Церварикс

ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ЦЕРВАРИКС^ТМ

CERVARIX^ТМ

одам папиллома вируси чақирган

касалликларни олдини олиш учун вакцина

(AS04 адъювант сақловчи рекомбинант)

Препаратнинг савдо номи: Церварикс^ТМ

Дори шакли: инъекция учун суспензия

Таркиби:

1 доза (0,5 мл) қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда:

одам папиллома вирусининг L1 протеини¹ 16 тип        20 мкг

одам папиллома вирусининг L1 протеини¹ 18 тип        20 мкг

ёрдамчи моддалар:

3-О-дезацил-4’-монофосфорил-липид А (МФЛ)²           50 мкг

гидратланган алюминий гидроксиди²                             0,5 мг Al³⁺

натрий хлориди                                                                  4,4 мг

натрий дигидрофосфати дигидрати                                 0,624 мг

инъекция учун сув                                                              0,5 мл гача

¹ L1 протеини инфекцион бўлмаган вируссимон заррачалар (ВСЗ) бакуловирус тизимини экспрессиясини қўллаш билан ДНК рекомбинант технологияси бўйича олинган

² GlaxoSmithKline томонидан патентланган AS04 адъювант тизими алюминий гидроксиди ва 3-О-дезацил-4’-монофосфорил-липид А (МФЛ) дан ташкил топган (“Фармакодинамикаси” бўлмига қаранг).

Таърифи: тиниқ бўлмаган, оқ рангли суспензия. Сақлаш оқибатида рангсиз чўкма усти суюқлиги билан бирга оқ рангли чўкма ҳосил бўлиши мумкин.

Фармакотерапевтик гуруҳи: папилломавирус инфекциялари, одам папиллома вирусларининг 16 ва 18 типларига қарши вакциналар

АТХ коди: J07BM02

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

ВСЗ нинг онкоген типларининг персистенцияси дунёнинг барча соҳаларида цервикал ракнинг деярли барча холатларининг сабабчиси ҳисобланади.

Церварикс^ТМ – инфекцион агент сақламайдиган, юқори даражада тозаланган вируссимон заррачалар (ВСЗ) онкоген 16 ва 18 тип ВСЗ ларнинг қобиғидаги асосий L1 оқсилидан тайёрланган рекомбинант вакцинадир. Вируссимон заррачалар вирус ДНК сини сақламайди, шунинг учун хужайрани инфекцияламайди ёки касаллик ривожланиши сабабчиси бўлмайди. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар вакцинанинг асосий L1 оқсилининг вируссимон заррачалари гуморал иммун жавоб ва хужайравий иммун хотира учун масъулдир.

Церварикс^ТМ клиник тадқиқотларда адъювант сифатида алюминий тузлари (Al(OH)₃) билан худди шундай агентлар сақловчи вакциналарга нисбатан юқорироқ ва давомлироқ иммун жавоб даражасини чақириш хусусиятини намойиш қилган AS04 адъювантини сақлайди.

Бачадон бўйнининг инвазив раки ясси хужайрали цервикал карцинома (84%) ва аденокарциномадан (16%: ривожланган мамлакатларда скрининг дастурлари маълумотлари бўйича 20% гача) иборат.

ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 дунёнинг барча соҳаларида тахминан 70% бачадон бўйни ракининг сабабчиси ҳисобланади. ВСЗ ларнинг бошқа онкоген типлари (ВСЗ-31, -33, -35, -45, -51, -56, -58, -59, -66, -68) шунингдек бачадон бўйни ракини келтириб чиқариши мумкин. ВСЗ-16, -18, -45 ва -31 – бу ясси цервикал карцинома (тахминан 76%) ва аденокарциномада (тахминан 91%) аниқланадиган энг тарқалган типлари ҳисобланади.

Анамнестик жавоб (иммун хотира) далиллари.

Биринчи вакцинациядан ўртача 6,8 йилдан кейин бустер дозани буюриш 7-куни ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 га (ELISA усули ва сохтавирион нейтрализацияси усулида аниқланганда) анамнестик иммун жавобни чақирган. Бустер дозадан 1 ойдан кейин ўртача геометрик титр вакцинациянинг биринчи курсидан бир ойдан кейин кузатиладиган кўрсаткичдан юқори бўлган.

Анамнестик жавоб шунингдек ВСЗ-31 ва ВСЗ-45 ёндош типларига ҳам олинган (ELISA усулида).

Профилактик самарадорлик

Церварикс^ТМ вакцинасининг самарадорлиги тадқиқотга киритилган вақтда 15-25 ёшдаги 19778 нафар аёл иштирок этган 2 та назоратланган икки томонлама яширин рандомизацияланган клиник тадқиқотларда (HPV-001/007 ва HPV-08) баҳоланган.

HPV-001/007 клиник тадқиқоти Шимолий ва Лотин Америкасида ўтказилган. Тадқиқотга киритиш мезонлари қуйидагилар бўлган: бачадон бўйни намуналарида онкоген ВСЗ типларининг (ВСЗ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 ва -68) ДНК сини йўқлиги, ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 вирус антителаларига нисбатан серонегативлик ва нормал цитологик кўрсаткичлар. Бундай характеристикалар популяция вакилаларини вакцинациягача ВСЗ нинг онкоген типлари билан инфекцияланмаганлигини билдиради.

