ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
КАРУМ-САНОВЕЛЬ
KARUM-SANOVEL
Препаратнинг савдо номи: Карум-Сановель
Таъсир этувчи модда (ХПН): клопидогрель
Дори шакли: қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Таркиби:
Қобиқ билан қопланган 1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: клопидогрель бисульфати (75 мг клопидогрелга эквивалент) – 97,875 мг;
ёрдамчи моддалар: маннитол DC 400, микрокристалл целлюлоза (РН 112), полиэтилнгликоль 6000, қуйи алмашинган гидроксипропилцеллюлозаси (L-HPC LH-11), гидрогенланган канакунжут мойи (Cutina HR);
қобиғининг таркиби: Опадри II пушти 31F24886 (лактоза моногидрати, гидроксипропил метилцеллюлоза 2910, титан диоксиди Е171, полиэтиленгликоль 4000, темир (III) оксиди Е172);
Таърифи: думалоқ шаклли, пушти рангли қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Фармакотерапевтик гуруҳи: тромбоцитлар агрегациясининг ингибитори.
АТХ коди: В01АС04
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Тромбоцитлар агрегациясининг ингибиторидир. Фаол метаболитларидан бири тромбоцитлар агрегациясининг ингибитори ҳисобланган олддори ҳисобланади. Клопидогрелнинг фаол метаболити тромбоцитлар агрегациясини сусайишига олиб келиб, АДФ ни тромбоцитларнинг P2Y12-рецептори билан боғланишини ва гликопротеин IIb/IIIа комплексини АДФ-га боғлиқ кейинги фаоллашишини ингибиция қилади. Қайтмас боғланиш ҳисобига тромбоцитлар бутун қолган умри (тахминан 7-10 кун) давомида АДФ билан рағбатлантиришга берилмайдиган бўлади, тромбоцитларнинг нормал фаолиятини тикланиши эса тромбоцитларни янгиланиши тезлигига мос келади.
АДФ дан фарқ қилиб агонистлар чақирган тромбоцитлар агрегацияси ҳам АДФ томонидан тромбоцитларнинг кучайган фаоллашувини блокадаси ҳисобига ингибиция қилинади.
Фаол метаболитини ҳосил бўлиши айримлари полиморфизм билан фарқ қилувчи ёки бошқа препаратлар томонидан ингибиция қилинувчи Р450 тизими изоферментлари иштирокида амалга оширилиши туфайли юз бериши туфайли, барча пациентларда тромбоцитларни адекват сусайишига эришилмайди.
Клопидогрель қон томирларнинг атеросклеротик шикастланишининг ҳар қандай жойлашишида, хусусан церебрал, коронар ёки периферик артерияларда атеротромбоз ривожланишини олдини олиш қобилиятига эга.
75 мг дозада клопидогрелни ҳар куни қабул қилганда қабул қилишнинг биринчи куниданоқ АДФ-индукция қилинган тромбоцитлар агрегациясини аҳамиятли сусайиши кузатилади, у аста-секин 3-7 кун давомида кучаяди ва сўнгра доимий даражага (мувозанат ҳолатига эришилганда) эришади. Мувозанат ҳолатида тромбоцитлар агрегацияси ўртача 40-60% га сусаяди, клопидгрелни қабул қилиш тўхтатилгандан кейин тромбоцитлар агрегацияси ва қон кетиши вақти аста-секин ўртача 5 кун давомида дастлабки даражага қайтади.
Эркаклар ва аёлларда клопидогрелнинг қиёсий фармакодинамик кичик тадқиқотида аёлларда АДФ-индукция қилган тромбоцитлар агрегациясини камроқ ингибиция қилиниши кузатилган, лекин қон кетиш вақтини узайиши бўйича фарқлар кузатилмаган. Йирик назоратланган CAPRIE тадқиқотида (ишемик ҳодисалар ривожланиши хавфи бўлган пациентларда клопидогрелни ацетилсалицил кислотаси билан солиштирганда) клиник оқибатлар тез-тезлиги, бошқа ножўя реакциялар ва клиник-лаборатор кўрсаткичларнинг бузилишлари эркакларда ҳам, аёлларда ҳам бир хил бўлган.
