ДюФАСТОН® DUPHASTON®

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

ДюФАСТОН^®

DUPHASTON^®

Регистрационный номер:  Б-250-95 №20999

Торговое название препарата: Дюфастон^®

Действующее вещество (МНН): дидрогестерон

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка содержит:

Активное вещество: дидрогестерона 10 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Оболочка: Опадри белый ОY-1-7000 (гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (E171)).

Описание: круглая двояковыпуклая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, белого цвета, со скошенными краями, с риской на одной стороне, с гравировкой «155» с обеих сторон от риски.

Линия разлома предназначена только для упрощения разламывания таблетки и удобства проглатывания, но не для ее деления на две равные дозы.

Фармакотерапевтическая группа: прогестаген.

Код АТХ: G03D B01.

Фармакологические свойства

Дидрогестерон представляет собой синтетический прогестерон с биодоступностью при пероральном введении препарата, которая обеспечивает наступление секреторной фазы  в эндометрии  матки, подготовленным эстрогеном. Он предохраняет от повышенного риска развития гиперплазии эндометрия и/или карциномы эндометрия, индуцированного эстрогенами. Дидрогестерон не имеет эстрогеннных, андрогенных, анаболических и кортикостероидных эффектов.

Дидрогестерон не подавляет овуляцию. Это означает, что у женщин детородного возраста сохраняется возможность зачатия при приеме дидрогестерона.

У женщин с маткой в период постменопаузы заместительная терапия эстрогенами приводит к повышению риска развития гиперплазии эндометрия и карциномы эндометрия. Добавление прогестагена препятствует дополнительному риску.

Фармакокинетика

Всасывание.

После перорального приёма дидрогестерон быстро абсорбируется с T_max между 0.5 и 2.5 часами. Абсолютная биологическая доступность дидрогестерона (20 мг пероральной дозы против 7.8 мг внутривенной инфузии) составляет 28%.

Следующая таблица отражает фармакокинетические параметры дидрогестерона (D) и 20α-дигидродидрогестерона (DHD) после приёма разовой дозы 10 мг дидрогестерона:

Распределение.

После внутривенного приёма дидрогестерона объём распределения в равновесном состоянии составил около 1400 л. Более 90% дидрогестерона и дигидрогестерона (DHD)  связываются с белками плазмы.

Метаболизм.

После перорального приёма дидрогестерон быстро метаболизируется в DHD. Уровни в плазме главного активного метаболита DHD показывают пик через приблизительно 1.5 часа после приёма дозы. Уровни в плазме DHD сушественно выше, чем у связанного лекарственного средства. Соотношения AUC и C_max DHD и дидрогестерона сотавляют соответственно 40 и 25. Средний конечный период полувыведения дидрогестерона и DHD варьирует от 5 до 7 и от 14 до 17 часов соответственно. Общей характеристикой всех метаболитов является удержание структуры 4,6-диен-2-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования. Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Выведение.

После перорального приёма маркированного дидрогестерона в среднем 63% дозы выделяется с мочой. Общий клиренс плазмы составляет 6.4 л/мин. В течение 72 часов экскреция завершается, DHD присутствует в моче главным образом в виде парной глюкуроновой кислоты.

Зависимость от дозы и времени.

Фармакокинетика разовых и многократных доз является линейной в диапазоне дозирования для перорального применения от 2.5 до 10 мг. Сравнение кинетики разовых и многократных доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и DHD не меняется после повторной дозы. Равновесное состояние достигается после трёх дней лечения.

Показания к применению

• Регуляция менструального цикла;
• эндометриоз;
• дисменорея;
• бесплодие, вызванное лютеиновой недостаточностью;
• угроза аборта вследствие недостаточности прогестерона;
• привычное невынашивание вследствие недостаточности прогестерона.

Как циклическую добавку к терапии эстрогенами для женщин с интактной маткой, Дюфастон^® 10 мг можно использовать:

• для предотвращения развития гиперплазии эндометрия в период менопаузы;
• при дисфункциональных маточных кровотечениях;
• при вторичной аменорее.

Способ применения и дозы

Дозировка

При лечении препаратом Дюфастон^® рекомендуется применение следующих режимов дозирования. Дозы следует подбирать в соответствии с серьёзностью расстройства и индивидуальными ответами пациентов на лечение.