HPV-08 клиник тадқиқоти Шимолий Америка, Лотин Америкаси, Европа, Осиё-Тинч океани соҳаси ва Австралияда ўтказилган. Вакцинациягача олинган намуналар онкоген ВСЗ нинг (ВСЗ-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 ва -68) ДНК сини мавжудлиги юзасидан текширилган, шунингдек ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 вирусларга антителолар мавжудлигини ўрганиш юзасидан серологик тест ҳам ўтказилган. Аёллар асосий цитологик кўрсаткичлар, ВСЗ ва ДНК-статусидан қатъий назар, вакцинациядан ўтган. Бундай характеристикалар аввал ва/ёки хозирги вақтда ВСЗ билан инфекцияланиши тасдиқланган аёлларни ўз ичига олувчи популяция вакилаларини характерлайди.

Ҳар қандай профилактик самарадорлик тадқиқотларида бўлгани каби ВСЗ нинг маълум типлари билан бирламчи инфекцияланган шахслар бу типнинг самарадорлигини баҳолашга жалб этилмаган.

2-чи (CIN) ва 3-чи (CIN2+) даражадаги цервикал интраэпителиал неоплазия тадқиқотларда цервикал ракнинг суррогат маркери сифатида ишлатилган. Шунингдек камида 6 ой давом этган персистент инфекция ҳам цервикал ракнинг суррогат маркери бўлиб ҳисобланган. Гарча 1-чи даражадаги CIN цервикал ракнинг суррогат маркери ҳисобланмасада, бу касаллик тиббий кузатувни талаб этади.

1. ВСЗ нинг онкоген типлари билан инфекцияланмаган аёлларда ВСЗ-16/-18 га қарши вакцинанинг самарадорлиги (HPV-001/007/023 тадқиқоти).

HPV-001/007 тадқиқотида (умумий когортда, яъни вакцинанинг ҳеч бўлмаса битта дозасини қабул қилган аёлларда) аниқланган ВСЗ-16 ва/ёки ВСЗ-18 (ВСЗ-16/-18) билан боғлиқ гистологик сўнги нуқта учун самарадорлик натижалари 1-жадвалда келтирилган.

1-жадвал. ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 билан ассоциацияланган CIN2+ ва CIN1+ ҳолатларини олдини олишда вакцинанинг самарадорлиги

ВСЗ-16/-18 чақирган цитологик ўзгаришларга қарши самарадорлик 96,7% (95% ИИ: 87,3; 99,6) ни ташкил қилган.

ВСЗ-16/-18 доимий давом этувчи инфекциясига қарши самарадорлиги 6- ва 12- ойлик аниқлаш учун мувофиқ равишда 98,2% (95% ИИ: 89,5; 100) ва 96,9% (95% ИИ: 81,4; 99,9) ни ташкил қилган.

HPV-001/007 тадқиқотида аёллар биринчи дозадан кейин 6,4 йил (тахминан 77 ой) давомида кузатилганлар. Назорат гуруҳида доимий давом этувчи ВСЗ инфекцияни мавжудлигига қарамай, вакцинация қилинган аёлларда ҳимояни пасайишининг далиллари йўқ.

2. Аввал ва/ёки хозирги вақтда ВСЗ инфекциясини мавжудлиги тасдиқланган аёлларда вакцинанинг самарадорлиги (HPV-008 тадқиқоти)
   • 1. ВСЗ-16 ва/ёки ВСЗ-18 билан инфекцияланмаган аёлларда ВСЗ-16/-18 га қарши профилактик самарадорлик

HPV-008 тадқиқотида протоколга (КСП: вакцинанинг 3 дозасини қабул қилган ва 0-чи ва 6-чи ойда ВСЗ нинг мувофиқ типи билан инфекцияланмаган аёлларни ўз ичига олади) мувофиқ когорт (КСП) ва вакцинацияланганлар-1 нинг умумий когортаси (ВУГ-1) (ВУГ-1 когорта: вакцинанинг ҳеч бўлмаганда битта дозасини қабул қилган ва 0-чи ойда ВСЗ нинг мувофиқ типи билан инфекцияланмаган аёлларни ўз ичига олади) самарадорлигини бирламчи таҳлили ўтказилган. Иккала когорталар нормал цитологик кўрсаткичлар ёки цитокологик кўрсаткичлар бироз ўзгарган аёлларни ўз ичига олган, фақат цитологик ўзгаришлари юқори даражадаги яққолликда бўлган (0,5%) аёллар киритилмаган.

Бундан ташқари, кўпроқ сондаги ВУК ва инфекцияланмаган вакцинацияланганларнинг умумий когортасида (ВУК-Н) самарадорликнинг таҳлили ўтказилган.

HPV-008 тадқиқотида тахминан 26% аёлларда аввал ва/ёки хозирги вақтда ВСЗ-16/-18 инфекцияни мавжудлиги тасдиқланган, <1% аёлларда эса ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 нинг иккала типларига нисбатан дастлабки даражада ДНК ВСЗ-мусбат бўлган.