Фармакокинетикаси
Сўрилиши: 75 мг дозада клопидогрель ичга қабул қилингандан кейин клопидогрель МИЙ дан тез сўрилади. 75 мг бир марталик доза қабул қилингандан кейин қон плазмасидаги ўзгармаган клопидогрелнинг Cmax ўртача кўрсаткичига тахминан 45 минутдан кейин эришилади. Сийдик билан ажраладиган клопидогрелнинг метаболитларининг миқдорига мувофиқ препаратнинг камида 50% сўрилади.
Тақсимланиши: In vitro шароитда клопидогрель ва унинг қондаги айланиб юрувчи фаол бўлмаган асосий метаболити плазма оқсиллари билан қайтувчан боғланади (мувофиқ равишда 98% ва 94%), ушбу боғланиш 100 мг/л концентрациягача тўйинмаган ҳисобланади.
Метаболизми: Клопидогрель жигарда жадал метаболизмга учрайди. Клопидогрель in vitro ва in vivo шароитларда икки йўл билан метаболизмга учрайди: эстеразалар ёрдамида ва кейинчалик карбоксил кислотасининг фаол бўлмаган ҳосиласини (айланиб юрувчи метаболитларининг 85%) ҳосил қилиб гидролизи, иккинчиси – цитохром Р450 тизимининг изоферментлари иштирокида. Дастлаб клопидогрель оралиқ метаболит ҳисобланган 2-оксо-клопидогрелгача метаболизмга учрайди. 2-оксо-клопидогрелнинг кейинги метаболизми клопидогрелнинг фаол метаболити – клопидогрелнинг тиол ҳосиласини ҳосил бўлишига олиб келади. In vitro шароитда бу йўл орқали метаболизм CYP2C19, CYP1A2 ва CYP2B6 иштирокида амалга ошади. In vitro шароитдаги тадқиқотларда ажратиб олинган клопидогрелнинг фаол тиол метаболити тромбоцитларнинг рецепторлари билан қайтмас боғланади, шу орқали тромбоцитлар агрегациясини блоклайди.
Клопидогрель 4 кун давомида 75 мг дозада кўп марта қабул қилгандан кейин бу метаболитнинг қон плазмасидаги Cmax 300 мг доза бир марта қабул қилгандан кейин қон плазмасидаги ушбу метаболитнинг Cmax дан 2 марта юқори.
Сўрилиши: Одам томонидан 14С-нишонланган клопидогрель ичга қабул қилгандан кейин 120 соат давомида радиофаолликнинг тахминан 50% сийлик билан ва тахминан 46% – ахлат билан чиқарилади. 75 мг доза бир марта қабул қилгандан кейин клопидогрелнинг Т1/2 тахминан 6 соатни ташкил этади. Бир марталик ва кўп марталик дозалардан кейин айланиб юрувчи фаол метаболитнинг Т1/2 8 соатни ташкил қилади.
Фармакогенетикаси
Цитохром Р450 тизимининг бир нечта полиморф изоферментлари клопидогрелни фаоллашувида иштирок этади. Ex vivo шароитда тромбоцитларнинг агрегацияси ёрдамида ўрганилган клопидогрелнинг фаол метаболитининг фармакокинетикаси ва антитромбоцитар самараси CYP2C19 изоферментининг генотипига қараб фарқ қилади. CYP2C19*1 генининг аллели нормал фаолият кўрсатувчи метаболизм учун жавобгар, айни вақтда CYP2C19*2 ва CYP2C19*3 изоферменти генининг аллеллари пасайган метаболизм учун жавобгар. Бу аллеллар европеоид ирқ вакилларининг тахминан 85% ва монголоид ирқ вакилларининг 99% да метаболизмни пасайиши учун жавобгар. Метаболизмни сусайиши билан боғлиқ бошқа аллеллар CYP2C19*4, *5, *6, *7 ва *8 изоферментларидир, лекин улар умумий популяцияда кам ҳолларда учрайди. Турли ирқ пациентларда CYP2C19 изоферментининг фенотип ва генотипларини учраш тез-тезлиги қуйидагича: европоид ирқ вакиллари орасида 2%, негроид ирқ вакиллари орасида 4%, монголоид ирқ вакиллари орасида 14%.
