Виндуза

ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ВИНДУЗА

WINDUZA

Препаратнинг савдо номи: Виндуза

Таъсир этувчи модда (ХПН): азацитидин;

Дори шакли: вена ичига юбориш учун эритма ва тери остига юбориш учун суспензия тайёрлаш учун лиофилизат.

Таркиби:

1 флакон қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: азацитидин 100 мг;

ёрдамчи моддалар: маннитол, инъекция учун сув.

Таърифи: оқдан деярли оқ ранггача бўлган лиофилизация қилинган кукун.

Фармакотерапевтик гуруҳи: Ўсмаларга қарши воситалар. Пиримидин аналоглари.

АТХ коди: L01BC07

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Азацитидиннинг ўсмаларга қарши таъсири кўпгина механизмларга, хусусан суяк кўмигидаги аномал гематопоэтик хужайраларга цитотоксиклиги ва ДНК гипометилизацияси билан боғлиқ деб ҳисобланади. Цитотоксик самараси кўпгина механизмлар, масалан: ДНК, РНК ва оқсил синтезини сусайиши, РНК ва ДНК га кириши ва РНК шикастланиши йўлларини фаоллашишининг натижаси бўлиши мумкин. Нопролифератив хужайралар азацитидинга нисбатан сезгир эмас. ДНК га кириши ДНК метилтрансферазасини фаолсизланишига, бу ДНК ни гипометилизациясига олиб келади. Нормал хужайра циклини бошқариш, дифференциацияси ва ўлими йўлларида иштирок этувчи янглишиб метилизацияланган ДНК гипометилизацияси рак хужайрларига нисбатан генни такроран экспрессияси ва ракни сусайтириш функциясини тикланишига олиб келиши мумкин. Азацитидиннинг цитотоксиклиги ёки бошқа фаолият турларига қарши ДНК гипометилизациясининг клиник оқибатлар учун нисбий муҳимлиги аниқланмаган.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Азацитидин 75 мг/м² бир марталик дозаси тери остига юборилгандан кейин доза юборилгандан кейин (синамани биринчи марта олиш) 0,5 соат ўтгач эришиладиган 750 ± 403 нг/мл плазмадаги чўққи концентрациялари билан тез сўрилган. Вена ичига (75 мг/м² бир марталик дозаси) юборилгандагига нисбатан азацитидинни тери остига юборилганда мутлоқ биокираолишлиги эгри чизиқ остида майдон (ЭЧОМ) асосида тахминан 89% ни ташкил қилади. Азацитидинни тери остига юборилганда эгри чизиқ остидаги майдон ва плазмадаги максимал концентрацияси (C_max)25 дан 100 мг/м² дозалар диапазонида тахминан пропорционал бўлган.

Тақсимланиши

Вена ичига юборилгандан кейин тақсимланиш хажми 76 ± 26 л, тизимли клиренси эса соатига 147 ± 47 л бўлган.

Биотрансформация

In vitro шароитдаги маълумотлар асосида, препаратнинг метаболизми цитохром Р450 изоферментлари (CYPs), УДФ-глюкуронозилтрансферазалар (UGTs), сульфотрансфераза-лар (SULTs) ва глутатион трансферазалар (GSTs) га боғлиқ эмас.

Азацитидин цитидин деаминаза билан боғлиқ спонтан гидролиз ва деаминизацияга учрайди. Одам жигари S9 фракцияларида метаболитларини ҳосил бўлиши НАДФН га боғлиқ бўлмаган, бу препаратнинг метаболизми цитохром Р450 изоферментлари билан боғлиқ эмаслиги ҳақида хулоса қилиш имконини берган. Культивация қилинган одам гепатоцитлари билан ўтказилган 1,0 μM дан 100 μM гача концентрациядаги (яъни клиник жиҳатдан эришилган концентрациядан тахминан 30 марта юқори) азацитидиннинг in vitro шароитдаги тадқиқотлари CYP 1А2, 2С19 ёки 3А4 ёки 3А5 ни индукция қилмаслигини намойиш этган. Р450 изоферментларнинг серияларини (CYP 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 ва 3А4) 100 μM гача ингибиция қилиш кузатилмаган. Шундай қилиб, плазмада клиник жиҳатдан эришилган концентрацияларда CYP ферментини индукция ёки ингибиция қилиши эҳтимоли кам.