HPV-008 тадқиқотида сўнги таҳлил КСП когортасида ВСЗ-16/-18 билан ассоциацияланган CIN2+ нинг камида 36 холатини тўпланганда амалга оширилган. Кейинги кузатиш даври биринчи дозадан кейин ўртача 36 ой давомида давом этган. Тадқиқотнинг сўнги таҳлили 4 йиллик (яъни биринчи дозадан 48 ойдан кейин) кузатиш давридан кейин амалга оширилган ва вакцинация қилинганларнинг умумий когортасидаги (ВУК) барча шахсларни ўз ичига олган.

Протокол бўйича ўтказилган таҳлилда ВСЗ-16/-18 билан ассоциацияланган CIN1+ ва CIN2+ га қарши вакцинанининг самарадорлиги КСП ва ВУК-1 когорталарида статистик жиҳатдан аҳамиятли бўлган.

Кейинги кузатишлар CIN3+, CIN1+ ва CIN2+ шикастланишларнинг бир неча холатларида бир вақтнинг ўзида ВСЗ нинг бир нечта онкоген типлари аниқланган. Касаллик чақирувчи ВСЗ тип/типларини вақтинча ассоциацияланган ВСЗ тип/типларидан ажратиш учун ВСЗ типини ажратиш қўлланилган (тадқиқотчи таҳлили). ВСЗ типини ажратиш – касалликда аниқланган типлардан ташқари тақдим этилган иккита цитологик намуналардан ҳеч бўлмаганда биттасида полимераза занжир реакцияси (ПЦР) ёрдамида ВСЗ типини аниқлашдир. ВСЗ типини аниқлаш асосидаги таҳлил тадқиқот вақтида орттирилган ВСЗ-16 ёки ВСЗ-18 инфекцияси билан сабаб-оқибат боғлиқлиги мавжуд деб ҳисобланмайдиган ҳолатларни (вакцинация қилинганлар гуруҳида ва назорат гуруҳида) инкор этади.

Иккала таҳлилда (яъни маълум протокол таҳлилида ва ВСЗ бўйича типларни тақсимланиши) аниқланган натижалар 2-жадвалда келтирилган.

2-жадвал. ВСЗ-16/-18 билан ассоциацияланган CIN1+, CIN2+, CIN3+ га қарши вакцинанинг самарадорлиги

Бундан ташқари, тадқиқотнинг якуний таҳлиллари вақтида айрим ҳолларда ҳар иккала когортада ва ҳар бир таҳлилда ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 билан ассоциацияланган CIN2+ қарши вакцинанинг статистик аҳамиятли самарадорлиги намойиш қилинган.

Шунингдек вакцинанинг 6 ва 12 ой давомида инфекцияни персистенциясига ва ВСЗ-16/-18 билан ассоциацияланган цитопатологиясига (≥номаълум аҳамиятли атипик ясси хужайраларнинг мавжудлиги (≥ASCUS)) қарши самарадорлиги ҳам баҳоланган. Вакцинанинг ҳар бир сўнги нуқтага қарши самарадорлиги иккала когортада статистик аҳамиятли бўлган:

Ҳозирги вақтдаги тадқиқотнинг якуний таҳлили:

• инфекциянинг 6-ойлик персистенцияси: КСП когортасида 94,3% (91,5; 96,3) ва ВУК-1 когортасида 90,2% (87,3; 92,6);
• инфекциянинг 12-ойлик персистенцияси: КСП когортасида 91,4% (86,1; 95,0) ва ВУК-1 когортасида 85,3% (79,9; 89,4);
• цитологик оғишлар (≥ ASCUS хужайраларнинг мавжудлиги) КСП когортасида 89,0% (84,9; 92,1) ва ВУК-1 когортасида 86,7% (82,8; 89,8) ни ташкил қилган.

Тадқиқотнинг сўнги босқичининг таҳлили:

• инфекциянинг 6-ойлик персистенцияси: КСП когортасида 94,3% (92,0; 96,1) ва ВУК-1 когортасида 91,0% (88,5; 93,0);
• инфекциянинг 12-ойлик персистенцияси: КСП когортасида 92,9% (89,4; 95,4) ва ВУК-1 когортасида 88,2% (84,5; 91,2);
• цитологик оғишлар (≥ ASCUS хужайраларнинг мавжудлиги) КСП когортасида 90,7% (87,8; 93,1) ва ВУК-1 когортасида 88,6% (85,6; 91,0).

Якуний таҳлил вақтида иккала когортада ВСЗ-16/-18 билан ассоциацияланган ВИН1+ (биринчи ва ундан юқори даражадаги вульвар интраэпителиал неоплазия касалликлари) ёки ВаИН1+ (биринчи ва ундан юқори даражадаги вагинал интраэпителиал неоплазия касалликлари) га қарши вакцинанинг статистик аҳамиятли самарадорлиги аниқланган: КСП когортадасида 80,0% (96,1% ИИ: 0,3; 98,1) ва ВУК-1 когортасида 83,2% (96,1% ИИ: 20,2; 98,4). Тадқиқотнинг сўнги босқичининг якуний таҳлилида вакцинанинг ВСЗ-16/-18 билан ассоциацияланган ВИН1+ ёки ВаИН1+ га қарши самарадорлиги КСП когортасида 75,1% (95% ИИ: 22,9; 94,0) ва ВУК-1 когортасида 77,7% (95% ИИ: 32,4; 94,5) ни ташкил қилган.