CYP2C19 изоферменти генотиплари ва клопидогрель билан даволаш натижаси орасидаги боғлиқлик иккита пострегистрацион клиник тадқиқотларда (CLARITY-TIMI 28 (n=465) ва TRITON-TIMI 38 (n=1477)) ва 5 когорт тадқиқотларда (n=6489) баҳоланган. CLARITY-TIMI 28 ва когорт тадқиқотларнинг бирида (Trenk, n=765) юрак-қон томир ҳодисаларининг тез-тезлиги генотипга боғлиқ ҳолда аҳамиятли фарқ қилмаган. TRITON-TIMI 38 ва учта когорт тадқиқотларда (Collet, Sibbing, Giusti, n=3516) яхши метаболизмга эга бўлган пациентларга нисбатан оралиқ ва пасайган метаболизми бўлган пациентларда юрак-қон томир ҳодисаларининг (ўлим, миокард инфаркти, инсульт) ёки стентни тромб билан беркилишининг юқори тез-тезлиги кузатилган. Бешинчи когорт тадқиқотда (Simon, n=2208) юрак-қон томир ҳодисаларининг тез-тезлигини ошиши метаболизми пасайган пациентларда кузатилган.
Фармакогенетик тестлаш CYP2C19 изоферментининг ўзгарувчан фаоллиги билан генотипни аниқлаш имконини беради.
Шунингдек клопидогрелнинг фаол метаболитларини ҳосил бўлиши қобилиятига самаралар билан Р450 тизимининг бошқа ферментларининг генетик вариантлари ҳам бўлиши мумкин.
Алоҳида клиник ҳолатлардаги фармакокинетикаси
Клопидогрелнинг фаол метаболитининг фармакокинетикаси алоҳида гуруҳ пациентларда ўрганилмаган.
Кекса ёшдаги (75 ёшдан ошган) кўнгиллиларда ёш кўнгиллиларга нисбатан тромбоцитлар агрегацияси ва қон кетиш вақти кўрсаткичлари бўйича фарқлар кузатилмаган. Кекса ёшдаги пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Жигарни оғир шикастланиши бўлган пациентларда 10 кун давомида 75 мг суткалик дозада клопидогрель ҳар куни қабул қилингандан кейин АДФ-индукция қилган тромбоцитлар агрегациясини ингибиция қилиш соғлом кўнгиллилардагидек бўлган. Қон кетишининг ўртача вақти иккила гуруҳларда бир хил бўлган.
Буйракни оғир шикастланиши (КК минутига 5-15 мл) бўлган пациентларда суткада 75 мг дозада клопидогрелни кўп марта қабул қилгандан кейин АДФ-индукция қилган тромбоцитлар агрегациясини ингибиция қилиш соғлом кўнгиллилардагидан пастроқ (25%) бўлган, лекин қон кетиш вақтини узайиши суткада 75 мг клопидогрель қабул қилган соғлом кўнгиллилардагидек бўлган.
Оралиқ ва пасайган метаболизмга жавобгар CYP2C19 изоферменти генининг аллеллари турли этник гуруҳларда турлича. Монголоид ирқ вакиллари орасидаги жуда кам адабий маълумотлар мавжуд, бу ҳодисаларнинг клиник якунига CYP2C19 изоферменти генотипизацияси аҳамиятини баҳолаш имконини бермайди.
Қўлланилиши
Атеротромботик ҳодисаларнинг олдини олиш:
- миокард инфаркти, ишемик инсульти ёки периферик артериялар касалликлари бўлган пациентларда.
Миокард инфаркти, ишемик инсульти ёки периферик артерияларнинг диагностика қилинган окклюзион касалликлари бўлган пациентларда атеротромботик ҳодисаларнинг олдини олиш.
- ўткир коронар синдроми (ЎКС) бўлган пациентларда
Ўткир коронар синдроми бўлган пациентларда атеротромботик ҳодисаларнинг олдини олиш:
- ST сегментини кўтарилишисиз (ностабил стенокардия ёки Q тишчасиз миокард инфаркти), шу жумладан тери орқали коронар аралашувда стентлаш ўтказилмаган пациентлар;
- ST сегментини кўтарилиши билан (ўткир миокард инфаркти) медикаментоз даволашда қўлланади.
Қўллаш усули ва дозалари
Катталар ва кексаларга:
- Миокард инфаркти, ишемик инсульти ва периферик артерияларнинг диагностика қилинган касалликлари:
Препарат суткада 1 марта 75 мг дозада буюрилади.
- Ўткир коронар синдроми (ЎКС):
ST сегментини кўтарилишисиз ўткир коронар синдроми (ЎКС) (ностабил ангина ёки Q тишчасиз миокард инфаркти): клопидогрелнинг 300 мг бир марталик дозасидан бошлаш керак. Кейинчалик суткада 75-325 мг дозада ацетилсалицил кислотаси билан бирга суткада 75 мг дозада давом эттирилиши керак.
