Ацеллбия®

Улашиш:

Reading time 61 minute

ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

АЦЕЛЛБИЯ^®

ATSELLBIYA^®

Ушбу дори воситасини қабул қилиш/қўллашдан олдин бу йўриқномани диққат билан ўқиб чиқинг.

Бу йўриқномани сақлаб қўйинг, у яна керак бўлиб қолиши мумкин.

Агар Сизда саволлар туғилса, шифокорга мурожаат этинг.

Бу дори воситаси шахсан Сизга буюрилган, уни бошқа шахсларга бериш мумкин эмас, чунки у уларда Сиздагига ўхшаш симптомлар бўлса ҳам уларга зарар етказиши мумкин.

Препаратнинг савдо номи: Ацеллбия^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): ритуксимаб (rituximab)

Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат

Таркиби:

1 мл концентрат қуйидагиларни сақлайди:

таъсир этувчи модда: ритуксимаб – 10,0 мг;

ёрдамчи моддалар: натрий цитрати дигидрати – 7,35 мг, полисорбат-80 – 0,70 мг, натрий хлориди – 9,00 мг, хлорид кислотаси – рН 6,5 гача, инъекция учун сув – 1 мл гача.

Таърифи: тиниқ, рангсиздан оч-сариқ ранггача бўлган суюқлик.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши ва иммунитетни рағбатлантирувчи восита – моноклонал антителалар.

АТХ коди: L01XC02

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Ацеллбия^® препаратининг фаол компоненти бўлиб CD20 трансмембран антигени билан специфик боғланадиган сичқон/одам химер моноклонал антителаси – ритуксимаб ҳисобланади. Бу антиген пре-В-лимфоцитлар ва етилган В-лимфоцитларда жойлашади, лекин гемопоэтик ўзак хужайралари, про-В-хужайралар, нормал плазматик хужайралар, бошқа тўқималар хужайраларида бўлмайди ва В-хужайрали ножоджкин лимфомаларида 95% дан кўп ҳолатларда экспрессияга учрамайди. CD20 хужайрасида экспрессияга учраган антитела билан боғлангандан кейин интернализацияга учрамайди ва хужайра мембранасидан хужайрадан ташқари бўшлиққа тушмай қўяди. CD20 эркин антиген кўринишида плазмада айланиб юрмайди ва шунинг учун антитела билан боғланиш учун рақобатлашмайди.

Ритуксимаб В-лимфоцитларда CD20 антигени билан боғланади ва В-хужайралар лизисига олиб келувчи иммунологик реакцияларни инициация қилади. Хужайра лизисининг бўлиши мумкин бўлган механизмлари комплементга боғлиқ цитотоксиклик, антителага боғлиқ хужайравий цитотоксиклик ва апоптоз индукцияни ўз ичига олади. Ритуксимаб in vitro шароитда одам В-хужайрали лимфомаси қаторини айрим химиотерапевтик препаратларнинг цитотоксик таъсирига сезувчанлигини оширади.

Препаратни биринчи марта юборгандан кейин периферик қондаги В-хужайралар сони нормадан пастга камаяди ва гематологик хавфли касалликлари бўлган пациентларда 6 ойдан кейин тикланишни бошлайди, даволаш якунлангандан 12 ойдан кейин нормал кўрсаткичларга эришади, лекин В-хужайраларнинг сонини тикланиш даври узоқроқ бўлиши мумкин.

Ревматоид артрити бўлган пациентларда В-хужайралар сонини камайиши давомийлиги ўзгарувчан бўлади, кўпчилик пациентларда уларнинг сони тўлиқ тиклангунча кейинги даволаш буюрилади. Кам сонли пациентларда В-хужайралар сонини узоқ вақт камайиши кузатилади (препаратнинг охирги дозасидан кейин икки ва ундан кўпроқ йил давомида).

Полиангиит ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематози бўлган пациентларда CD19-мусбат В-хужайралар сонини 10 хужайра/мкл дан пастроққа камайиши ритуксимабнинг биринчи иккита инфузиясидан кейин кузатилади ва кўпчилик пациентларда бу даражада 6 ой давомида сақланади.

Ножоджкин лимфомаси бўлган 1,1% текширилган беморларда ва ревматоид артрити бўлган 10% текширилган беморларда антихимер антителалар аниқланган. Текширилган беморларда сичқонларга қарши антителалар аниқланмаган.

Фармакокинетикаси

Ноходжкин лимфомаси

Монотерапия кўринишида ёки СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) схемаси бўйича химиотерапия билан мажмуада ритуксимаб бир марта ёки кўп марта юборилганда ноходжкин лимфомаси бўлган пациентларда популяцион фармакокинетик таҳлил натижалари бўйича носпецифик клиренси (CL₁), специфик клиренси (CL₂) (эҳтимол, В-хужайралар ёки ўсма юкламаси билан боғлиқ) ва плазмада тақсимланиш хажми (V₁) мувофиқ равишда кунига 0,14 л, кунига 0,59 л ва 2,7 л ни ташкил қилган. Терминал ярим чиқарилиш даврининг (Т_1/2) медианаси 22 кунни ташкил этади. CD19-мусбат хужайраларнинг дастлабки даражаси ва ўсма ўчоғининг ўлчами 4 ҳафта давомида ҳафтада 1 марта 375 мг/м² дозада вена ичига юбориладиган ритуксимабнинг CL₂ га таъсир кўрсатади. CD19-мусбат хужайраларнинг сони юқорироқ ва ўсма ўчоғининг ўлчами каттароқ пациентларда CL₂ кўрсаткичи юқорироқ бўлади. Ўсма ўчоғининг ўлчами ва CD19-мусбат хужайраларнинг даражаси мувофиқлаштирилгандан кейин ҳам CL₂ кўрсаткичининг индивидуал ўзгарувчанлиги сақланади. V₁ нинг нисбатан юқори бўлмаган кўрсаткичлари тана юзасининг майдони (1,53-2,32 м²) ва СНОР схемаси бўйича химиотерапияга боғлиқ ва мувофиқ равишда 27,1% ва 19,0% ни ташкил этади. Беморнинг ёши, жинси, ирқий мансублиги, ЖССТ (Жаҳон соғлиқни сақлаш ташкилоти) шкаласи бўйича умумий ҳолати ритуксимабнинг фармакокинетикасига таъсир кўрсатмайди. Шундай қилиб, юқорида санаб ўтилган омилларга қараб ритуксимабнинг дозасига тузатиш киритиш фармакокинетик вариабелликка аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Ўртача максимал концентрация (С_max) ҳар бир инфузиядан кейин ошади: биринчи инфузиядан кейин 243 мкг/мл, тўртинчи инфузиядан кейин – 486 мкг/мл, саккинчи инфузиядан кейин эса – 550 мкг/мл ни ташкил қилади. Препаратнинг максимал ва минимал концентрациялари CD19-мусбат хужайраларнинг дастлабки даражаси ва ўсма юкламаси билан тескари пропорционалдир. Самарали даволаганда препаратнинг мувозанат концентрациясининг медианаси юқори бўлади. Ўсманинг гистологик А кичик типига (IWF таснифи) нисбатан В, С ва D кичик типи бўлган пациентларда мувозанат концентрациясининг медианаси юқори бўлади. Охирги инфузиядан кейин 3-6 ой давомида организмда ритуксимабнинг изларини аниқлаш мумкин.