Тадқиқотга киритиш вақтида ДНК ВСЗ-мусбат бўлган шахсларда ВСЗ типлари чақирган касалликлардан ҳимоянинг далиллари йўқ. Аммо, вакцинациягача вакцинада мавжуд бўлган ВСЗ типларидан бири билан инфекцияланган шахслар ВСЗ нинг бошқа турлари чақирадиган клиник касалликлардан ҳимояланган.

2.2 Вакцинанинг ВСЗ чақирган касалликларнинг оғирлигига умумий таъсири

Вакцинанинг умумий самарадорлиги касаллик мавжуд бўлганида ва дастлабки даражада ДНК ВСЗ статуси ва серостатуси бўйича стратификация қилинган ДНК ВСЗ типидан қатъий назар HPV-008 тадқиқотида баҳоланган.

Барча вакцинацияланган аёлларни ўз ичига олувчи ВУК ва ВУК-Н когорталарида вакцинанинг CIN3+, CIN2+ ва CIN1+ ларга қарши самарадорлиги намойиш этилган (3 жадвал). Бу когорталарда шунингдек Церварикс^тм вакцинасининг бачадон бўйнига маҳаллий даволаш (ҳалқали электроэксцизия, конизация, тиғли ёки лазерли муолажалари)  холатларини камайтиришга таъсири намойиш қилинган (3 жадвал).

Когорта дастлабки даражада ВУК-Н – ВСЗ нинг 14 онкоген типлари (ВСЗ-16, -18, -31, -33, 35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) бўйича ДНК ВСЗ-негатив ва ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 бўйича серонегатив бўлган цитология кўрсаткичлари нормал бўлган аёлларни ўз ичига олувчи ВУК когортасининг кичик гуруҳидир.

3-жадвал: ДНК ВСЗ тип шикастланиши, бирламчи статусдан қатъий назар вакцинанинг самарадорлиги

2.3 ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 дан фарқли ВСЗ типлари билан инфекцияланишга қарши профилактик самарадорлик

HPV-008 тадқиқотида Церварикс вакцинасининг КСП ва ВУК-1 когорталарида вакцинада мавжуд бўлмаган ВСЗ нинг 12 онкоген типларига (ВСЗ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) қарши самарадорлиги ўрганилган.

Тадқиқотнинг якуний таҳлилида КСП когортасида 54,0% (ИИ 96,1%: 34,0; 68,4) ва ВУК-1 когортасида 46,0% (ИИ 96,1%: 27,0; 60,3) ни ташкил этган ВСЗ-16 ва – 18 типларидан ташқари ВСЗ нинг барча типлари учун CIN2+ қарши вакцинанинг статистик аҳамиятли самарадорлиги намойиш этилган. Тадқиқотнинг сўнги босқичининг таҳлилида ВСЗ-16 ва -18 типларидан ташқари, ВСЗ нинг барча типлари учун CIN2+ қарши вакцинанинг самарадорлиги КСП когортасида 46,8% (ИИ 95%: 30,7; 59,4) ва ВУК-1 когортасида 40,8% (ИИ 95%: 25,5; 53,1) ни ташкил этган.

Тадқиқотнинг якуний таҳлилида инфекциянинг 6-ойлик персистенцияси ва CIN2+ қарши вакцинанинг самарадорлиги ВСЗ нинг қуйидаги типларига бўйича аниқланган:

• инфекциянинг 6-ойлик персистенцияси: КСП когортасида 31, 33, 45 типлар; ВУК-1 когортасида 31, 33, 45, 51 типлари.
• CIN2+: КСП когортасида 31, 51, 58 типлар; ВУК-1 когортасида 31, 33, 35, 51 типлари.

Тадқиқотнинг сўнги босқичи таҳлилида КСП ва ВУК-1 когорталарида 6-ойлик инфекция персистенцияси ва CIN2+ га нисбатан 31, 33, 45 ва 51 типлари учун кўп миқдора ва ИИ 95% нинг нолдан юқори энг паст даражаси аниқланган. CIN2+ учун ИИ 95% нинг нолдан юқори энг паст даражаси шунингдек КСП когортасида ВСЗ-39 ва ВУК-1 когортасида ВЧЗ-66 типлари учун аниқланган.

Вакцина индукциялаган иммуногенлик

ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 учун гуморал иммуногенлик ELISA топоспецифик иммуносорбент фермент таҳлил ёрдамида аниқланган, унинг натижалари нейтрализация тестлари (шу жумладан АҚШ ракни ўрганиш бўйича Миллий институти томонидан ишлаб чиқилган сохтавирион нейтрализацияси асосидаги тест) билан корреляцияланган. Клиник тадқиқотларда антителаларни цервикал шиллиқ қаватида транссудацияси намойиш этилган.