ST сегментини кўтарилиши билан кечувчи ўткир коронар синдроми (ST сегментини кўтарилиши билан кечувчи ўткир миокард инфаркти)
Клопидогрель ацетилсалицил кислотаси ва тромболитиклар (ёки тромболитикларсиз) билан мажмуада юклама дозани бир марта қабул қилиш билан суткада 75 мг дозада бир марта буюрилади. 75 ёшдан ошган пациентларда клопидогрель билан даволашни юклама дозасиз бошлаш керак.
Мажмуавий даволашни симптомлар пайдо бўлгандан кейин иложи борича тезроқ бошланади ва камида 4 хафта давомида давом эттирилади.
Препарат овқатланишдан қатъий назар ичга қабул қилинади.
- Фармакогенетикаси
CYP2C19 изоферменти ёрдамида метаболизмнинг жадаллигини пасайиши клопидогрелнинг самарадорлигини пасайишига олиб келиши мумкин. CYP2C19 изоферменти ёрдамида метаболизмни сусайиши бўлган пациентлар учун оптимал дозалаш тартиби ҳозирги вақтгача аниқланмаган.
Болалар ва ўсмирлар:
18 ёшгача бўлган болаларда клопидогрелни қабул қилишнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ҳозирги вақтгача аниқланмаган.
- Буйрак етишмовчилиги
Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда клопидогрелни қўллаш бўйича клиник маълумотлар мавжуд эмас.
- Жигар етишмовчилиги
Геморрагик диатез эҳтимоли билан кечувчи ўртача оғирлик даражасидаги жигар касаллиги бўлган беморларда клопидогрелни қўллаш бўйича клиник маълумотлар чекланган.
Педиатрияда қўлланиши
Болаларда клопидогрелни қабул қилишнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги текширилмаган.
Ножўя таъсирлари
Клопидогрелнинг хавфсизлиги препаратни бир йил давомида ёки кўпроқ вақт қабул қилган 40000 нафар беморларда, шу жумладан 12000 нафар пациентларда ўтказилган клиник тадқиқотларда текширилган. Қуйида CAPRIE, CURE, CLARITY ва COMMIT клиник тадқиқотларида кузатилган клиник аҳамиятли ножўя самаралар санаб ўтилган. CAPRIE тадқиқотида суткада 75 мг дозадаги клопидогрелнинг ўзлаштираолиниши суткада 325 мг дозадаги ацетилсалицил кислотасини ўзлаштираолинишига мос келган. Препаратнинг умумий ўзлаштираолиниши беморларнинг ёши, жинси ва ирқий мансублигига қарамасдан ацетилсалицил кислотасини ўзлаштираолиниши билан бир хил бўлган.
CAPRIE тадқиқотида – клопидогрель ёки ацетилсалицил кислотасини қабул қилган беморларда қон кетишларнинг умумий тез-тезлиги 9,3% бўлган; клопидогрелни қўллаганда оғир ҳолатларнинг тез-тезлиги 1,4% бўлган, ацетилсалицил кислотасини қўллаганда эса – 1,6% бўлган.
CURE тадқиқотида – аортокоронар шунтлашдан камида 5 кун олдин препаратни қабул қилишни тўхтатган беморларда коронар шунтлаш бўйича операциядан кейин 7 кун давомида йирик қон кетишлар тез-тезлигини ошиши кузатилмаган. Коронар шунтлашгача 5 кун давомида препаратни қабул қилишни давом эттирган беморларда тез-тезлиги клопидогрель + ацетилсалицил кислотаси ҳолатида 9,6% ва фақат ацетилсалицил кислотаси қабул қилиш ҳолатида – 6,3% ни ташкил қилган.
CLARITY тадқиқотида плацебо + ацетилсалицил кислотаси гуруҳига нисбатан клопидогрель + ацетилсалицил кислотаси гуруҳида қон кетишлар тез-тезлигини умумий ошиши кузатилган. Йирик қон кетишларнинг тез-тезлиги иккала гуруҳларда бир хил бўлган ва пациентларнинг дастлабки характеристикаси ва фибринолитик ёки гепарин билан даволашнинг турига деярли боғлиқ бўлмаган.