Чиқарилиши

Азацитидин ўртача ярим чиқарилиш даври (тери остига юборилгандан кейин t_1/2 41 ± 8 минут) билан плазмадан тез чиқарилади. Суткада 75 мг/м² суткада бир марта 7 кун давомида тери остига юборилгандан кейин тўпланиши кузатилмаган. Азацитидин ва унинг метаболитларининг асосий чиқарилиш йўли сийдик билан чиқарилишидир. ¹⁴С-азацитидин вена ичига ва тери остига юборилгандан кейин қўлланилган радиофаолликнинг мувофиқ равишда 85 ва 50% сийдикда тикланган, айни вақтда ахлатда < 1 % тикланган.

Алоҳида популяциялар

Жигар етишмовчилиги, пациентнинг жинси, ёши ёки ирқини азацитидиннинг фармакокинетикаси таъсир расман ўрганилмаган.

Буйрак етишмовчилиги

Буйрак етишмовчилиги азацитидинни бир марта ва кўп марта тери остига қўллагандан кейин фармакокинетик экспозициясига сезиларли таъсирга эга эмас. 75 мг/м² бир марталик дозаси тери остига юборилгандан кейин буйрак функцияси нормал бўлган субъектларга нисбатан аҳамиятсиз, ўртача ва жиддий буйрак етишмовчилиги бўлган субъектларда экспозициянинг ўртача кўрсаткичлари (ЭЧОМ ва C_max) мувофиқ равишда 11-21%, 15-27% ва 41-66% га юқори бўлган. Лекин экспозиция буйрак функцияси нормал бўлган субъектларда кузатилган экспозициянинг умумий диапазони чегараларида бўлган. Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда азацитидинни дозага дастлабки тузатиш киритишсиз қўллаш мумкин, агар бу пациентларни токсиклик юзасидан кузатув олиб борилаётган бўлса, чунки азацитидин ва/ёки унинг метаболитлари асосан буйрак орқали чиқарилади.

Фармакогеномикаси

Цитидиндеаминазаларнинг маълум полиморфизимларини препаратнинг метаболизмига расман текширилмаган.

Қўлланилиши

Азацитидин қуйидаги касалликлари бўлган гематопоэтик ўзак хужайраларини трансплантациясини ўтказиш мумкин бўлмаган катта пациентларни даволаш учун кўрсатилган:

• Халқаро прогностик шкала (IPSS) бўйича оралиқ-2 ва юқори хавфга эга миелодиспластик синдром (МДС),
• Миелопролифератив бузилишсиз суяк кўмигини 10-29% бластлари билан кечувчи сурункали миеломоноцитар лейкоз (СММЛ),
• Жаҳон соғлиқни сақлаш ташкилоти (ЖССТ) таснифига кўра 20-30% бласт ва кўп линияли дисплазия билан кечувчи ўткир миелоид лейкоз (ЎМЛ) да қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Азацитидин билан даволашни химиотерапевтик воситаларни қўллаш тажрибасига эга шифокор кузатуви остида бошлаш ва назорат қилиш керак. Кўнгил айниши ва қусишни олдини олиш учун пациентларда қусишга қарши премедикация ўтказиш керак.

Дозалаш

Дастлабки лаборатор гематологик кўрсаткичларидан қатъий назар барча пациентлар учун даволашнинг биринчи цикли учун тавсия этилган бошланғич дозаси тери остига ёки вена ичига инъекция кўринишида тана юзаси майдонига 75 мг/м², ҳар куни 7 кун давомида, ундан кейин – 21 кун дам олиш даври (28 кунлик даволаш цикли).

Агар 2 даволаш циклидан кейин ижобий самара кузатилмаса, шунингдек кўнгил айниши ва қусишдан ташқари токсиклик кузатилмаганда дозани 100 мг/м² гача ошириш мумкин. Камида 4-6 даволаш циклларини ўтказиш тавсия этилади. Тўлиқ ёки қисман жавобга эришиш учун қўшимча даволаш цикллари талаб этилиши мумкин. Даволаш пациентга фойда келтирмагунча уни давом эттириш мумкин.

Пациентларни гематологик жавоб/токсиклик ва буйрак токсиклиги юзасидан кузатиш керак; эҳтимол қуйидаги таърифланганидек янги циклни бошлашни кечиктириш ёки дозани камайтириш талаб этилиши мумкин.

Лаборатор таҳлиллар

Даволашни ва ҳар бир даволаш циклини бошлашдан олдин жигарнинг функционал тестлари, зардобда креатинин ва бикарбонатлар даражасини аниқлаш керак. Даволашни бошлашдан олдин  қоннинг кенгайтирилган таҳлилини ўтказиш ва зарурути бўлганида, лекин минимум – ҳар бир даволаш циклидан олдин мониторинг учун жавоб ва токсикликни аниқлаш керак.