СНОР химиотерапиянинг 6 цикли билан мажмуада ритуксимабнинг (375 мг/м² дан 6 инфузия) фармакокинетик профили монотерапиядагига ўхшаш бўлган.

Хавфлилик даражаси паст бўлган ноходжкин лимфомаси бўлган беморларда ритуксимабнинг фармакокинетикасини шахсий қиёсий ўрганишнинг маълумотлари бўйича “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон кўрсаткичи
16170,57 (мкг/мл)*соат. Максимал концентрацияси С_max 172,19 мкг/мл, унга эришиш вақти эса – 31,17 соатга тенг бўлган. Ярим чиқарилиш даври 49,60 соатни ташкил этади.

Сурункали лимфолейкоз

500 мг/м² дозада ритуксимабнинг бешинчи инфузиясидан кейин ўртача максимал концентрацияси (С_max) 408 мкг/мл ни ташкил этади.

Ревматоид артрит

Икки ҳафталик танаффус билан 1000 мг дан иккита в/и инфузиядан кейин ритуксимабнинг С_max 369 мкг/мл, ўртача Т_1/2 – 19,2-20,8 кун, ўртача тизимли клиренси – суткада 0,23 л ва мувозанат холатидаги тақсимланиш хажми – 4,6 л ни ташкил қилган. Биринчи инфузияга нисбатан иккинчи инфузия ўтказилгандан кейин ўртача С_max 16% га юқори бўлган. Такрорий даволаш курси ўтказилгандан кейин ритуксимабнинг фармакокинетик кўрсаткичлари биринчи даволаш курсига ўхшаш бўлган.

Полиангиит (Вегенер гранулематози) ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематоз

Популяцион фармакокинетик таҳлил натижаларига кўра ҳафта 1 марта 375 мг/м² дозада ритуксимабнинг тўрт инфузиясидан кейин Т_1/2 медианаси – 23 кун, ўртача клиренси – суткада 0,313 л ни ва тақсимланиш ҳажми – 4,5 л ни ташкил қилган. Полиангиит ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематозда ритуксимабнинг фармакокинетик кўрсаткичлари ревматоид артритдагига ўхшаш бўлган.

Пациентларнинг алоҳида гуруҳларидаги фармакокинетикаси

Жинс: аёлларга нисбатан эркакларда тана юзасига майдонига тўғрилаш билан ритуксимабнинг тақсимланиш хажми ва клиренси юқорироқ, ритуксимабнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Буйрак ва жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар: буйрак ва жигар етишмовчилиги бўлган беморлардаги фармакокинетик маълумотлари йўқ.

Қўлланилиши

Ноходжкин лимфомаси

Хавфсизлик даражаси паст ёки фолликуляр В-хужайрали, CD20-мусбат қайталанувчи ёки химио-чидамли ноходжкин лимфомаси.
Аввал даволанмаган пациентларда химиотерапия билан мажмуада III-IV босқичдаги фолликуляр лимфома.
Индукцион даволашга жавобдан кейин самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш сифатида фолликуляр лимфома.
СНОР схемаси бўйича химиотерапия билан мажмуада CD20-мусбат диффуз В-йирик хужайрали ноходжкин лимфомаси.

Сурункали лимфолейкоз

Аввал стандарт даволанмаган пациентларда химиотерапия билан мажмуада сурункали лимфолейкоз.
Химиотерапия билан мажмуадақайталанувчи ёки химио-чидамлисурункали лимфолейкоз.

Ревматоид артрит

Катталарда ўзлаштираолмаслик ёки ўсма некрози омили (ЎНО-а) бирини ёки кўпроқ ингибитори ўз ичига олувчи даволашнинг тегишли тартибига ноадекват жавобда метотрексат билан мажмуада ўртача оғирликдаги ва оғир даражадаги ревматоид артрит (фаол шакли), шу жумладан рентгенологик тасдиқланган бўғимларнинг деструкциясини тормозлаш учун.

Полиангиит (Вегенер гранулематози) ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематоз

Глюкокортикостероидлар билан мажмуада полиангиит (Вегенер гранулематози) ва микроскопик полиангиит билан кечувчи фаол гранулематознинг оғир шаклларини даволашда қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Эритмани тайёрлаш ва сақлаш қоидалари

Ацеллбия^® препаратининг керакли миқдори асептик шароитда тортилади ва инфузия учун натрий хлоридининг 0,9% ли эритмаси ёки декстрозанинг 5% ли эритмасини (эритмалар стерил ва апироген бўлиши керак) сақловчи инфузион флакон (пакет) да ҳисобланган концентрациягача (1-4 мг/мл) суюлтирилади. Аралаштириш учун кўпик ҳосил бўлишини олдини олиш учун флакон (пакет) эҳтиёткорлик билан айлантирилади. Юборишдан олдин эритмани ёт заррачалар мавжудлиги ёки рангини ўзгариши юзасидан кўздан кечирилиши керак.

Шифокор эритмани тайёрлаш, тайёр эритмани сақлаш шароити ва уни ишлатишгача сақлаш вақтига жавоб беради.

Ацеллбия^® препарати консервант сақламаганлиги туфайли, тайёрланган эритмани дарҳол ишлатиш керак.

Тайёрланган инфузион эритма хона ҳароратида 12 соат давомида ёки 2°С дан 8°С гача ҳароратда 24 соатгача физик ва кимёвий жиҳатдан барқарор.

Ацеллбия^® препаратининг тайёрланган эритмаси фақат вена ичига, томчилаб, алоҳида катетер орқали юборилади! Препаратни оқим билан ёки болюс юбориш мумкин эмас!