Регуляция цикла

Существует возможность достичь продолжительности цикла 28 дней путём приёма 1 таблетки в день с 11^го по 25^й день цикла.

Эндометриоз

1–3 таблетки в день с 5^го по 25^й день цикла или в течение всего цикла. Дозы 10 мг несколько раз в день следует равномерно распределить в течение дня. Рекомендуется начать лечение с самой высокой дозы.

Дисменорея

1–2 таблетки в день с 5^го по 25^й день цикла. Дозы 10 мг несколько раз в день следует равномерно распределить в течение дня. Рекомендуется начать лечение с самой высокой дозы.

Бесплодие, вызванное лютеиновой недостаточностью

1 таблетка в день с 14^го по 25^й день цикла.

Терапию следует продолжать в течение минимум 6 последовательных циклов. Целесообразно продолжать лечение в течение первых месяцев беременности в дозах, показанных для привычного выкидыша.

Угроза аборта

Стартовая доза: 4 таблетки сразу, затем 1 таблетка каждые 8 часов. Дозы 10 мг несколько раз в день следует равномерно распределить в течение дня. Рекомендуется начать лечение с самой высокой дозы.

Если симптомы сохраняются или повторяются во время лечения, дозу следует повысить до 1 таблетки каждые 8 часов.

Эффективную дозу следует удерживать в течение одной недели после того, как симптомы прекратятся; постепенно дозу можно будет снизить. Если симптомы повторяются, лечение необходимо немедленно возобновить с применением эффективной дозы.

Привычное невынашивание

1 таблетка в день до 20^й недели беременности; доза может быть постепенно снижена. Предпочтительно начать лечение до зачатия.

Если симптомы угрозы аборта появились во время лечения, лечение следует продолжить в соответствии с показаниями для данного расстройства.

Дисфункциональное маточное кровотечение

Кровотечение останавливается приёмом 2 таблеток в день в течение 5 – 7 дней. В течение нескольких дней потеря крови значительно снизится. Через несколько дней после окончания лечения появится кровотечение отмены, о чем следует предупредить пациента.

Для профилактики дальнейшего появления кровотечения назначают 1 таблетку в день с 11^го по 25^й день цикла, при необходимости в комбинации с эстрогеном во время 2 – 3 циклов. После чего лечение можно прекратить, для того, чтобы убедиться, что у пациента снова установился нормальный цикл.

Вторичная аменорея

1–2 таблетки в день с 11^го по 25^й день цикла для оптимальной секреторной трансформации эндометрия,  подготовленного эндогенным или экзогенным эстрогеном.

Предотвращение развития гиперплазии эндометрия в период менопаузы

Во время каждого 28-дневного цикла терапии эстрогеном в течение первых 14 дней эстроген принимают отдельно, а в течение последующих 14 дней в дополнение к терапии эстрогеном 1 раз в день принимают 1 – 2 таблетки дидрогестерона 10 мг. При использовании дозы 2 таблетки по 10 мг в день таблетки должны быть распределены равномерно в течение дня. При приёме дидрогестерона обычно возникает кровотечение отмены.

При использовании комплексной терапии эстрогеном/прогестероном женщинами в постменопаузе лечение необходимо ограничить минимальной эффективной дозой и кратчайшим периодом для достижения терапевтических целей, при этом необходимо регулярно оценивать риски для каждой конкретной женщины (см. раздел «Особые указания»).

Данные об использовании дидрогестерона до первой менструации отсутствуют. Безопасность и эффективность дидрогестерона для подростков от 12 до 18 лет не установлены.

Способ применения

Для перорального использования.

Таблетку необходимо проглатывать, запивая достаточным количеством воды (не менее 100 мл).

Для приёма высоких доз таблетки следует равномерно распределить в течение дня.

Побочные действия

При проведении клинических исследований для показаний без использования эстрогена наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных эффектах, которые часто возникали у пациентов, получавших терапию дидрогестероном: метроррагия, боль/повышение чувствительности молочных желез и мигрень/головная боль.