COMMIT тадқиқотида йирик церебрал қон кетишлар ёки церебрал қон кетишларнинг умумий тез-тезлиги паст бўлган ва иккила гуруҳларда бир хил бўлган.
CAPRIE, CURE, CLARITY ва COMMIT тадқиқотларида ≥0,1% тез-тезликда кузатилган бошқа клиник аҳамиятли ножўя самаралар ЖССТ таснифига мувофиқ қуйидаги келтирилган. Уларнинг тез-тезлиги қуйидагича белгиланган: тез-тез (≥ 1%, <10%); тез-тез эмас (≥ 0.1%, < 1%); кам ҳолларда (≥ 0.01%, < 0.1%); жуда кам ҳолларда (< 0.1%):
Қон яратиш тизими томонидан: тез-тез эмас – лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; кам ҳолларда – нейтропения, шу жумладан нейтропенияни зўрайиши; жуда кам ҳолларда – тромботик тромбоцитопеник пурпура (ТТП), апластик анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопенияни зўрайиши, гранулоцитопения, анемия.
Иммун тизими томонидан: жуда кам ҳолларда – анафилактик реакциялар, зардоб касаллиги.
Руҳий касалликлар: жуда кам ҳолларда – онгни чалкашиши, галлюцинациялар.
МНТ ва периферик нерв тизими томонидан: тез-тез эмас – бош мия ички қон кетишлари (ўлим билан якунланган ҳолатлар бўлган), бош оғриғи, бош айланиши, парестезиялар; кам ҳолларда – таъм билишни бузилиши.
Кўриш аъзоси томонидан: тез-тез эмас – кўз ички қон кетишлари (конъюнктива, тўр парда).
Эшитиш аъзоси томонидан: кам ҳолларда – вертиго.
Қон томир тизими томонидан: тез-тез – гематома; жуда кам ҳолларда – жиддий қон кетишлар, операция вақтидаги қон кетишлар, васкулит, гипотензия.
Нафас тизими томонидан: тез-тез – бурундан қон кетиши; жуда кам ҳолларда – нафас йўлларидан қон кетиши (ўпкадан қон кетиши), бронхоспазм, интерстициал пневмония.
Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: тез-тез – меъда-ичак йўлларидан қон кетиши, диспепсия, диарея, абдоминал оғриқлар; тез-тез эмас – кўнгил айниши, гастрит, метеоризм, қабзият, қусиш, меъда ва ўн икки бармоқ ичак яра касаллиги; жуда кам ҳолларда – ўлимга олиб келувчи меъда-ичакдан ва ретроперитонеал қон кетишлар, панкреатит, колит (шу жумладан ярали ва лимфатик колит), стоматит.
Жигар ва ўт чиқариш йўллари касалликлари: жуда кам ҳолларда – гепатит, ўткир жигар етишмовчилиги, жигар фаолиятини бузилиши.
Дерматологик реакциялар: тез-тез – кўкаришлар; тез-тез эмас – тошма ва қичишиш; жуда кам ҳолларда – эритематоз қизаришлар, эшакемия, ангионевротик шиш, буллёз дерматит (кўп шаклли экссудатив эритема, Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз), экзема, Вилсон темираткиси.
Суяк-мушак тизими томонидан: жуда кам ҳолларда – суяк мушак тизимида қон қуйилишлар (гемартроз), артралгия, артрит, миалгия.
Буйрак ва сийдик чиқариш тизими томонидан: тез-тез эмас – гематурия; жуда кам ҳолларда – гломерулонефрит, қонда креатинин даражасини ошиши.
Умумий: тез-тез – операциядан кейинги қон кетишлар; жуда кам ҳолларда – қизиб кетиш.
Текширувлар: жуда кам ҳолларда – қон кетиш вақтини узайиши.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
- препаратнинг компонентларига юқори сезувчанлик
- ўткир жигар етишмовчилиги, жигар фаолиятини оғир бузилишлари
- ўткир қон кетишлар (пептик яра, бош мия ички қон кетишлари)
- ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Орал антикоагулянтлар:
Клопидогрель ва орал антикоагулянтларни бирга қўллаш тавсия этилмайди, чунки бундай мажмуа қон кетишини кучайтириши мумкин.
Гликопротеин IIb/IIIa ингибиторлари:
Клопидогрель ва гликопротеин IIb/IIIa ингибиторларини бирга қўллаш эҳтиёткорликни талаб этади.