Биринчи инфузиянинг тавсия этилган тезлиги соатига 50 мг ни ташкил этади, кейинчалик уни соатига 400 мг максимал тезликкагача етказиб ҳар 30 минутда соатига 50 мг га ошириш мумкин. Кейинги инфузияларни соатига 100 мг тезликда бошлаш мумкин ва
400 мг максимал тезликкагача етказиб ҳар 30 минутда соатига 100 мг га ошириш мумкин.

Даволаш жараёнида дозага тузатиш киритиш

Ацеллбия^® препаратининг дозасини камайтириш тавсия этилмайди. Агар Ацеллбия^® препарати химиотерапия билан мажмуада юборилаётган бўлса, химиотерапевтик препаратларнинг дозасини стандарт тавсияларга мувофиқ камайтирилади.

Стандарт дозалаш тартиби

Хавф даражаси паст бўлган ёки фолликуляр ноходжкин лимфомаси

Ацеллбия^® препаратининг ҳар бир инфузиясидан олдин премедикация ўтказиш керак (анальгетик/антипиретик, масалан, парацтетамол; антигистамин препарати, масалан, дифенгидрамин). Агар Ацеллбия^® глюкокортикостероидлар сақловчи химиотерапия билан мажмуада қўлланилмаса, унда премедикация таркибига глюкокортикостероидлар қўшилади.

Бирламчи даволаш:

катта беморлардаги монотерапия: 4 ҳафта давомида ҳафтада 1 марта 375 мг/м²;
ҳар қандай схема бўйича химиотерапия билан мажмуада: қуйидаги давр давомида даволашнинг компоненти сифатида глюкокортикостероидни вена ичига юборилгандан кейин химиотерапия циклининг биринчи куни 375 мг/м²:
- R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) схемасида 8 цикл (цикл: 21 кун);
- R-МCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон) схемасида 8 цикл (цикл: 28 кун);
- R-СНОР (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон)схемасида 8 цикл (цикл: 21 кун); 4 цикл давомида тўлиқ ремиссияга эришилган ҳолларда 6 цикллар билан чегараланиш мумкин;
- R-CНVP-Interferon(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон) схемасида 6 цикл (цикл: 21 кун).

Қайталанган ҳолатларда такроран қўллаш (даволашнинг биринчи курсига жавоб берган пациентларда): 4 ҳафта давомида ҳафтада 1 марта 375 мг/м².

Самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш (индукцион даволашга жавобдан кейин):

аввал даволанмаган пациентларда: 2 ойда 1 марта 375 мг/м², кўпи билан 2 йил (12 инфузия). Касалликни авж олиши белгилари пайдо бўлганида ритуксимаб билан даволашни тўхтатиш керак;
қайталанувчи ва химио-чидамли лимфомада: 3 ойда 1 марта 375 мг/м², кўпи билан 2 йил. Касалликни авж олиши белгилари пайдо бўлганида Ацеллбия^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак.

Диффуз В-йирик хужайрали ноходжкин лимфомаси

СНОР схемаси бўйича химиотерапия билан мажмуада: глюкокортикостероидни вена ичига юборилгандан кейин химиотерапиянинг ҳар циклининг биринчи куни 375 мг/м². СНОР схемасининг бошқа компонентлари (циклофосфамид, доксорубицин ва винкристин) Ацеллбия^® препарати юборилгандан кейин юборилади.

Сурункали лимфолейкоз

Химиотерапия билан мажмуада (аввал стандарт даволанмаган пациентларда ва қайталанувчи/химио-чидамли лимфолейкозда): циклнинг биринчи куни 375 мг/м², кейинчалик ҳар бир кейинги циклнинг биринчи куни 500 375 мг/м², 6 цикллар. Химиотерапияни Ацеллбия^® препарати юборилгандан кейин ўтказилади.

Ўсма лизиси синдроми пайдо бўлиши хавфини камайтириш учун даволашни бошлашдан 48 соат олдин адекват гидратация ва урикостатикларни профилактик юборишни таъминлаш тавсия этилади. Сурункали лимфолейкози ва лимфоцитлар даражаси >25*10⁹/л бўлган пациентларда ўткир инфузион реакциялар ва/ёки цитокинларни ажралиб чиқиши синдромининг тез-тезлиги ва оғирлик даражасини камайтириш учун ритуксимаб инфузиясидан 1 соат олдин 100 мг дозада преднизон/преднизолонни вена ичига юбориш тавсия этилади.

Ревматоид артрит

Ацеллбия^® препаратининг ҳар бир инфузиясидан олдин премедикация ўтказиш керак (анальгетик/антипиретик, масалан, парацтетамол; антигистамин препарати, масалан, дифенгидрамин). Бундан ташқари, инфузион реакцияларнинг тез-тезлиги ва оғирлик даражасини камайтириш учун глюкокортикостероидлар билан премедикация ўтказиш керак. Пациентлар Ацеллбия^® препаратининг ҳар бир инфузиясини бошлашдан 30 минут олдин 100 мг метилпреднизолонни вена ичига қабул қилишлари керак.

Бирламчи даволаш: 2 ҳафтада 1 марта 1000 мг вена ичига, томчилаб, секин юборилади, курс – 2 инфузия.

Такроран қўллаш: даволашнинг такрорий курслари заруриятини аввалги курсдан 24 ҳафтадан кейин баҳолаш тавсия этилади. Касалликни қолдиқ фаоллиги ёки касалликнинг фаоллиги DAS28-ЭЧТ (28 бўғим ва эритроцитларни чўкиш тезлиги бўйича касалликнинг фаоллик индекси) бўйича 2,6 баллдан юқори бўлганда такроран қўлланади. Такрорий курслар аввалги курсдан кейин камида 16 ҳафтадан кейин буюрилиши мумкин.

Такроран қўлланилганда тавсия этиладиган дозалаш тартиби: 2 ҳафтада 1 марта 1000 мг, курс – 2 инфузия.

Ревматоид артрити бўлган пациентларда кейинги инфузияларнинг тезлигини оширишнинг муқобил схемаси

Агар пациентда Ацеллбия^® препаратини юборганда жиддий инфузион реакциялар кузатилмаган бўлса, 4 мг/мл (250 мл эритма) концентрациягача суюлтирилган Ацеллбия^® препаратининг кейинги инфузияларини ўтказишнинг муқобил вақти 120 минутни ташкил этади:

Биринчи 30 минут давомида препарат соатига 250 мг, кейинги 90 минутда – соатига 600 мг тезликда юборилади.