Следующие нежелательные эффекты были зарегистрированы с указанной ниже частотой во время проведения клинических исследований применения дидрогестерона (n=3483) для показаний без использования эстрогена, о чем были получены спонтанные сообщения:

* Нежелательные эффекты, о которых были получены спонтанные сообщения, но которые не были зарегистрированы при проведении клинических исследований, классифицируются как «редкие» с учётом того, что верхняя граница 95% доверительного интервала ожидаемой частоты составила не выше 3/x, где x=3483 (общее количество пациентов, принявших участие в клинических исследованиях).

Нежелательные эффекты, которые могут возникать во время лечения эстрогеном-прогестероном (см. также раздел «Особые указания» и информацию о фармацевтическом препарате препаратов эстрогена):

• рак молочной железы, гиперплазия эндометрия, карцинома эндометрия, рак яичников;
• венозная тромбоэмболия;
• инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт.

Противопоказания

• Вагинальное кровотечение неясной этиологии;
• наличие серьёзных заболеваний печени в настоящий момент или в анамнезе до возвращения показателей функции печени в норму;
• использование эстрогенов в комбинации с прогестагенами, такими как дидрогестерон, в комплексной терапии;
• известная гиперчувствительность к дидрогестерону или любому из вспомогательных веществ;
• известные или предполагаемые гормонзависимые новообразования;
• детский возраст.

Лекарственные взаимодействия

Данные исследований in vitro показали, что дидрогестерон и его основной метаболит 20α-дигидродидрогестерон (DHD) могут метаболизироваться изоферментами 3А4 и 2С19 цитохрома Р 450.

Метаболизм дидрогестерона может ускоряться при одновременном применении веществ, известных способностью индуцировать данные изоферменты, таких как противосудорожные средства (напр., фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), противоинфекционные препараты (напр., рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц) и растительных препаратов, содержащих St. John’s Wort (hypericum perforatum).

Ритонавир и нелфинавир – хорошо известные сильные ингибиторы ферментов цитохрома, но, в действительности, демонстрируют ферментоиндуцирующее действие при сопутствующем применении стероидных гормонов.

Клинически повышение метаболизма дидрогестерона может привести к снижению эффекта терапмм и изменениям характера кровотечений.

Исследования in vitro показали, что дидрогестерон и дигидрогестерон в клинически значимых концентрациях не подавляют и не индуцируют ферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

Особые указания

Перед тем как приступить к лечению дидрогестероном по поводу дисфункционального маточного кровотечения следует исключить органическую причину.

В течение первых месяцев лечения могут появиться прорывное кровотечение и  кровомазание. Если прорывное кровотечение и кровомазание сохраняются в течение периода лечения, или продолжаются после прекращения лечения, следует выяснить причину, при необходимости путём биопсии эндометрия с целью исключения злокачественного новообразования.

Если один из следующих симптомов появится во время первого использования или ухудшится, следует рассмотреть возможность прекращения лечения:

• чрезвычайно сильная головная боль, мигрень или симптомы, которые могут указывать на ишемию головного мозга;
• значительное повышение артериального давления;
• проявления венозной тромбоэмболии.

В случаях привычного невынашивания или угрозы аборта следует установить жизнеспособность плода, а также необходимо контролировать на протяжении лечения продолжается ли беременность и жив ли эмбрион.

Состояния, требующие наблюдения

Известно, что половые гормоны могут повлиять на следующие редкие состояния, которые могут появиться или ухудшиться во время беременности или при применении половых гормонов: холестатическая желтуха, герпес беременных, сильный зуд, отосклероз и порфирия.

Пациенты с депрессией в анамнезе должны находиться под строгим наблюдением; если тяжёлая депрессия возобновляется, лечение дидрогестероном необходимо прекратить.

Другие состояния

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать данное лекарственное средство.

Предупреждения и меры предосторожности, касающиеся использования препарата Дюфастон^® по показанию «предотвращение развития гиперплазии эндометрия в период менопаузы».

См. также предупреждения в инструкциях по медицинскому применению  для эстрогена.

Для лечения постменопаузальных симптомов заместительную гормональную  терапию (ЗГТ) следует применять только в случае, если данные симптомы негативно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо тщательно оценивать пользу и риск заместительной гормональной терапии не менее одного раза в год. Заместительную гормональную терапию следует продолжать только в том случае, если польза превышает риск.