Ацетилсалицил кислотаси:
Ацетилсалицил кислотаси клопидогрелнинг АДФ-индукция қилган тромбоцитлар агрегациясини ингибиция қилиш қобилиятини ўзгартирмайди. Шунга қарамасдан клопидогрель ацетилсалицил кислотасининг коллаген-индукция қилган тромбоцитлар агрегациясига таъсирини кучайтиради. Шу билан бир қаторда клопидогрелни суткада икки марта 500 мг дозада ацетилсалицил кислотаси билан бирга қабул қилиш клопидогрелни қабул қилиш билан боғлиқ қон кетиши давомийлигига аҳамиятли таъсир кўрсатмайди. Клопидогрель ва ацетилсалицил кислотасини бирга қабул қилганда фармакодинамик ўзаро таъсири эҳтимолини инкор этиб бўлмайди, бу қон кетиши пайдо бўлиши хавфини аҳамиятли даражада оширади. Шунинг учун бирга қабул қилганда алоҳида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Гепарин:
Соғлом кўнгиллиларда ўтказилган клиник тадқиқотларга мувофиқ, бирга қабул қилинганда клопидогрель гепаринга бўлган умумий эҳтиёжни ҳам, гепариннинг қон ивишига таъсирини ҳам ўзгартирмайди. Гепаринни бир вақтда қўллаш клопидогрелнинг тромбоцитлар агрегациясини ингибиция қилувчи таъсирини ўзгартирмайди. Клопидогрель ва гепаринни бирга қабул қилганда фармакодинамик ўзаро таъсир эҳтимолини инкор этиб бўлмайди, бу қон кетиши пайдо бўлиши хавфини аҳамиятли даражада оширади. Шунинг учун бирга қабул қилганда алоҳида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Тромболитиклар:
Клопидогрель, тўқима плазминогеннининг рекомбинант активатори (rt-PA) ва гепаринни бирга қўллашнинг хавфсизлиги яқинда миокард инфаркти ўтказган беморларда текширилган. Клиник аҳамиятли қон кетишининг тез-тезлиги rt-PA, гепаринни ацетилсалицил кислотаси билан бирга қўлланилганидаги билан бир хил бўлган. Клопидогрелни бошқа тромболитиклар билан бирга қўллашнинг хавфсизлиги ҳозирча аниқланмаган. Шунинг учун ушбу препаратларни бир вақтда қўллаш эҳтиёткорликни талаб этади.
НЯҚВ:
Соғлом кўнгиллиларда ўтказилган клиник тадқиқот натижаларига кўра, клопидогрель ва напроксенни бир вақтда қабул қилиш МИЙ дан яширин қон кетишини оширади. Бошқа НЯҚВ ларга нисбатан шу соҳадаги бирон-бир тадқиқотлар ўтказилмаганлиги туфайли, барча НЯҚВ лар учун бир вақтда қўллаганда меъда-ичакдан қон кетишини пайдо бўлиши хавфи охиригача аниқланмаган. Шундай қилиб, клопидогрель ва бошқа НЯҚВ ларни бир вақтда эҳтиёткорлик билан қабул қилиш керак.
Даволашнинг бошқа ёндош усуллари:
Клопидогрель фаол метаболитини ҳосил қилиш билан қисман CYP2C19 изоферменти иштирокида метаболизмга учраганлиги туфайли, ушбу изоферментни ингибиция қилувчи препаратларни қўллаш клопидогрелнинг фаол метаболитининг концентрациясини пасайиши ва унинг клиник самарадорлигини камайишига олиб келиши мумкин. CYP2C19 ни ингибиция қилувчи препаратларни бир вақтда қабул қилиш тавсия этилмайди. CYP2C19 ни ингибиция қилувчи препаратларга қуйидагилар киради: омепразол, эсомепразол, флувоксамин, флувоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, циклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, оксакарбазепин ва хлорамфеникол.
Бошқа дори препаратлари:
Бўлиши мумкин бўлган фармакодинамик ва фармакокинетик ўзаро таъсирни ўрганиш мақсадида клопидогрель ва бир вақтда буюриладиган бошқа препаратлар билан бир қатор клиник тадқиқотлар ўтказилган, улар қуйидагиларни кўрсатган.