Яхши ўзлаштирилган ҳолатларда шунингдек кейинги инфузиялар ва курсларда 120 минут давомийликдаги инфузияларни ўтказишни тавсия этиш мумкин.

Клиник аҳамиятли юрак-қон томир касалликлари, шу жумладан аритмиялар, шунингдек анамнезида биологик препаратларни, шу жумладан ритуксимабни юборишга жиддий инфузион реакциялар бўлган пациентларда кейинги инфузияларнинг тезлигини оширишнинг муқобил схемасини қўллаш мумкин эмас.

Полиангиит (Вегенер гранулематози) ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематоз

Тавсия этилган дозалаш тартиби:

Глюкокортикостероидлар билан даволашни Ацеллбия^® препаратининг биринчи инфузиясигача 2 ҳафта давомида ёки бевосита Ацеллбия^® препаратининг биринчи инфузиясининг куни бошлаш тавсия этилади: 1 кундан 3 кунгача давомийликда кунига 1000 мг дозада метилпреднизолон (в/и), кейинчалик тўлиқ бекор қилгунча дозани аста-секин пасайтириш билан (дозани камайтириш жадаллиги аниқ клиник ҳолат билан аниқланади) кунига 1 мг/кг (лекин кунига 80 мг дан юқори эмас) перорал преднизолон. Перорал глюкокортикостероид билан даволаш Ацеллбия^® препаратини қўллаш вақтида ва қўллаш якунлангандан кейин давом эттириш мумкин;
Ацеллбия^® – 4 ҳафта давомида, ҳафтада 1 марта 375 мг/м².

Кейинги инфузияларни соатига 100 мг тезликда бошлаш мумкин ва 400 мг максимал тезликкагача етказиб ҳар 30 минутда соатига 100 мг га ошириш мумкин.

Полиангиит (Вегенер гранулематози) ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематози бўлган пациентларда Ацеллбия^® препарати билан даволаш вақтида ва қўллаш якунлангандан кейин пневмоцист пневмония (Pneumocystis jiroveci чақирган)профилактикасини ўтказиш тавсия этилади.

Алоҳида ҳолатларда дозалаш

Кексалар

65 ёшдан ошган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Ножўя таъсирлари

Ножўя реакцияларнинг тез-тезлигини аниқлаш учун қуйидаги мезонлар қўлланади: жуда тез-тез ≥10%, тез-тез ≥1% – <10%, тез-тез эмас ≥0,1% – <1%.

Препаратни онкогематологик касалликларда қўллаш тажрибаси

Хавф даражаси паст бўлган ёки фолликуляр ноходжкин лимфомасни даволашда ритуксимаб – монотерапия/самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш

Ножўя реакциялар ҳақида хабарлар монотерапиядан кейин 12 ой давомида ва ритуксимаб билан самарани бир маромда ушлаб турувчи даволашдан кейин 1 ойгача келиб тушган.

Инфекцион ва паразитар касалликлар: жуда тез-тез – бактериал ва вирусли инфекциялар; тез-тез – нафас йўллари инфекциялари^*, пневмония^*, сепсис, ўраб олувчи герпес^*, тана ҳароратини ошиши билан кечувчи инфекциялар^*, замбуруғли инфекциялар, номаълум этиологияли инфекциялар.

Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – лейкопения, нейтропения; тез-тез – тромбоцитопения, анемия; тез-тез эмас – лимфоаденопатия, қон ивишини бузилишлари, транзитор парциал апластик анемия, гемолитик анемия.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: тез-тез – ринит, бронхоспазм, йўтал, респиратор касалликлар, ҳансираш, кўкрак қафасида оғриқ; тез-тез эмас – гипоксия, ўпка фаолиятини бузилиши, облитерацияловчи бронхиолит, бронхиал астма.

Иммун тизими томонидан: жуда тез-тез – ангионевротик шиш; тез-тез – ўта юқори сезувчанлик реакциялари.

Моддалар алмашинуви ва озиқланиш томонидан бузилишлар: тез-тез – гипергликемия, тана вазнини камайиши, периферик шиш, юзни шиши, ЛДГ фаоллигини ошиши, гипокальциемия.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: жуда тез-тез – бош оғриғи, иситма, қалтираш, астения; тез-тез –ўсма ўчоғида оғриқ, гриппсимон синдром, қизиб кетиш ҳисси, ҳолсизлик; тез-тез эмас – инъекция жойида оғриқ.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – кўнгил айниши; тез-тез – қусиш, диарея, диспепсия, иштаҳани йўқлиги, дисфагия, стоматит, қабзият, қоринда оғриқ, томоқда қичишиш; тез-тез эмас – қоринни катталашиши.

Юрак-қон томир тизими томонидан бузилишлар: тез-тез – артериал босимни пасайиши, артериал босимни ошиши, ортостатик гипотензия, тахикардия, аритмия, бўлмачалар хилпиллаши^*, кардиал патология^*; тез-тез эмас – чап қоринчали юрак етишмовчилиги^*, қоринчалар ва қоринчалар усти тахикардияси^*, брадикардия, миокард ишемияси^*, стенокардия^*.

Нерв тизими томонидан бузилишлар: тез-тез – бош айланиши, парестезия, гипестезия, уйқуни бузилиши, хавотирлик ҳисси, қўзғалиш, вазодилатация; тез-тез эмас – таъмни бузилиши.

Руҳий бузилишлар: тез-тез эмас – асабийлик, депрессия.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: тез-тез – миалгия, артралгия, мушак гипертонуси, белда оғриқ, бўйин соҳасида оғриқ, оғриқ.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – қичишиш, тошма; тез-тез – эшакеми, тунда кўп терлаш, терлаш, алопеция^*.

Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар: тез-тез – кўз ёши ажралишини бузилиши, конъюнктивит.

Эшитиш аъзоси томонидан бузилишлар ва лабиринг бузилишлари: тез-тез – қулоқларда оғриқ ва шовқин.

Лаборатор ва инструментал текширувлар: жуда тез-тез – Gсинфига мансуб иммуноглобулинлар (IgG)даражасини пасайиши.

^* – тез-тезлик фақат Рак миллий институтининг (NCI-CTC)токсиклик мезонларига мувофиқ ≥3 оғирлик даражасидаги ножўя реакциялар учун кўрсатилган.