Медицинский осмотр / последующее наблюдение

Перед тем как приступить к заместительной гормональной терапии (ЗГТ) либо возобновить ее после перерыва, необходимо собрать полный медицинский анамнез (включая семейный). Должно быть проведено объективное обследование (в том числе гинекологический осмотр и осмотр молочных желез) с учётом данных анамнеза, противопоказаний и предупреждений. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные осмотры с частотой и характером в зависимости от личных особенностей пациента. Женщин следует проинформировать, о каких изменениях в молочных железах они должны сообщать своему врачу (см. ниже параграф «Рак молочной железы»).

Осмотр молочных желез, включающий методы визуализации, такие как маммография, следует проводить в соответствии с текущими рекомендациями для проведения скрининга, принимая во внимание состояние конкретной женщины.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

Длительное применение эстрогенов без добавления прогестерона повышает риск развития гиперплазии эндометрия и карциномы эндометрия у женщин с маткой. В зависимости от длительности лечения и дозы эстрогена риск может быть в 2-12 раз выше, чем у женщин, которые не принимают эстроген. После окончания лечения эстрогеном риск  сохраняется в течение еще минимум 10 лет. Данный дополнительный риск можно предотвратить, сочетая терапию эстрогеном и приём прогестагена, такого как дидрогестерон, в течение минимум 12 дней в месяц при 28-дневном цикле.

В течение первых месяцев лечения могут появиться внеочередное кровотечение и кровомазание. Если прорывное кровотечение и кровомазание сохраняются в течение периода лечения, или продолжаются после прекращения лечения, следует выяснить причину, при необходимости путём биопсии эндометрия с целью исключения злокачественного новообразования.

Рак молочной железы

Все имеющиеся данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, получающих комплексное лечение эстроген + прогестагенн  в качестве ЗГТ, и ,возможно, только эстроген в качестве ЗГТ. Данный риск зависит от длительности применения терапии.

Комплексное лечение эстрогеном и прогестагеном:

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (Women’s Health Initiative Study (WHI)) и эпидемиологические исследования доказали, что существует повышенный риск рака молочной железы после использования в течение 3 лет и дольше. После прекращения лечения данный дополнительный риск сохраняется в течение максимум 5 лет. Заместительная гормональная терапия, особенно комбинированная терапия эстроген-прогестагеном, повышает плотность маммографических изображений, что может негативно повлиять на возможность определение рака молочной железы радиологическими методами .

Рак яичников

Рак яичников встречается намного реже, чем рак молочной железы. Длительное (минимум 5 – 10 лет) использование препаратов ЗГТ, содержащих только эстроген, сопровождается небольшим повышением риска развития рака яичников. Некоторые исследования, включая исследование WHI, указывают на то, что длительное использование комплексной ЗГТ имеет сопоставимый или несколько сниженный уровень риска.

Венозная тромбоэмболия

Заместительная гормональная терапия связана с 1.3-3-разовым повышением риска возникновения венозной тромбоэмболии (VTE), т.е. тромбоза глубоких вен или лёгочной эмболии. Возникновение такого события более вероятно на первом году заместительной гормональной терапии, чем позже. Пациенты с известной тромбофилией находятся в группе повышенного риска появления VTE, при этом ЗГТ может дополнительно повысить такой риск. В связи с этим, данным пациентам противопоказано назначение ЗГТ.

Общепризнанные факторы риска появления VTE – использование эстрогенов, преклонный возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (BMI > 30 кг/м²), беременность/ послеродовой период, системная красная волчанка (SLE) и рак. Консенсус по поводу возможной роли варикозного расширения вен в возникновении VTE отсутствует.

Для всех пациентов после операции следует рассмотреть применение мер для предотвращения VTE после хирургического вмешательства. Если после планового оперативного вмешательства планируется длительная иммобилизация, рекомендуется прекратить применение ЗГТ за 4-6 недель до операции. Лечение можно возобновлять только после того, как мобильность женщины будет полностью восстановлена.

Женщинам без личного анамнеза венозной тромбоэмболии, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени тромбоза в молодом возрасте,  можно предложить применение скрининга после обсуждения его ограничений (только некоторое количество тромбофилических аномалий может быть выявлено при помощи скрининга). Если найденное тромбофилическое отклонение привело к тромбозу у членов семьи или имеет отношение к серьёзной аномалии (напр., недостаточность антитромбина, белка S или белка C или сочетание нарушений), применение ЗГТ противопоказано.