Церварикс^тм вакцинасининг 3 дозаси индукция қилган иммуногенлик 10-55 ёшдаги 5303 нафар аёлларда баҳоланган.

Клиник тадқиқотлар маълумотлари бўйича 99% бирламчи серонегатив шахсларда вакцинанинг учинчи дозаси юборилгандан сўнг 1 ойдан кейин ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 иккала типларига сероконверсия аниқланган. Поствакцинал иммуноглобулиннинг ўртача геометрик титри (GMT) аввал инфекцияланган, лекин ВСЗ-инфекциясидан соғаймаган (табиий инфекцияланиш) аёлларда аниқланган титрдан анча юқори бўлган. Дастлаб серопозитив ва серонегатив шахсларда вакцинациядан кейин антителаларнинг ўхшаш титрларига эришилган.

15-25 ёшдаги аёлларда иммуногенлик

HPV-001/007 клиник тадқиқотида ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 га қарши иммун жавоб вакцинация вақтида 15-25 ёшга тўлган аёлларда вакцинанинг биринчи дозасидан кейин 76 ой давомида ўрганилган. HPV-023 тадқиқотида HPV-001/007 тадқиқот популяциясининг кичик гуруҳида иммун жавобни ўрганиш биринчи дозадан кейин 8,4 йилгача давом этган.

HPV-023 тадқиқотида 100% аёллар биринчи вакцинациядан кейин 8,4 йилгача ELISA таҳлили маълумотларига кўра ёки сохтавирион нейтрализацияси тести (PBNA) асосида ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 иккала типларига нисбатан серопозитив бўлган.

ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 га қарши поствакцинал иммуноглобулин GMT 7-чи ойда энг юқори даражада бўлган ва кузатишнинг сўнги давригача (101 ой) аҳамиятсиз оғишлар билан 18-чи ойдан плато даражасигача камайган. 101-ойда ВСЗ-16 учун ҳам, ВСЗ-18 учун ҳам ўртача геометрик титрлар аввал инфекцияланган, лекин ВСЗ-инфекциясидан соғаймаган (табиий инфекцияланиш) аёлларда аниқланган титрларга нисбатан камида 140 марта юқори бўлган, 100% аёллар эса иккала антигенлар бўйича серопозитив бўлган.

HPV-008 тадқиқотида 48-ойда иммуногенлик HPV-001/007 тадқиқотида аниқланган иммун жавобга ўхшаш бўлган. Шунингдек антителаларни нейтрализация қилувчи кинетик профили ўхшаш бўлгани аниқланган.

15-25 ёшдаги аёлларда намоён қилинган Церварикс^тм вакцинасининг самарадорлиги маълумотларини бошқа ёшдаги гуруҳлар билан солиштириш

Қиз болалар ва 10-14 ёшдаги ўсмирлар иштирокида ўтказилган иккита клиник тадқиқотларда, учинчи дозадан кейин (7-ойдан кейин) барча шахсларда ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 иккала типларига нисбатан серокорверсия аниқланган, GMT эса 15-25 ёшдаги аёлларга нисбатан камида икки марта юқори бўлган.

26-55 ёшдаги аёллар (n=362) иштирокида ўтказилган клиник тадқиқотларда учинчи дозадан кейин (7-ойда) барча шахсларда ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 иккала типларига нисбатан серопозитив бўлган. Бу популяцияда ўртача геометрик титр 15-25 ёшдаги аёллар гуруҳига нисбатан пастроқ бўлган. Лекин, ВСЗ-16 га нисбатан барча шахслар серопозитив, ВСЗ-18 га нисбатан барча шахслар серопозитив бўлган, кузатувнинг барча фазаларида (48-ойгача) биттасидан ташқари, антителаларнинг даражаси эса табиий инфекцияланишдан кейин аниқланадиган даражадан бироз юқори бўлган.

10-14 ёш ва 26-55 ёшдаги аёллар гуруҳларида олинган иммуногенлик маълумотлари асосида 10 ёш ва ундан катта ёшлардагиларда Церварикс^тм вакцинасини қўллаш самарадорлиги ҳақида хулоса қилинган.

Фармакокинетикаси

Вакциналарнинг фармакокинетик хусусиятларини баҳолаш талаб этилмайди.

Клиник тадқиқотлар

Фармакокинетик самаралари бўлимига қаранг

Хавфсизлиги бўйича клиника олди маълумотлари

Фармакологик хавфсизлиги, ўткир ва сурункали токсиклиги, маҳаллий ўзлаштираолиниши, фертиллик, эмбрио-фетал ва постнатал токсиклик (ҳатто лактация адври тугагунигача) бўйича ўтказилган умумий қабул қилинган клиника олди тадқиқотлари одам учун специфик хавфни аниқламаган.

Қўлланилиши

Церварикс^тм вакцинаси 10 ёшдан бошлаб қиз болалар ва аёлларда одам папиллома вируси (ОПВ) нинг онкоген типлари чақирадиган персистенцияловчи инфекция, бачадон бўйни ўсма олди шикастланишлари ва бачадон бўйни ракини олдини олиш учун қўлланади (Махсус кўрсатмалар ва Фармакодинамикаси бўлимларига қаранг).