Ноходжкин лимфомасида ва сурункали лимфолейкозда химиотерапия (R-CHOP, R-CVP, R-FC)билан мажмуада ритуксимаб

Қуйида монотерапия/самарани бир маромда ушлаб турувчи даволашда кузатиладиган ва/ёки юқори тез-тезликда учрайдиган ножўя реакцияларга қўшимча оғир ножўя реакциялар келтирилган.

Инфекцион ва паразитар касалликлар: жуда тез-тез – бронхит; тез-тез – ўткир бронхит, синусит, В гепатити^* (В гепатити вирусини реактивацияси ва бирламчи инфекция).

Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – нейтропения^**, фебрил нейтропения, тромбоцитопения; тез-тез – панцитопения, гранулоцитопения.

Тери ва тери ости тўқималар томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – алопеция; тез-тез – тери касалликлари.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: тез-тез – толиқиш, қалтираш.

^* – тез-тезлик R-FC схемаси бўйича қайталанувчи/химио-чидамли сурункали лимфолейкозни даволашдаги кузатувлар асосида кўрсатилган.

^** – давомли ва/ёки кечиктирилган нейтропения аввал даволанмаган пациентларда ёки қайталанувчи/химио-чидамли сурункали лимфолейкози бўлган пациентларда R-FC схемаси бўйича даволаш якунлангандан кейин кузатилган.

Қуйида назорат гуруҳига нисбатан ритуксимаб билан даволаганда бир хил (ёки камроқ) тез-тезликда учраган нохуш кўринишлар келтирилган: гематотоксиклик, нейтропеник инфекциялар, сийдик чиқариш йўллари инфекциялари, септик шок, ўпка суперинфекциялари, имплантатлар инфекциялари, стафилококк септицемия, бурундан шиллиқ ажралмалар, ўпка шиши, юрак етишмовчилиги, сезувчанликни бузилиши, веноз тромбоз, шу жумладан қўл-оёқларнинг чуқур веналари тромбози, оёқларни шиши, чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажмини камайиши, тана ҳароратини ошиши, умумий ҳолатни ёмонлашиши, йиқилишлар, бактериемия, полиорган етишмовчилик, қандли диабетни декомпенсацияси.

МСР, CHVP-IFN схемалари бўйича химиотерапия билан мажмуада ритуксимабнинг хавфсизлик профили тегишли популяцияларда препаратни CVP, CHOP ёки FC билан мажмуасидан фарқ қилмайди.

Инфузион реакциялар

Ритуксимаб билан монотерапия (4 ҳафта давомида)

50% кўпроқ пациентларда инфузион реакцияларга ўхшаш кўринишлар кузатилган, кўпроқ – биринчи инфузияда. Инфузион реакциялар иситма, қалтираш, холсизлик, ҳансираш, кўнгил айниши, тошма, қизиб кетиш ҳисси, артериал босимни пасайиши,иситма, тошма, эшакеми, тилни таъсирланиши ҳисси ёки ҳиқилдоқни шиши (ангионевротик шиш), ринит, қусиш, ўсма ўчоғида оғриқ, бош оғриғи, бронхоспазмни ўз ичига олади. Ўсма лизиси синдроми белгилари ривожланиши ҳақида хабар берилган.

Қуйидаги схемалар бўйича химиотерапия билан мажмуада ритуксимаб: ноходжкин лимфомасида R-CVP; диффуз В-йирик хужайрали ноходжкин лимфомасида R-СНОР; сурункали лимфолейкозда R-FC

Ритуксимаб инфузияси вақтида ёки инфузиясидан кейин 24 соат давомида 3 ва 4 оғирлик даражасидаги инфузион реакциялар 12% беморларда химиотерапиянинг биринчи цикли вақтида кузатилган. Инфузион реакцияларнинг тез-тезлиги ҳар бир кейинги циклда камайган ва химиотерапиянинг 8-чи циклига келиб инфузион реакцияларнинг тез-тезлиги 1% дан камроққача камайган. Юқоридагиларга (ритуксимаб билан монотерапияда) қўшимча инфузион реакциялар қуйидаларни ўз ичига олган: диспепсия, тошма, артериал босимни ошиши, тахикардия, ўсма лизиси синдроми белгилари, айрим ҳолларда – миокард инфаркти, бўлмачалар хилпиллаши, ўпка шиши ва ўткир қайтувчан тромбоцитопения.

Инфекциялар

Ритуксимаб билан монотерапия (4 ҳафта давомида)

Ритуксимаб 70-80% беморларда В-хужайралар пулини камайиши ва кўп бўлмаган пациентларда зардобда иммуноглобулинлар концентрациясини пасайишини чақиради. 30,3% пациентларда бактериал, вирусли, замбуруғли инфекциялар ва номаълум этиологияли инфекциялар (сабабидан қатъий назар барчаси). 3,9% пациентларда оғир инфекциялар (3 ва 4 оғирлик даражаси), шу жумладан сепсис аниқланган.

2 йилгача самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш (ноходжкин лимфомаси)

Ритуксимаб билан даволаганда инфекциянинг, шу жумладан 3-4 оғирлик даражасидаги инфекцияларнинг умумий тез-тезлигини ошиши кузатилган. Давомийлиги 2 йил бўлган самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаганда инфекцион асоратлари ҳолатларини сонини ошиши кузатилмаган.

Касаллик авж олгандан кейин ва такроран даволангандан кейин ноходжкин лимфомаси бўлган пациентларда ўлим билан якунланган кўп ўчоқли лейкоэнцефалопатиялар (PML)ҳолатлари қайд этилган.

R-CVP схемаси бўйича ритуксимаб билан даволаганда инфекциялар ёки инвазияларнинг тез-тезлигини ошиши кузатилмаган. Энг кўп юқори нафас йўлларининг инфекциялари (R-CVP гуруҳида 12,3%) бўлган. R-CVP схемаси бўйича химиотерапия олган 4,3% пациентларда жиддий инфекциялар кузатилган; ҳаётга хавф солувчи инфекциялар қайд этилмаган.

2-4 оғирлик даражасидаги инфекция ва/ёки фебрил нейтропенияси бўлган беморларнинг R-СНОР гуруҳидаги улуши 55,4% ни ташкил қилган. R-СНОР гуруҳида 2-4 оғирлик даражасидаги инфекциянинг йиғинди тез-тезлиги 45,5% ни ташкил қилган. Маҳаллий кандидозларнинг юқори тез-тезлиги туфайли СНОР гуруҳига нисбатан R-СНОР гуруҳида 2-4 оғирлик даражасидаги инфекцияларнинг тез-тезлиги юқорироқ бўлган ва 4.5% ни ташкил қилган. СНОР гуруҳига нисбатан R-СНОР гуруҳида 2-4 оғирлик даражасидаги герпетик инфекцияларнинг тез-тезлиги юқорироқ бўлган ва 4.5% ни ташкил қилган.