Гематологик токсиклик туфайли дозага тузатиш киритиш

Агар тромбоцитлар сони ≤50,0 x 10⁹/л ва/ёки нейтрофилларнинг мутлоқ сони (НМС) 1 x 10⁹/л бўлганда ушбу циклда (надир) эришилган гемотологик токсиклик деб қаралади.

Надир ва дастлабки кўрсаткичлар плюс надирдаги миқдори (яъни яхшиланишдаги кўрсаткич ≥ надирдага миқдори + (0,5 х [дастлабки миқдори – надирдаги миқдори]) орасидаги фарқни ярмига гематологик токсиклик кузатилган хужайралар линияси (линиялари) ни ошиши ҳолатни яхшиланиши сифатида қаралади.

Биринчи даволашдан олдин дастлабки кўрсаткичлари пасаймаган (яъни лйкоцитлар (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/л ва НМС ≥ 1,5 x 10⁹/л ва тромбоцитлар ≥ 75,0 x 10⁹/л ) бўлган пациентлар

Агар азацитидинни қўллагандан кейин гематологик токсиклик кузатилса, тромбоцитлар ва НМС нормага қайтмагунча кейинги даволаш циклини кечиктириш керак. Агар 14 кун давомида яхшиланишга эришилса, дозага тузатиш киритиш керак эмас. Агар 14 кун давомида яхшиланишга эришилмаса, дозани жадвалга мувофиқ камайтириш керак. Дозага тузатиш киритилгандан кейин цикл давомийлиги 28 кунгачага қайтиши керак.

*Яхшиланиш = кўрсаткичлар ≥ надирдаги миқдори + (0,5 x [дастлабки кўрсаткич –надирдаги миқдори])

Биринчи даволашдан олдин дастлабки кўрсаткичлари пасайган (яъни лйкоцитлар (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/л ва НМС ≥ 1,5 x 10⁹/л ва тромбоцитлар ≥ 75,0 x 10⁹/л ) бўлган пациентлар

Азацитидинни қўллагандан кейин, агар даволашдан олдинги кўрсаткичларга нисбатан WBC ва НМС ёки тромбоцитларни камайиши ≤ 50 % ни ёки 50% дан кўпроқни ташкил қилса, лекин ҳар қандай хужайра линиясида яхшиланиш билан бирга кузатилса, кейинги циклни кечиктириш ва дозага тузатиш киритиш керак эмас.

Агар хужайралар линиясини дифференциациясисиз WBC ва НМС ёки тромбоцитларни камайиши даволашдан олдинги кўрсаткичларга нисбатан 50% дан кўпроқни ташкил қилса, тромбоцитлар ва НМС нормага қайтмагунча азацитидин билан навбатдаги даволаш циклини кечиктириш керак. Агар 14 кун давомида яхшиланишга эришилса, дозага тузатиш киритиш керак эмас. Аммо агар 14 кун давомида яхшиланишга эришилмаса, суяк кўмигини хужайралар билан тўйинганлигини аниқлаш керак. Агар суяк кўмигини хужайралар билан тўйинганлиги >50% бўлса, дозага тузатиш киритиш керак эмас. Агар суяк кўмигини хужайралар билан тўйинганлиги ≤50% ни ташкил қилса, даволашни кечиктириш, дозани эса жадвалга мувофиқ камайтириш керак:

*Яхшиланиш = кўрсаткичлар ≥ надирдаги миқдори + (0,5 x [дастлабки кўрсаткич –надирдаги миқдори])

Дозага тузатиш киритилгандан кейин цикл давомийлиги 28 кунгачага қайтиши керак.

Алоҳида популяциялар

Кекса пациентлар

Кекса одамларда дозага махсус тузатиш киритиш тавсия этилмайди. Кекса одамларда буйрак функциясини пасайиши эҳтимоли юқори, шунинг учун буйрак функцияси мониторинги талаб этилиши мумкин.

Буйрак етишмовчилиги

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда азацитидинни бошланғич дозага тузатиш киритишсиз қўллаш мумкин. Агар зардобда бикарбонатларнинг даражасини 20 ммоль/л дан камроққа тушунтириб бўлмайдиган пасайиши юзага келса, кейинги циклда дозани 50% га камайтириш керак. Агар дастлабки кўрсаткичларга нисбатан зардобда креатинин ёки қонда азот мочевинасини (ҚАМ) тушунтириб бўлмайдиган ≥2 марта ёки норманинг юқори чегарасидан (НЮЧ) ошиши кузатилса, кўрсаткичлар нормал ёки дастлабки кўрсаткичгача қайтмагунча кейинги циклни кечиктириш, кейинги циклда дозани эса 50% га камайтириш керак.