Клопидогрелни атенолол ва нифедипин билан бир вақтда қўлланилганда клиник аҳамиятли фармакодинамик ўзаро таъсир кузатилмаган. Бундан ташқари фенобарбитал, циметедин ва/ёки эстрогенлар билан бир вақтда қўлланилганда клопидогрелнинг фармакодинамик фаоллиги деярли ўзгармаган.
Клопидогрель билан бир вақтда қўлланилганда дигоксин ёки теофиллиннинг фармакокинетик хусусиятлари ўзгармайди. Антацид воситалар клопидогрелнинг сўрилиши кўрсаткичларини ўзгартирмаган.
Одам микросомаларида ўтказилган тадқиқотлар клопидогрелнинг метаболити (карбоксил кислотасининг ҳосиласи) цитохром Р450 2С9 фаоллигини ингибиция қилиш қобилиятига эга эканлигини кўрсатди, бу цитохром Р450 2С9 томонидан метаболизмга учрайдиган фенитоин, толбутамид ва НЯҚВ ларнинг плазмадаги даражасини ошишини чақириши мумкин.
Фенотоин ва толбутамидни клопидогрель билан бир вақда хавфсиз қўллаш мумкин (CAPRIE тадқиқоти).
Клиник тадқиқотларда клопидогрелни ААФ ингибиторлари, диуретиклар, β-адреноблокаторлар, кальций каналлари блокаторлари, гиполипидемик воситалар, коронар вазодилататорлар, гипогликемик воситалар (шу жумладан инсулин), тутқаноққа қарши воситалар, гормонал ўрин босар даволаш учун препаратлар, гликопротеин IIb/IIIa-рецепторларининг блокаторлари билан клиник аҳамиятли нохуш ўзаро таъсирлар аниқланмаган.
Махсус кўрсатмалар
Қон кетишлар ва гематологик асоратлар:
Қон кетишини пайдо бўлиши ва нохуш геморрагик асоратларнинг хавфини эътиборга олиб, қон кетиши симптомлари бўлганида дарҳол қон хужайралари сонини санаш тести ва/ёки бошқа тестларни ўтказиш керак. Бошқа антитромбоцитар агентларни буюргандаги каби, қон кетиши юқори бўлган, жаррохлик операцияси ўтказилгандан кейин, жароҳати бўлган ва ацетилсалицил кислотаси, НЯҚВ, гепарин, IIb/IIa типдаги гликопротеин ингибитори ёки тромболитикларни қабул қилаётган беморларда клопидогрель алоҳида эҳтиёткорлик билан буюрилади. Даволашнинг 1 хафтаси давомида ва/ёки жаррохлик аралашувидан кейин беморларни турли қон кетиши, шу жумладан ички қон кетишлар юзасидан кузатиш керак.
Клопидогрелни антикоагулянтлар билан бирга қўллаш тавсия этилмайди, чунки ушбу мажмуа қон кетишини кучайтириши мумкин.
Режали жаррохлик аралашувларида (агар антиагрегент таъсир номақбул ҳисобланса) клопидогрель билан даволаш курсини операциядан 7 кун олдин бекор қилиш тавсия этилади.
Клопидогрель қон кетиши вақтини узайтиради. Шунинг учун қон кетиши хавфини ошиши билан кечувчи тўқималар ёки аъзоларни шикастланиши бўлганида (айниқса интарокуляр соҳа ва МИЙ соҳасида) препаратни буюриш чекланади.
Беморлар клопидогрелни қабул қилганда (бир ўзини ёки ацетилсалицил кислотаси билан мажмуада) қон кетишини тўхтатиш учун кўпроқ вақт талаб этиши мумкинлиги, шунингдек уларда одатдаги бўлмаган (жойлашиши ёки давомийлиги бўйича) қон кетиши пайдо бўлган ҳолларда, улар бу ҳақида даволовчи шифокорига хабар беришлари кераклиги ҳақида огохлантирилган бўлишлари керак. Ҳар қандай операциядан олдин ва ҳар қандай янги дори воситасини қабул қилишдан олдин беморлар клопидогрелни қабул қилишлари ҳақида шифокорга (шу жумладан стоматологга) хабар беришлари керак.
Тромбоцитопеник тромбогемолитик пурпура (ТТП):
Жуда кам ҳолларда клопидогрелни қабул қилгандан кейин тромбоцитопеник тромбогемолитик пурпура (ТТП) ривожланишининг ҳолатлари (ҳатто давомий бўлмаган). Бу неврологик симптоматика, буйрак ёки иситма билан бирган кечувчи тромбоцитопения ва микроангиопатик гемолитик анемия билан характерланади. ТТП ни ривожланиши ҳаёт учун хавф туғдириши мумкин ва шошилинч чоралар, шу жумладан плазмаферез ўтказилишини талаб этиши мумкин.