Қўллаш усули ва дозалари

Вакцинациянинг бошланғич курси учта дозадан иборат.

Вакцинациянинг тавсия этиладиган схемаси – 0; 1; 6 ой.

Схемага ўзгартириш киритиш зарурати бўлганида 2-чи доза 1-чи доза юборилгандан кейин 1-чи ва 2,5 ойлар орасида, учинчи доза эса – биринчи дозадан кейин 5-чи ва 12-ойлар орасида юборилиши мумкин.

Гарчи бустер дозани юбориш зарурати аниқланмаган бўлсада, бундай доза қўлланилгандан кейин анамнестик жавоб аниқланган (Фармакодинамикаси бўлимига қаранг).

Церварикс^тм вакцинаси дельтасимон мушак соҳасига мушак ичига юбориш учун кўрсатилган (Махсус кўрсатмалар ва Дориларнинг ўзаро таъсири бўлимларига қаранг).

Ишлатиш/муомала қилиш бўйича  йўриқнома

Вакцинани сақлаш натижасида шприц/флаконда чўкма усти рангсиз суюқлик билан оқ рангли чўкма ҳосил бўлиши мумкин. Бу вакцинани яроқсизлигининг белгиси бўлиб ҳисобланмайди.

Вакцинани қўллашдан олдин шприц/флакон ичидагисини силкитишдан олдин ҳам, силкитгандан кейин ҳам кўздан кечириш керак, ҳар қандай ёт заррачалар ва/ёки вакцинанинг физик хусусиятларини бузилишлари белгиларини борлиги юзасидан текшириш керак.

Ҳар қандай нуқсонлар аниқланган холларда вакцинанинг ушбу ўрамини йўқ қилиш керак.

Вакцинани қўллашдан олдин яхшилаб силкитиш керак.

Олдиндан тўлдирилган шприцлардаги вакцинани юбориш бўйича йўриқнома

                                       Игна қалпоқчаси

Игна

Шприц

Шприц поршени

                                               Шприц цилиндри

                                                  Шприц қопқоқчаси

1. Шприц цилиндрини бир қўлда ушлаб туриб (поршендан ушламаслик керак), шприц қалпоқчасини, уни соат стрелкасига қарши бураб олиш керак.
2. Шприцни игна тўлиқ махкамлангунича соат стрелкаси бўйича бураб, уни шприцга бириктириш керак (расмга қаранг).
3. Игнадан химоя қалпоқчаси олинсин, у баъзида куч билан ечилиши мумкин.
4. Мушак ичига инъекция йўли билан вакцинани юборилади.

Ишлатилмаган препарат ёки чиқиндиларни маҳаллий қонунчилик талабларига мувофиқ утилизация қилиш керак.

Ножўя таъсирлари

Клиник тадқиқотларнинг маълумотлари

Клиник тадқиқотларда Церварикс^тм вакцинасининг тахминан 45000 дозаси 10 ёшдан 72 ёшгача бўлган тахминан 16000 нафар аёлларга юборилган. Вакцинани қўллашнинг хавфсизлигини баҳолаш учун тадқиқотнинг барча иштирокчиларини доимий кузатиш олиб борилган.

Вакцинациядан кейин аниқланадиган энг кенг тарқалган реакция барча дозаларни юборгандан кейин 78% аниқланадиган инъекция жойида оғриқ бўлган. Кўпчилик реакциялар кучсиз ёки ўртача яққолликда бўлган ва қисқа муддатли бўлган.

Вакцинация билан боғлиқ бўлиши мумкин бўлган ножўя реакциялар қуйидаги тез-тезлик бўйича таснифланган:

Жуда тез-тез (≥1/10)

Тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача)

Тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача)

Кам холларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача)

Инфекцион ва паразитар касалликлар

Тез-тез эмас: юқори нафас йўллари инфекциялари

Қон ва лимфатик тизим томонидан

Тез-тез эмас: лимфаденопатия

Нерв тизими томонидан

Жуда тез-тез: бош оғриғи

Тез-тез эмас: бош айланиши

Меъда-ичак йўллари томонидан

Тез-тез: меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар, шу жумладан, кўнгил айниши, қусиш, диарея ва қоринда оғриқ

Тери ва тери ости тўқималари томонидан

Тез-тез: қичишиш, тошма, эшакеми

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан

Жуда тез-тез: миалгия

Тез-тез: артралгия

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар

Жуда тез-тез: юбориш жойидаги реакциялар, шу жумладан, оғриқ, қизариш, шиш; умумий толиқиш

Тез-тез: иситма (≥38^оС)

Тез-тез эмас: зичлашиш, маҳаллий парестезия каби юбориш жойидаги бошқа реакциялар.