Жигар етишмовчилиги

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда расмий тадқиқотлар ўтказилмаган. Жиддий жигар етишмовчилиги бўлган пациентларни нохуш кўринишлар юзасидан синчковлик билан кузатиш керак. Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда даволаш бошлангунча бошланғич дозага махсус тузатишлар киритиш тавсия этилмайди; дозага кейинги тузатиш киритиш гематологик лаборатор кўрсаткичларга асосланиши керак. Жигарнинг тарқалган хавфли ўсмалари бўлган пациентларда азацитидинни қўллаш мумкин эмас.

Педиатрик популяция

Ҳозирги вақтда 0-17 ёшдаги болаларда азацитидинни қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги юзасидан маълумотлар йўқ.

Азацитидин суспензиясини тайёрлаш

Азацитидин цитотоксик препарат бўлиб ҳисобланади ва бошқа потенциал токсик бирикмалар билан бўлгани каби суспензия билан муолажалар ва тайёрлаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Азацитидин эритмаси терига тушганида, шикастланган соҳасини дарҳол ва яхшилаб совунли сув билан ювиш керак. Шиллиқ қаватларга тушганида кўп миқдордаги сув билан ювиш керак.

Азацитидин сақловчи ампула бир марта қўллаш учун мўлжалланган ва консервантлар сақламайди. Ҳар бир ампуладан препаратнинг ишлатилмаган қисмини тегишли равишда утилизация қилиш керак. Кейинги қўллаш учун препаратнинг ишлатилмаган қисмини сақлаш мумкин эмас.

Препаратни тери остига юбориш бўйича йўриқнома

Азацитидин асептик шароитда 4 мл стерил инъеция учун сув ёрдамида суюлтирилади. Эритувчи ампулага секин юборилади. Бир хил суспензия олиш учун ампула жадал чайқатилади ва айлантирилади. Суспензия хира бўлади. Ҳосил бўлган суспензияда
25 мг/мл азацитидин мавжуд. Суюлтирилган, тайёрлангандан кейин суспензия фильтрланмасин, чунки фильтр таъсир этувчи моддани чиқариб ташлаши мумкин.

Препаратни дарҳол тери остига юбориш учун тайёрлаш

4 мл дан катта дозаларни 2 шприцларга тенг қисмларга бўлиш керак. Дори воситасини ҳона ҳароратида 1 соат давомида сақлаш мумкин, лекин уни суюлтиргандан кейин 1 соат давомида ишлатиш керак.

Препаратни кейинроқ тери остига юбориш учун тайёрлаш

Суюлтирилган дори воситасини ампулада сақлаш ёки шприцга тортиш мумкин. 4 мл дан катта дозаларни 2 шприцларга тенг қисмларга бўлиш керак. Дори воситасини дарҳол совутгичга жойлаштириш керак. Препарат совутгичда сақланмаган инъекция учун сувда суюлтирилганда суюлтирилган тайёрланган дори воситасини совутгичда (2ºC-8ºC, 36ºF-46ºF) 8 соатгача сақлаш мумкин. Препарат совутгичда (2ºC-8ºC, 36ºF-46ºF) сақланган инъекция учун сувда суюлтирилганда тайёрланган дори воситасини совутгичда (2ºC-8ºC, 36ºF-46ºF) 22 соатгача сақлаш мумкин. Совутгичда сақланган суспензияни қўллашдан олдин хона ҳароратигача эришилгунча 30 минут қолдириш мумкин.

Тери остига юбориш учун умумий йўриқномалар

Бир хил суспензия тайёрлаш учун дозалаш учун шприц ичидагисини қўллашдан олдин суспензия ҳолатига келтириш керак. Такроран суспензия ҳолатига келтириш учун, бир хил хира суспензия олингунча шприцни кафтда жадал айлантириш керак. Суспензия кўринишидаги азацитидин тери остига юборилади. 4 мл дан катта дозаларни 2 шприцларга тенг қисмларга бўлиш ва 2 та алоҳида соҳаларга юбориш керак. Ҳар бир инъекция учун жойларни (сон, қорин ёки қўлнинг юқори қисми) алмаштириш керак. Янги инъекцияларни аввалги жойдан камида 2,5 см узоқликда қилиш керак ва ҳеч қачон тери юпқа бўлган, қон талаш, қизариш ёки қаттиқлашган соҳаларга қилиш мумкин эмас. Эритилгандан кейин суспензия фильтрланмайди.