Сурункали лимфолейкози бўлган пациентларда 3-4 оғирлик даражасидаги В гепатити (зўрайиши ва бирламчи инфекция) R-FC гуруҳида 2% ни ташкил қилган.

Қон тизими томонидан

Ритуксимаб билан монотерапия (4 ҳафта давомида)

Оғир тромбоцитопения (3 ва 4 оғирлик даражасидаги) 1,7% беморларда, оғир нейтропения – 4,2% беморларда ва оғир даражадаги анемия (3 ва 4 оғирлик даражасидаги) – 1,1% беморларда кузатилган.

2 йилгача самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш (ноходжкин лимфомаси)

Лейкопения (3 ва 4 оғирлик даражасидаги) ритуксимаб қабул қилган 5% беморларда, нейтропения эса (3 ва 4 оғирлик даражасидаги) – 10% пациентларда кузатилган. Тромбоцитопения (3 ва 4 оғирлик даражасидаги) пайдо бўлиши тез-тезлиги паст бўлган ва <1% ни ташкил қилган.

В-хужайралар сонини тиклаш юзасидан маълумотлар ўзгарган тахминан 50% пациентларда ритуксимаб билан индукцион даволаш якунлангандан кейин В-хужайралар сонини нормал даражагача тикланиши учун 12 ой ва кўпроқ вақт талаб этилган.

Оғир нейтропения ва лейкопения: химиотерапия билан мажмуада ритуксимаб қабул қилган пациентларда фақат химиотерапия олган пациентларга нисбатан 3 ва 4 оғирлик даражасидаги лейкопения кўпроқ кузатилган. Оғир лейкопениянинг тез-тезлиги R-СНОР қабул қилган пациентларнинг 88% да ва R-FC қабул қилган пациентларнинг 23% да кузатилган. Аввал даволанмаган сурункали лимфолейкозда оғир даражадаги нейтропениянинг тез-тезлиги R-CVP гуруҳида 24% ни, R-СНОР гуруҳида 97% ни ва R-FC гуруҳида 30% ни ташкил қилган. Ритуксимаб ва химиотерапия олган пациентларда нейтропениянинг юқорироқ тез-тезлиги фақат химиотерапия олган пациентларга нисбатан инфекция ва инвазиялар тез-тезлигини ошиши билан ассоциацияланмаган. R-FC схемаси бўйича даволаш ўтказилган қайталанувчи ёки химио-чидамли сурункали лимфолейкози бўлган пациентларда айрим ҳолатларда нейтропения узоқ вақт кечиши ва манифестациянинг кечроқ муддатлари билан характерланган.

Оғир анемия ва тромбоцитопения (3 ва 4 оғирлик даражаси): гуруҳлар орасида 3 ва 4 оғирлик дарадасидаги анемиянинг тез-тезлигида фарқлар кузатилмаган. R-FC гуруҳида сурункали лимфолейкозни биринчи қатор даволаганда 3 ва 4 оғирлик дарадасидаги анемия 4% пациентларда, 3 ва 4 оғирлик дарадасидаги тромбоцитопения – 7% пациентларда кузатилган. R-FC гуруҳида қайталанувчи ва ёки сурункали лимфолейкозда 3 ва 4 оғирлик дарадасидаги анемия 12% пациентларда, 3 ва 4 оғирлик дарадасидаги тромбоцитопения – 11% пациентларда кузатилган.

Юрак-қон томир тизими томонидан

Ритуксимаб билан монотерапия (4 ҳафта давомида)

Юрак-қон томир тизими томонидан ножўя самаралар 18,8% пациентларда кузатилган. Энг кўпроқ артериал босимни ошиши ва пасайиши кузатилади. Айрим ҳолларда 3 ва 4 оғирлик дарадасидаги юрак ритмини бузилишлари (шу жумладан, қоринчалар ва суправентрикуляр тахикардия) ва стенокардия кузатилган.

2 йилгача самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш (ноходжкин лимфомаси)

3 ва 4 оғирлик дарадасидаги юрак-қон томир тизими томонидан бузилишларнинг тез-тезлиги ритуксимаб қабул қилган ва уни қабул қилмаган пациентларда ўхшаш бўлган. Жиддий юрак-қон томир тизими томонидан бузилашлар ритуксимаб қабул қилмаган 1% дан камроқ беморларда ва препарат қабул қилган 3% беморларда юзага келган (хилпилловчи аритмия 1% да, миокард инфаркти 1% да, чап қоринча етишмовчилиги <1% да, миокард инфаркти <1% да).

3 ва 4 оғирлик дарадасидаги юрак ритмини бузилишлари, асосан суправенрикуляр аритмиялар (тахикардия, бўлмачалар хилпиллаши ва липиллаши) R-СНОР гуруҳида юқори бўлган ва 6,9% ни ташкил қилган. Барча аритмиялар ритуксимабнинг инфузияси билан боғлиқ бўлган ёки иситма, инфекция, ўткир миокард инфаркти ёки нафас ва юрак-қон томир тизимининг ёндош касалликлари каби мойил ҳолатлар билан боғлиқ бўлган. R-СНОР ва СНОР гуруҳлари 3 ва 4 оғирлик даражасидаги бошқа кардиологик нохуш кўринишлар, шу жумладан юрак етишмовчилиги, миокард инфаркти ва юрак ишемик касаллигининг манифестациянинг тез-тезлиги бўйича бир-биридан фарқ қилмаган.

3 ва 4 оғирлик даражасидаги юрак-қон томир тизими томонидан бузилишларнинг умумий тез-тезлиги сурункали лимфолейкозни биринчи қатор даволаганда ҳам (R-FC гуруҳида 4%), қайталанувчи/химио-чидамли сурункали лимфолейкозни даволаганда ҳам (R-FC гуруҳида 4%) паст бўлган.

Нерв тизими

Даволашсиз кузатув давомида бош мияда қон айланишини бузилиши ривожланган СНОР гуруҳидаги пациентларга нисбатан юрак-қон томир тизими томонидан хавф омиллари бўлган R-СНОР гуруҳига мансуб беморларда (2%) даволашнинг биринчи цикли давомида бош мияда қон айланишининг тромбоэмболик бузилишлар ривожланган. Бошқа тромбоэмболияларнинг тез-тезлиги бўйича гуруҳларда фарқ бўлмаган.