Постмаркетинг маълумотлар

Иммун тизими томонидан бузилишлар

Кам холларда: аллергик реакциялар (шу жумладан, анафилактик ва анафилактоид), ангионевротик шиш

Нерв тизими томонидан

Кам холларда: баъзида тонико-клоник ҳаракатлар билан кечувчи инъекцион юборишга ҳушдан кетиш ёки вазовагал реакция

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Церварикс^тм ни вакцинанинг ҳар қандай компонентига юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас (Таркиби бўлимига қаранг).

Дориларнинг ўзаро таъсири

Бошқа вакциналар билан қўллаш

Церварикс^тм ни қуйида санаб ўтилган ҳар қандай вакцина билан бир вақтда қўллаш мумкин:

• антиген (dTpa) миқдори камайтирилган бўғма-қоқшол кўкйўтал (хужайрасиз кўкйўтал компоненти) вакцинаси;
• фаолсизлантирилган полиовирус вакцинаси (IPV) ва dTpa- IPV мажмуавий вакцинаси;
• гепатит А (HepA) ни олдини олиш учун вакцина (фаолсизлантирилган);
• гепатит А ва В (HepA-HepВ) ни олдини олиш учун мажмуавий вакцина.

Церварикс^тм вакцинасини Твинрикс^тм вакцинаси (гепатит А ва В ни олдини олиш учун мажмуавий вакцина) билан бир вақтда қўллаш ВСЗ ва гепатит А антигенларига антитела ишлаб чиқарилишига сезиларли таъсир кўрсатмаган. Бир вақтда қўлланилганида анти-HBs антителалари концентрациясининг ўртача геометрик кўрсаткичи пастроқ бўлган, лекин бу кузатишнинг клиник аҳамияти номаълум, чунки серопротектив даражалари ўзгармасдан қолган. Бир вақтда вакцинация қилинганда антитела титри 10 мХб/л дан юқори ёки тенг даражага эришган шахсларнинг улуши 98,3% ни ташкил қилган, фақат Твинрикс^тм вакцинаси билан вакцинация қилинганларнинг – 100% да эришилган.

Церварикс^тм вакцинасини инъекцион бошқа вакцина билан бир вақтда юбориш зарурати бўлганида вакциналарни тананинг турли соҳаларига юбориш керак.

Гормонал контрацептивлар билан қўллаш

Самарадорлик бўйича ўтказилган клиник тадқиқотларда Церварикс^тм вакцинасини қабул қилган тахминан 60% аёллар гормонал контрацептив қўллаганлар. Гормонал контрацептивлар Церварикс^тм вакцинасининг самарадорлигига таъсир қилиши мумкинлигининг далиллари йўқ.

Тизимли иммуносупрессив препаратлар билан қўллаш

Бошқа вакциналарни қўллашдаги каби иммуносупрессив препаратларни қабул қилаётган беморларда вакцинага адекват реакция олинмаслигини тахмин қилиш мумкин.

Номутаносиблик

Мутаносиблик бўйича ўтказилган тадқиқотлар бўлмаганида ушбу дори воситасини бошқа дори воситалари билан аралашириш мумкин эмас.

Махсус кўрсатмалар

Яхши клиник амалиётга мувофиқ вакцинациядан олдин пациент анамнезини тўплаш (айниқса аввалги вакцинация оқибатларини мавжудлиги ва ножўя реакциялар пайдо бўлиши эҳтимоли) ва клиник текширувни ўтказиш керак.

Инъекцион бошқа вакциналарни қўллагандаги каби пациент шифокор кузатуви остида бўлиши керак; ва кам холларда учрайдиган анафилактоид реакциялар пайдо бўлганда тиббий ёрдам кўрсатиш учун барча тиббий воситалар ва дори препаратлари бўлиши керак.

Синкопе (ҳушдан кетиш) вакцинациядан кейин ёки ҳатто вакцинани инъекцион юбориш усулига психологик реакция сифатида вакцинациядан олдин ҳам пайдо бўлиши мумкин. Шунинг учун ҳушдан кетган ҳолларда пациентни мумкин бўлган жароҳатланишидан сақланиш учун шароитларни таъминлаш керак.

Тана ҳароратини ошиши билан кечувчи ўткир касалликлари бўлган шахсларда бошқа вакциналар каби Церварикс^тм вакцинасини юборишни кечиктириш керак. Инфекцион касалликнинг енгил шаклини бўлиши вакцинация учун қарши кўрсатма ҳисобланмайди.

Церварикс^тм ни қон томир ичига ва тери ичига юбориш мумкин эмас!

Церварикс^тм вакцинасини тери остига юбориш бўйича маълумотлар йўқ.

Мушак ичига юбориладиган бошқа вакциналар каби Церварикс^тм ни тромбоцитопенияси ёки қон кетиши билан боғлиқ касалликлари бўлган пациентларга эҳтиёткорлик билан буюриш керак, чунки бундай пациентларда мушак ичига инъекция қон кетиши сабаби бўлиши мумкин. Ҳар қандай бошқа вакцина каби ҳимоя иммун реакцияси барча вакцинация қилинганларда эришилмаслиги мумкин.