Суспензиянинг барқарорлиги: Совутгичда сақланмаган инъекция учун сувда суюлтирилган тери остига юбориш учун азацитидинни 25°C (77°F) да 1 соатгача ёки 2°C-8°C (36°F-46°F) да 8 соатгача сақлаш мумкин; совутгичда (2ºC-8ºC, 36ºF-46ºF) сақланган инъекция учун сувда эритилганда 2°C-8°C (36°F-46°F) да 22 соатгача сақлаш мумкин.

Вена ичига юбориш бўйича йўриқнома

Кутилган доза олиш учун препарат сақловчи ампулаларнинг зарур миқдори суюлтирилади. Ҳар бир ампула ичидагиси 10 мл инъекция учун стерил сувда суюлтирилади. Барча қаттиқ заррачалар тўлиқ эригунча ампулани жадал чайқатиш ёки айлантириш керак. Ҳосил бўлган эритма 10 мг/мл азацитидин сақлайди ва тиниқ бўлиши керак. Қўллашдан олдин, агар эритма ва ўрам бунга йўл қўйса, парентерал воситани заррачаларни йўқлиги ва рангсизланиши юзасидан визуал текширувдан ўтказиш керак.

Кутилган дозани қўллаш учун азацитидин эритмасининг керакли миқдори шприцга тортилади ва 50-100 мл инъекция учун 0,9%ли натрийхлориди ёки Рингер (лактат) эритмасини сақловчи пакетга юборилади.

Вена ичига юбориладиган эритмалар билан номутаносиблиги

Азацитидин 5% ли декстроза, Геспан эритмалари ёки бикарбонат сақловчи эритмалар билан номутаносиб. Бу эритмалар азацитидиннинг деградациясининг тезлигини потенциал ошириши мумкин, шунинг учун уларни қўллашдан сақланиш керак.

Вена ичига юбориш

Азацитидин эритмаси вена ичига юборилади, барча дозани 10-40 минут давомида юборилади. Азацитидин ампуласи суюлтирилгандан кейин 1 соат давомида юборишни тугатиш керак.

Эритманинг барқарорлиги: вена ичига юбориш учун суюлтирилган препаратни 25°C (77°F) да сақлаш мумкин, лекин пациентга юборишни суюлтирилгандан кейин 1 соат давомида тугатиш керак.

Ножўя таъсирлари

Хавфсизлик профили таърифи

Азацитидинни қўллаш билан эҳтимол ёки ишончли боғлиқ бўлган ножўя реакциялар 97% пациентларда юзага келган.

Асосий тадқиқотда (AZA PH GL 2003 CL 001) кузатилган ва тасдиқлаш учун ўтказилган тадқиқотларда (CALGB 9221 and CALGB 8921) ҳам энг кўп учраган (>2%) нохуш реакцияларга фебрил нейтропения (8,0%) ва анемия (2,3%) киради. Бошқа жиддий нохуш реакцияларга нейтропеник сепсис ва пневмония (айрим ҳолларда ўлим билан якунланувчи) каби инфекциялар, тромбоцитопения ва геморрагик кўринишлар (масалан бош мияга қон қуйилиши) киради. Кўпинча гематологик реакциялар (71,4%), хусусан тромбоцитопения, нейтропения ва лейкопения (одатда 3-4 даражадаги), меъда-ичак кўринишлари (60,6%), улар орасида кўнгил айниши, қусиш (одатда 1-2 даражадаги) ёки инъекция жойидаги реакциялар (77,1%; одатда 1-2 даражадаги) каби бундай нохуш реакциялар ҳақида даволаш вақтида хабар берилган.

Ножўя реакциялар жадвали

Қуйидаги жадвалда клиник тадқиқотлар ва қайд этилгандан кейинги даврда маълумот олинган даволаш билан боғлиқ бўлган ножўя реакциялар киради.

Ножўя реакциялар тез-тезлиги қуйидагича аниқланади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10 гача); тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100 гача); кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000 гача); жуда кам ҳолларда (<1/10000); номаълум (мавжуд бўлган маълумотлар асосида баҳолаб бўлмайди). Ножўя самаралар ҳар бир гуруҳда жиддийлигини камайиши тартибида келтирилган.

*= кам ҳолларда фатал ҳолатлар ҳақида хабар берилган.