3 ва 4 оғирлик даражасидаги неврологик бузилишларнинг умумий тез-тезлиги сурункали лимфолейкозни биринчи қатор даволаганда ҳам (R-FC гуруҳида 4%), қайталанувчи/химио-чидамли сурункали лимфолейкозни даволаганда ҳам (R-FC гуруҳида 3%) паст бўлган.

IgG концентрацияси

2 йилгача самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш (ноходжкин лимфомаси)

Индукцион даволашдан кейин ритуксимаб қабул қилган ва гуруҳда ва препаратни қабул қилмаган гуруҳда IgG концентрацияси норманинг пастки чегарасидан паст бўлган (<7 г/л). Ритуксимаб қабул қилмаган гуруҳда IgG даражасининг медианаси аста-секин ошган ва норманинг пастки чегарасидан ошган, айни вақтда ритуксимаб қабул қилган гуруҳда IgG даражасининг медианаси ўзгармаган. 2 йил давомида ритуксимаб қабул қилган 60% пациентларда IgG даражаси норманинг пастки чегарасидан пастлигича қолган. Ритуксимаб қабул қилмаган гуруҳда 2 йилдан кейин 36% пациентларда IgG даражаси норманинг пастки чегарасидан пастда қолган.

Беморларнинг алоҳида гуруҳлари

Ритуксимаб билан монотерапия (4 ҳафта давомида)

Кексалар (≥65 ёш): барча нохуш реакциялар ва 3 ва 4 оғирлик даражасидаги нохуш реакциялар тез-тезлиги ва оғирлик даражаси ёшроқ пациентларникидан фарқ қилмаган.

Мажмуавий даволаш

Кексалар (65 ёш ва ундан катталар): биринчи қатор даволаганда, шунингдек қайталанувчи/химио-чидамли сурункали лимфолейкозни даволаганда қон ва лимфатик тизим томонидан 3 ва 4 оғирлик даражасидаги ножўя самараларнинг тез-тезлиги ёшроқ пациентларга қараганда юқорироқ бўлган.

Юқори ўсма юкламаси (якка ўчоқларнинг диаметри 10 см дан катта): 3 ва 4 оғирлик даражасидаги ножўя самараларнинг тез-тезлиги ошади.

Такроран даволаш: нохуш реакцияларнинг тез-тезлиги ва оғирлик даражаси бирламчи даволашни ўтказгандагидан фарқ қилмайди.

Ритуксимабни ревматоид артритда қўллаш тажрибаси

Қуйида ритуксимаб билан даволаганда камида 2% тез-тезликда ва назорат гуруҳига нисбатан камида 2% фарқ қилувчи нохуш кўринишлар келтирилган.

Иммун тизими томонидан бузилишлар, умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: жуда тез-тез – инфузион реакциялар^* (тез-тез – артериал босимни ошиши ва пасайиши, қизиб кетиш ҳисси, тошма, эшакеми, чиқишиш, қалтираш, иситма, кўнгил айниши, ринит, томоқда қирилиш ҳисси, тахикардия, холсизлик, оғизда ва томоқда оғриқ, периферик шишлар, эритема).

^*шунингдек клиник аҳамиятли инфузион реакциялар кам ҳолларда кузатилган: тарқалган шиш, бронхоспазм, хуштаксимон нафас, ҳиқилдоқни шиши, ангионевротик шиш, тарқалган шиш, анафилаксия, анафилактоид реакция.

Инфекцион ва паразитар касалликлар: жуда тез-тез – сийдик чиқариш йўллари инфекциялари, юқори нафас йўллари инфекциялар; тез-тез – бронхит, синусит, гастроэнтерит, панжа дерматофитияси.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – диспепсия, диарея, гастроэзофагеал рефлюкс, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватида яра пайдо бўлиши, қориннинг юқори ўнг квадрантида оғриқ.

Нерв тизими томонидан бузилишлар: жуда тез-тез – бош оғриғи; тез-тез – мигрень, парестезиялар, бош айланиши, ишиас.

Руҳиятни бузилиши: тез-тез – депрессия, хавотирлик.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: тез-тез – артралгия, суяк-мушакда оғриқ, остеоартрит, бурсит.

Тери ва тери ости тўқимаси томонидан бузилишлар: тез-тез – алопеция.

Лаборатор ва инструментал маълумотлар: тез-тез – гиперхолестеринемия.

Такроран даволаш: Такроран қўлланилганда нохуш реакцияларнинг профили бирламчи даволаш ўтказилганидан фарқ қилмайди. Хавфсизлик профили ҳар бир кейинги даволаш курсида яхшиланган ва инфузион реакциялар, инфекциялар ва даволашнинг биринчи 6 ойида тез-тез кузатилган касалликларни зўрайишини камайиши билан характерланган.

Инфузион реакциялар. Инфузион реакциялар ритуксимабни қўллаганда кўпроқ учраган нохуш реакция бўлган. 35% пациентларда камида битта инфузион реакция кузатилган, бунда жиддий инфузион реакция дозадан қатъий назар 1% дан камроқ пациентларда кузатилган. Кўпгина ҳолатларда инфузион реакциялар 1 ва 2 оғирлик даражасида бўлган. 3 оғирлик даражасидаги инфузион реакциялар ва даволашни тўхтатишга олиб келувчи инфузион реакцияларнинг улуши ҳар бир кейинги курсда камайган ва 3 курсдан бошлаб бундай реакциялар кам ҳолларда кузатилган. 4 оғирлик даражасидаги инфузион реакциялар ёки уларни ривожланиши оқибати ўлим ҳолатлари аниқланмаган.

Ритуксимабни биринчи марта юборилгандан кейин 23% пациентларда инфузион реакцияларнинг қуйидаги симптомлари кузатилган: кўнгил айниши, қичишиш, иситма, эшакеми/тошма, иситма, қалтираш, аксириш, ангионевротик шиш, ҳиқилдоқни таъсирланиши, йўтал ва артериал босимни ошиши ёки пасайиши билан кечувчи ёки кечмайдиган бронхоспазм. Вена ичига глюкокортикостероидларни юбориш билан премедикация нохуш кўринишларнинг тез-тезлиги ва оғирлик даражасини сезаларли даражада камайиради.