Церварикс^тм профилактик вакцина ҳисобланади ва уни қўллаш вакцинация вақтида ВСЗ чақирган шикастланишларни авж олишини олдини олиш учун мўлжалланмаган. Церварикс^тм ВСЗ нинг барча онкоген типларига қарши ҳимояни таъминламайди (Фармакодинамикаси бўлимига қаранг). Вакцинация – бирламчи профилактика воситасидир ва мунтазам профилактик кўриклар (скрининг), яъни ВСЗ таъсири ва жинсий йўл билан юқадиган касалликларни иккиламчи профилактикаси ёки олдини олишни ўрнини босмайди.

Иммун танқислиги бўлган беморларда, масалан ОИТВ инфекцияланган ёки иммуносупрессор даволанаётган беморларда Церварикс^тм вакцинасини қўллаш бўйича маълумотлар йўқ. Бу гуруҳ беморларда ўтказилган вакцинациядан кутилаётган иммунологик реакция олинмаслиги мумкин.

Ҳимоя давомийлиги аниқланмаган. Давомли ҳимоя самараси вакцинанинг биринчи дозаси юборилгандан кейин 6,4 йил давомида аниқланган. Ҳозирги вақтда вакцинанинг ҳимоя самарадорлиги даврини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилмоқда (Фармакодинамикаси бўлимига қаранг).

Ҳомиладорлик ва лактация

Ҳомиладорлик

Вакцинани ҳомиладорларда қўллаш бўйича махсус тадқиқотлар ўтказилмаган. Клиник тадқиқотлар дастурлари жараёнида ҳомиладорлик холати тўғрисида хабар берилган, лекин бу маълумотлар Церварикс^тм вакцинасини ҳомиладорлик даврида қўллаш учун тавсия беришга етарли эмас. Шунинг учун ҳомиладорлик тугашигача вакцинацияни кечиктириш керак.

Церварикс^тм вакцинасини эмбрион, эмбрионал, перинатал ва постнатал ривожланишга таъсири каламушларда ўтказилган тадқиқотларда баҳоланган. Ҳайвонларда ўтказилган бу тадқиқотлар репродуктив фаолият, эмбрионал ривожланиш, ҳомиладорлик даври ва туғруқ ёки туғруқдан кейинги ривожланишга нохуш самараларини аниқламаган.

Лактация

Эмизикли болаларга Церварикс^тм вакцинасининг таъсири клиник тадқиқотларда ўрганилмаган.

Церварикс^тм вакцинасини лактация даврида фақат агар она учун вакцинациянинг потенциал фойдаси бола учун бўлиши мумкин бўлган хавфдан устун бўлгандагина буюриш керак.

Каламушларда ўтказилган серологик тадқиқотлар маълумотлари асосида ВСЗ-16 ва ВСЗ-18 типларига антителаларни лактация даврида кўкрак сутига тушишини кутиш мумкин. Лекин, вакцинани юбориш индукция қилган антителалар кўкрак сути билан ажралиши номаълум.

Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Церварикс^тм вакцинасини транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсирини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган.

Препаратни яроқлилик муддати ўтгач ишлатиш мумкин эмас ва болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

Дозани ошириб юборилиши

Маълумотлар етарли эмас.

Чиқарилиш шакли

0,5 мл (1 доза) дан инъекция учун суспензия 1,25 мл сиғимли, бутилкаучук резина қалпоқча билан таъминланган нейтрал шиша (Ph.Eur I тип) шприцда, полиэтилен қалпоқча билан беркитилган игна билан тўпламда.

Вакцинанинг бир дозаси билан олдиндан тўлдирилган 1 шиша шприцдан 1 игна билан тўпламда қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

Ёки

Олдиндан тўлдирилган 10 шиша шприцдан (ҳар бирида бир дозадан) 10 игна билан тўпламда қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

0,5 мл (1 доза) дан инъекция учун суспензия 3,0 мл сиғимли, кулранг бутилкаучук резина тиқин ва алюмин қалпоқча билан беркитилган, ҳимоя пластик қалпоқча билан таъминланган нейтрал шиша (Ph.Eur I тип) флаконда.

Вакцинанинг бир дозасини сақловчи 1 шиша флакондан қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

Ёки

10 шиша флакондан (ҳар бирида вакцинанинг бир дозаси) қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

Ёки

100 шиша флакондан (ҳар бирида вакцинанинг бир дозаси) қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

Сақлаш шароити

+2^оС дан +8^оС гача ҳароратла (совутгичда) сақлансин.

Музлатилмасин.

Оригинал ўрамида, ёруғликдан ҳимояланган жойда сақлансин.

Сақлашдаги махсус эҳтиёткорлик чоралари

Церварикс^тм вакцинасини совутгичдан олингандан кейин иложи борича тезроқ юбориш керак.

Шунга қарамасдан, турғунлик бўйича маълумотлар агар Церварикс^тм вакцинаси монодоза контейнерларда совутгичда эмас, 8^оС дан 25^оС гача ҳароратда уч кун давомида ёки 25^оС дан 37^оС гача ҳароратда бир кун давомида сақланган бўлса, турғун бўлиб қолади ва юборилиши мумкинлигини намойиш қилган.

Яроқлилик муддати

48 ой.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.