Айрим ножўя реакциялар таърифи

Гематологик нохуш реакциялар

Даволаш вақтида кўпинча гематологик нохуш реакциялар, хусусан одатда 3-4 даражадаги тромбоцитопения, нейтропения ва лейкопения ҳақида хабар берилган. Бу реакцияларнинг юзага келиши хавфи биринчи 2 цикл вақтида юқори, кейинчалик улар гематологик функцияси тикланган пациентларда камроқ учрайди. Кўпгина гематологик ножўя реакциялар қоннин тўлиқ таҳилили мониторинги ва кейинги циклда қўллашни кечиктириш, антибиотикларни профилактик қўллаш ва/ёки нейтропенияда ва ўсиш факторини (масалан G-CSF) тутиб туриш ва анемияда ёки зарурати бўлганида тромбоцитопенияда қон қуйиш йўли орқали мувофиқлаштирилган.

Инфекциялар

Миелосупрессия нейтропенияга ва инфекциянинг юқори хавфига олиб келиши мумкин. Азацитидин қабул қилган пациентларда нейтропеник сепсис (0,8%) ва пневмония (2,5%) каби жиддий инфекциялар ҳақида хабар берилган, уларнинг айримлари ўлим билан якунланган. Нейтропенияда ўсиш факторини (масалан G-CSF) қўшимча тутиб турувчи инфекцияларга қарши воситаларнинг қўллаш ёрдамида инфекцияларни мувофиқлаштириш мумкин.

Қон кетиши

Азацитидин қабул қилаётган пациентларда қон кетиши юзага келиши мумкин. Меъда-ичак йўлларидан қон кетиши (0,8%) ва бош мия ички қон кетиши (0,5%) каби жиддий нохуш реакциялар ҳақида хабар берилган. Пациентларни қон кетиши белгилари ва симптомлари юзасидан, хусусан аввал мавжуд бўлган ёки даволаш билан боғлиқ бўлган тромбоцитопенияси бўлган пациентларни кузатиш керак.

Ўта юқори сезувчанлик

Азацитидин қабул қилаётган пациентларда ўта юқори сезувчанликнинг жиддий реакциялари (0,25%) ҳақида хабар берилган. Анафилактик реакцияга ўхшаш реакция кузатилганда даволашни дарҳол тўхтатиш ва тегишли симптоматик даволашни буюриш керак.

Тери ва тери ости тўқимаси томонидан ножўя реакциялар

Тери ва тери ости тўқимаси томонидан ножўя реакцияларнинг кўпчилиги инъекция жойи билан боғлиқ. Бу ножўя реакциялардан ҳеч бири азацитидинни қўллашни вақтинча ёки доимий тўхтатишга ёки асосий тадқиқотда дозани пасайтиришга олиб келмаган. Нохуш реакцияларнинг кўпчилиги биринчи 2 цикллар вақтида юзага келган ва кейинги циклларда уларнинг сони камайган. Инъекция жойда тошма/яллиғланиш/қичишиш, эритема ва терини шикастланиши каби тери ости тўқималари томонидан ножўя реакциялар антигистамин препаратлари, кортикостероидлар ва ностероид яллиғланишга қарши препаратлар (НЯҚП) каби тегишли дори воситалари ёрдамида мувофиқлаштирилиши керак.

Бундай тери реакцияларини, айрим ҳолларда инъекция жойида юзага келадиган юмшоқ тўқималар инфекцияларидан фарқлаш керак. Қайд этилгандан кейинги даврда қўллаш вақтида юмшоқ тўқималар инфекциялари, хусусан тери ости клетчаткасини яллиғланиши ва некрозланувчи фасциит ҳақида хабар берилган, улар кам ҳолларда ўлимга олиб келган.

Меъда-ичак йўллари томонидан ножўя реакциялар

Даволаш билан боғлиқ бўлган кўпинча хабар берилган меъда-ичак йўлари томонидан ножўя реакциялар орасида – қабзият, диарея, кўнгил айниши ва қусиш бўлган. Бу ножўя реакцияларни кўнгил айниши ва қусишда қусишга қарши препаратлар; диареяда ич кетишига қарши воситалар ва қабзиятда сурги ва/ёки ахлат массаларини юмшатувчи воситалар ёрдамида даволашган.

Буйрак томонидан нохуш реакциялар

Азацитидин билан даволанган пациентларда зардобда креатинин даражасини ошиши ва гематуриядан буйрак каналчалари ацидозигача буйрак аномалиялари, буйрак етишмовчилиги ва ўлим ҳақида хабар берилган.