Ўткир инсульт:
Давомийлиги 7 кундан кам бўлган ўткир инсультда клопидогрелни қабул қилиш тавсия этилмайди, чунки препаратни бундай ҳолатда қўллаш бўйича маълумотлар йўқ.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19):
Фармакогенетикаси: CYP2C19 метаболизми сусайган пациентларда клопидогрель буюрилган дозада клопидогрелнинг фаол метаболитини камроқ даражада ҳосил бўлишига ва тромбоцитлар фаолиятига нисбатан камроқ самарали бўлишига олиб келади. Беморнинг CYP2C19 гетотипини аниқлаш учун махсус тестлар мавжуд.
Клопидогрелнинг фаол метаболитини ҳосил бўлиши қисман CYP2C19 иштирокида амалга оширилиши туфайли, ушбу ферментни ингибиция қилувчи дори воситаларини қўллаш қонда клопидогрелнинг фаол метаболитининг даражасини камайишига олиб келиши мумкин. Ушбу ўзаро таъсирнинг клиник боғлиқлиги аниқланмаган. Ушбу самарани олдини олиш учун клопидогрелни CYP2C19 ферментининг ингибиторлари билан бирга қўллаш тавсия этилмайди.
Буйрак етишмовчилиги:
Буйрак етишмовчилиги бўлган беморларга клопидогрель эҳтиёткорлик билан буюрилади, чунки препаратларни ушбу тоифадаги пациентларда қўллаш тажрибаси чекланган.
Жигар етишмовчилиги:
Геморрагик диатез пайдо бўлиши мумкин бўлган жигар фаолиятини бузилишлари бўлган беморларда эҳтиёткорлик билан буюрилади, чунки препаратларни ушбу тоифадаги пациентларда қўллаш тажрибаси чекланган.
Ёрдамчи моддалар:
Препарат лактоза сақлайди. Галактозани наслий ўзлаштираолмаслик, Lapp лактаза етишмовчилиги ёки глюкоза-галактозани сўрилишини бузилишлари бўлган беморларда кандесартанни қўллаш тавсия этилмайди.
Препарат диарея ёки қоринда оғриқ чақириши мумкин бўлган канакунжут мойи сақлайди.
Ҳомиладорлик ва лактация даври
Ҳомиладорлик вақтида препаратни қўллашнинг хавфсизлиги бўйича адекват ва қатъий назоратли клиник тадқиқотлар ўтказилмаган. Бирон-бир маълумотларни йўқлиги туфайли, ҳомиладорлик вақтида клопидогрелни қабул қилиш тавсия этилмайди. Клопидогрелни кўкрак сути билан ажралиши мумкинлиги текширилмаган. Шунинг учун эмизиш даврида клопидогрелни қабул қилишни тўхтатиш керак.
Автотранспортни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири
Автотранспортни бошқариш ёки механизмлар билан ишлаш қобилиятига аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.
Шифокор билан маслаҳатлашмасдан, препаратни қўлламанг.
Қабул қилишдан олдин йўриқномани диққат билан ўқиб чиқинг.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Дозани ошириб юборилиши қон кетиши вақтини узайиши ва кейинчалик қон кетишини ривожланиши кўринишидаги асоратларга олиб келиши мумкин.
Соғлом кўнгиллилар томонидан 600 мг клопидогрелни (75 мг ли 8 та стандарт таблеткаларга эквивалент миқдор) бир марта ичга қабул қилганда ножўя кўринишлар кузатилмаган. Қон кетиш вақти 1,7 марта ошган, бу терапевтик доза (суткада 75 мг) қабул қилгандан кейин қайд этилган кўрсаткичга мос келади.
Клопидогрелнинг фармакологик фаолигига қарши антидот мавжуд эмас. Қон кетиши вақтини мувофиқлаштириш зарурати бўлганида тромбоцитлар трансфузияси тавсия этилади, бу клопидогрелнинг самарасини нейтраллаши мумкин.
Чиқарилиш шакли
Қобиқ билан қопланган 28, 90 таблеткадан алюмин фольгали контур уяли ўрамда.
Сақлаш шароити
Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати
2 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.