Для женщин, которые уже получают антикоагулянтную терапию, следует тщательно оценить пользу и риск назначения ЗГТ.

Если VTE развивается после начала лечения, следует прекратить приём препарата. Пациентов следует проинформировать, что им необходимо немедленно обратиться к врачу при возникновении симптомов тромбоэмболии (например, болезненный отёк ноги, внезапная боль в груди, удушье).

Ишемическая болезнь сердца (CHD)

В рандомизированных контролируемых исследованиях не выявлено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с или без ишемической болезни сердца, получающих комбинированную терапию эстроген-прогестагеном или заместительную гормональную терапию только эстрогенами.

Комплексное лечение эстрогеном и прогестагеномном:

Относительный риск возникновения ишемической болезни сердца при применении ЗГТ в комбинации эстрогена и прогестагена незначительно повышается. Так как базовый абсолютный риск возникновения ишемической болезни сердца в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ишемической болезни сердца в результате использования эстрогена-прогестерона у женщин перед наступлением менопаузы очень невелико, но будет увеличиваться с возрастом.

Ишемический инсульт

Использование комбинированной заместительной гормональной терапии или заместительной гормональной терапии только эстрогеном связано с 1.5-разовым повышением риска возникновения ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или временем, прошедшим с наступления менопаузы. Однако, так как базовый риск CVA в значительной мере зависит от возраста, абсолютный риск увеличится с возрастом.

Период беременности и кормления грудью.

Беременность

Предполагается, что свыше 9 миллионов беременных женщин принимали дидрогестерон. На сегодняшний день нет данных о вредном воздействии дидрогестерона во время беременности. В литературе описывается исследование, которое выявило, что использование некоторых прогестеронов может привести к возрастанию риска возникновения гипоспадии. Однако, так как до настоящего времени не было получено чёткого подтверждения в других исследованиях, нельзя прийти к окончательному выводу относительно влияния прогестеронов на возникновение гипоспадии.

Клинические исследования, в которых ограниченное количество женщин получали лечение  дидрогестероном на первой стадии беременности, не показали повышения риска. На данный момент иные эпидимиологические данные отсутствуют.

В доклиническом исследовании зарегистрированные эффекты на эмбрио-фетальное и постнатальное  развитие, соответствовали фармакологическому профилю. Нежелательные эффекты возникали только в случае экспозиции, значительно превышающей максимальную экспозицию для человека.

Дидрогестерон можно принимать во время беременности, если для этого существуют чёткие показания.

Лактация

Неизвестно, проникает ли дидрогестерон в грудное молоко. Вопрос о выделении дидрогестерона в грудное молоко не был изучен. Опыт применения других прогестеронов указывает на то, что прогестероны и их метаболиты выявляют в грудном молоке в небольших количествах. Существует ли риск для ребёнка неизвестно. Поэтому не следует применять дидрогестерон во время кормления грудью.

Фертильность

Данные о влиянии дидрогестерона на фертильность отсутствуют.

Влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Дидрогестерон оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работу с различными механизмами.

В редких случаях дидрогестерон может вызывать легкую сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы после приема. Таким образом, следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и использовании различных механизмов.

Препарат не следует применять после истечения срока годности и следует хранить в недоступном для детей месте.

Передозировка

Симптомы

Дидрогестерон – вещество с очень низкой токсичностью. Тошнота, рвота, сонливость и головокружение являются симптомами, которые теоретически могут возникнуть при передозировке. Данные о случаях, в которых передозировка дидрогестероном привела к вредному воздействию, отсутствуют.

Лечение

Специальное лечение не требуется. В случае передозировки можно рассмотреть возможность симптоматического лечения.

Форма выпуска

По 20 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и ПВХ пленки. По 1 блистеру в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения

Хранить в сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.

Срок годности

5 лет.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель

Эбботт Биолоджикалз Б.В., Нидерланды / Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Местонахождение

Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.

Сообщить в Эбботт о нежелательном явлении при применении препарата или о жалобе на качество препарата Вы можете по телефонам (круглосуточно):

в Республике Азербайджан: +994124974401; в Республике Узбекистан: +998711290550.