Жигар томонидан нохуш реакциялар

Анамнезида жигар етишмовчилиги билан кечувчи метастазланиш туфайли ўсма юкламаси юқори бўлган пациентларда даволаш вақтида жигар комасини авж олиши ва ўлим ҳақида хабар берилган.

Юрак томонидан кўринишлар

Анамнезида юрак ёки ўпка касалликлари маълум бўлган пациентларни киритиш мумкин бўлган клиник тадқиқот маълумотлари азацитидин билан даволанган ЎМЛ биринчи марта аниқланган пациентларда юрак томонидан кўринишлар тез-тезлигини статистик жиҳатдан ошишини намойиш қилган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Таъсир этувчи моддага ёки ёрдамчи моддалардан биронтасига юқори сезувчанлик. Жигарнинг тарқалган хавфли ўсмалари. Эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

In vitro шароитдаги маълумотларга асосан, препаратнинг метаболизми цитохром Р450 изоферментлари (CYP), UDP-глюкуронозилтрансферазалар (UGT), сульфотрансферазалар (SULTs) ва глутатион трансферазалар (GST) га боғлиқ эмас; шунинг учун in vivo шароитда метаболизмга учратадиган бу ферментлар билан ўзаро таъсири эҳтимоли кам деб ҳисобланади.

Цитохром Р450 ферментлари учун азацитидиннинг клиник аҳамиятга эга ингибитор ёки индуктив самараларининг эҳтимоли кам.

Азацитидинни бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан расман тадқиқотлар ўтказилмаган.

Махсус кўрсатмалар

Гематологик токсиклик

Азацитидинни билан даволашни, айниқса даволашнинг биринчи 2 цикли вақтида анемия, нейтропения ва тромбоцитопения билан боғлашади. Зарурати бўлганида, лекин минимум – ҳар бир даволаш циклидан олдин жавоб ва токсиклик мониторинги учун қоннинг тўлиқ таҳлилини ўтказиш керак. Биринчи цикл учун азацитидиннинг тавсия этилган дозаси қўлланилгандан кейин навбатдаги цикллар учун надирни ҳисоблаш ва гематологик жавоб асосида дозани камайтириш ёки қўллашни кечиктириш керак. Пациентлар тана ҳароратини ошиши ҳолатлари ҳақида дарҳол хабар беришлари керак. Пациентларга ва шифокорларга шунингдек қон кетиши белгилари ва симптомларини кузатиш тавсия этилади.

Жигар етишмовчилиги

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда расмий тадқиқотлар ўтказилмаган. Метастатик касаллик туфайли ўсма юкламаси юқори бўлган пациентларда даволаш вақтида, айниқса зардобдаги альбуминнинг дастлабки даражаси <30 г/л бўлган пациентларда авж олувчи жигар комаси ва ўлим кузатилган, шунинг учун жигарнинг тарқалган хавфли ўсмалари бўлган пациентларда препаратни қўллаш мумкин эмас.

Буйрак етишмовчилиги

Химиотерапиянинг бошқа воситалари билан мажмуада азацитидинни вена ичига қабул қилган пациентларда зардобда креатинин даражасини ошишидан буйрак етишмовчилиги ва ўлимгача бўлган буйрак аномалиялари кузатилган. Азацитидин ва этопозид билан даволанган сурункали миелоген лейкози (СМЛ) бўлган 5 нафар пациентларда сийдикни ишқорий муҳити ва гипокалиемия (зардобда калий <3 ммоль/л) туфайли зардобда бикарбонатлар даражасини <20 ммоль/л гача пасайиши сифатида аниқланган буйрак каналчалари ацидози ривожланган. Зардобда бикарбонатлар даражасини тушунтириб бўлмайдиган пасайиши (<20 ммоль/л) ёки зардобда креатинин ёки қонда азот мочевинаси (ҚАМ) ошганида дозани камайтириш ёки даволашни кечиктириш керак.

Пациентлар олигурия ва анурия ҳақида дарҳол тиббиёт ҳодимига хабар беришлари керак. Гарчи буйрак функцияси нормал бўлган субъектлар ва буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар ўртасида нохуш реакциялар тез-тезлигида клиник релевант фарқлар кузатилмаган бўлсада, буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларни токсиклик юзасидан синчковлик билан кузатиш керак, чунки азацитидин ва/ёки унинг метаболитлари асосан буйрак орқали чиқарилади.

Лаборатор таҳлиллар.

Даволашни ва ҳар бир даволаш циклини бошлашдан олдин жигарнинг функционал тестлари, зардобда креатинин ва бикарбонатлар даражасини аниқлаш керак. Даволашни бошлашдан олдин (лекин минимум – ҳар бир даволаш циклидан олдин) қоннинг кенгайтирилган таҳлилини ўтказиш ва зарурути бўлганида мониторинг учун жавоб ва токсикликни аниқлаш керак.

Юрак ва ўпка касалликлари.

Клиник тадқиқотлар вақтида анамнезида жиддий димланган юрак етишмовчилиги, клиник ностабил юрак касаллиги ёки ўпка касаллиги бўлган пациентларда препаратнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Анамнезида юрак-қон томир ёки ўпка касалликлари маълум бўлган пациентлардаги клиник тадқиқот маълумотлари азацитидинни қўллаганда юрак томонидан бузилишларнинг тез-тезлигини ошишини намойиш қилган, шунинг учун бундай пациентларга препаратни буюрганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Юрак-ўпка функциясини баҳолаш талаб этилиши мумкин.

Некрозланувчи фасциит.

Азацитидин билан даволанган пациентларда некрозланувчи фасциит, хусусан фатал ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Некрозланувчи фасциит юзага келган пациентларда азацитидинни қўллашни тўхтатиш ва дарҳол тегишли даволашни бошлаш керак.

Ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида қўлланиши

Туғруқ ёшидаги аёллар/Эркаклар ва аёллар учун контрацепция

Туғруқ ёшидаги аёллар ва эркаклар азацитидин билан даволаш вақтида ва у якунлангандан кейин 3 ой давомида самарали контрацепциядан фойдаланишлари керак.

Ҳомиладорлик

Ҳомиладор аёлларда азацитидинни қўллаш ҳақидаги маълумотлар йўқ. Одамлар учун потенциал хавфи номаълум. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқот натижалари ва азацитидиннинг таъсир механизми асосида ҳомиладорлик вақтида, айниқса биринчи уч ойлигида, бу жуда зарур бўлган ҳоллардан ташқари бу препаратни қўллаш мумкин эмас. Ҳар бир индивидуал ҳолатда даволашнинг афзалликларини ҳомила учун кузатилиши мумкин бўлган хавф нисбатини баҳолаш керак.

Эмизиш даври

Азацитидин ва унинг метаболитлари кўкрак сути билан ажралиши номаълум. Эмизикли болада потенциал жиддий ножўя реакциялар кузатилиши мумкинлиги туфайли, даволаш вақтида эмизиш мумкин эмас.

Фертиллик

Одамда азацитидиннинг фертилликка таъсири ҳақида маълумотлар йўқ. Ҳайвонларда азацитидин қўлланилганда эркаклар фертиллигига ножўя реакциялар кузатилган. Эркаклар азацитидин билан даволаш вақтида ва у якунлангандан кейин 3 ой давомида самарали контрацепциядан фойдаланишлари керак. Даволашни бошлашдан олдин эркак-пациентлар билан спермани консервацияси юзасидан маслаҳатлашиш керак.

Болалар. Болалар ва 18 ёшдан кичик ўсмирларда қўллаш мумкин эмас.

Автотранспорт ёки бошқа механизмларни бошқарганда реакция тезлигига таъсир қилиш қобилияти. Азацитидин автотранспортни бошқарганда ёки бошқа механизмлар билан ишлаганда реакция тезлигига таъсир кўрсатмайди ёки ўртача таъсир кўрсатади. Азацитидинни қўллаганда толиқиш ҳолатлари ҳақида хабар берилган, шунинг учун автотранспортни бошқарганда ёки бошқа механизмлар билан ишлаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш тавсия этилади.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Клиник тадқиқотлар вақтида азацитидиннинг дозасини ошириб юборилишининг бир ҳолати ҳақида хабар берилган. Тахминан 290 мг/м² бир марталик дозани, бу тавсия этилган бошланғич дозадан деярли 4 марта юқори дозани вена ичига юборгандан кейин пациентда диарея, кўнгил айниши ва қусиш юзага келган.

Доза ошириб юборилганда пациент кузатилади, қоннинг зарур таҳлиллари ўтказилади ва зарурати бўлганида тутиб турувчи даволаш ўтказилади. Дозани ошириб юборганда специфик антидоти йўқ.

Чиқарилиш шакли

Вена ичига юбориш учун эритма ва тери остига юбориш учун суспензия тайёрлаш учун лиофилизат шиша флаконда.

1 флакон қўллаш бўйича йўриқномаси (№1) билан картон қутига жойланган.

Сақлаш шароити

Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.