Препарат инфузияси вақтида ёки биринчи инфузиясидан кейин 24 соат давомида жиддий инфузион реакциялар кузатилмаган, шунингдек анамнезида ревматоид артритни даволаш учун биологик препаратларни юборишга жиддий инфузион реакциялар бўлмаган ўртача оғир ва оғир даражадаги ревматоид артрити (фаол шакли) бўлган пациентларга 120 минут давомида ритуксимаб юборилгандан кейин инфузион реакцияларнинг тез-тезлиги, типи ва оғирлик даражаси аввал таърифланганларга мос келган. Жиддий инфузион реакцияларни ривожланиши кузатилмаган.

Инфекциялар. Ритуксимаб билан даволаганда асосан енгил ва ўртача оғирлик даражасида бўлган инфекцияларнинг умумий тез-тезлиги (энг кўпроқ – юқори нафас йўллари инфекциялари ва сийдик чиқариш йўллари инфекциялари) 100 пациент-йилга 97 ни ташкил қилган. Айримлари ўлимга олиб келган оғир инфекцияларнинг тез-тезлиги 100 пациент-йилга 4 ни ташкил қилган. Клиник аҳамиятли нохуш кўринишлар орасида шунингдек пневмония (1.9%) кузатилган.

Хавфли касалликлар. Ритуксимабни буюргандан кейин хавфли касалликларнинг тез-тезлиги ёш ва жинс бўйича мос популяция кўрсаткичларидан ошмайди ва 100 пациент-йилга 8 ни ташкил қилади.

Лаборатор кўрсаткичлар томонидан: инфекцияларнинг умумий тез-тезлиги ёки жиддий инфекцияларнинг тез-тезлигини ошиши билан кечмайдиган гипогаммаглобулинемия (IgG ва IgM иммуноглобулинларининг концентрациясини норманинг пастки чегарасидан камайиши).

Ритуксимаб билан биринчи даволаш курси ўтказгандан кейин, шу жумладан даволаш якунлангандан бир неча ойдан кейин асосан ўтувчан ва енгил ёки ўртача оғирлик даражасидаги нейтропения ривожланиши ҳолати ҳақида хабар берилган. Бундай оғир нейтропениянинг (3 ва 4 даражадаги) тез-тезлиги препарат қабул қилмаган гуруҳдаги 0,27% га нисбатан 0,94% ни ташкил қилган.

Ритуксимаб билан биринчи даволаш курси ўтказгандан кейин бундай даво ўтказилмаганда 100 пациент-йилга 0,53 га нисбатан оғир нейтропениянинг тез-тезлиги 100 пациент-йилга 1,06 ни ташкил қилган, такроран қўлланилгандан кейин бундай даво ўтказилмаганда 100 пациент-йилга 0,88 га нисбатан оғир нейтропениянинг тез-тезлиги 100 пациент-йилга 0,97 ни ташкил қилган, оғир нейтропения фақат ритуксимаб билан биринчи даволаш курсига нисбатан нохуш реакция сифатида қаралиши мумкин. Нейтропения жиддий инфекцияларнинг тез-тезлигини ошиши билан боғлиқ бўлмаган ва кўпгина ҳолатларда нейтропения эпизодларидан кейин пациентлар ритуксимаб билан такроран курсларини қабул қилишган.

Препаратни полиангиит (Вегенер гранулематози) ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематозда қўллаш тажрибаси

Қуйида циклофосфамидни қўллаганда нохуш кўринишларнинг тез-тезлигига нисбатан ≥10% (жуда тез-тез) тез-тезликда ритуксимабни қўллаганда кузатилган нохуш кўринишлар келтирилган (препаратларни кесишга алмаштиришга ёки баҳоланган клиник қарор асосида бошқа даволашга алмаштиришга йўл қўйилган).

Инфекцион ва паразитар касалликлар: инфекциялар, шу жумладан энг кўп учрайдиган юқори нафас йўллари инфекциялари, сийдик чиқариш йўллари инфекциялари, ўраб олувчи герпес – 61,6% (қиёсий гуруҳда – 46,9%).

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: кўнгил айниши – 18,2% (қиёсий гуруҳда – 20,4%), диарея – 17,2% (қиёсий гуруҳда – 12,2%).

Нерв тизими томонидан бузилишлар: бош оғриғи 17,2% (қиёсий гуруҳда – 19,4%).

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар: мушак спазмлари – 17,2% (қиёсий гуруҳда – 15,3%), артралгия – 13,1% (қиёсий гуруҳда – 9,2%).

Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар: анемия – 16,2% (қиёсий гуруҳда – 20,4%), лейкопения – 10,1% (қиёсий гуруҳда – 26,5%).

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар: периферик шиш – 16,2% (қиёсий гуруҳда – 6,1%), ҳолсизлик – 13,1% (қиёсий гуруҳда – 21,4%).

Иммун тизими томонидан бузилишлар: инфузион реакциялар, шу жумладан кўп учрайдиган, цитокинларни ажралиб чиқиши синдроми, қизариш, томоқни таъсирланиши, тремор – 12,1% (қиёсий гуруҳда – 11,2%).

Руҳий бузилишлар: уйқусизлик – 14,1% (қиёсий гуруҳда – 12,2%).

Лаборатор ва инструментал маълумотлар: аланинаминотрансфераза фаоллигини ошиши – 13,1% (қиёсий гуруҳда – 15,3%).

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: йўтал – 13,1% (қиёсий гуруҳда – 11,2%), бурундан қон кетиши – 11,1% (қиёсий гуруҳда – 6,1%), диспноэ – 10,1% (қиёсий гуруҳда – 11,2%).

Юрак-қон томир тизими томонидан бузилишлар: артериал босимни ошиши – 12,1% (қиёсий гуруҳда – 5,1%).

Тери ва тери ости тўқимаси томонидан бузилишлар: тошма – 10,1% (қиёсий гуруҳда – 17,3%).

Инфузион реакциялар. Ритуксимаб инфузияси вақтида ва ундан кейин 24 соат давомида кузатилган барча инфузион реакциялар 1 ва 2 оғирлик даражасида бўлган. Энг кўпроқ цитокинларни ажралиб чиқиши синдроми, қизариш, томоқни таъсирланиши ва тремор бўлган. Ритуксимабни вена ичига юбориш учун глюкокортикостероидлар билан мажмуада қўллаш таърифланган нохуш кўринишларнинг тез-тезлиги ва оғирлик даражасини камайтириши мумкин.

Инфекциялар. Ритуксимабни қўллаганда инфекцияларнинг умумий тез-тезлиги 100 пациент-йилга 210 ни ташкил этган. Инфекциялар асосан енгил ва ўртача оғирлик даражасида бўлган ва кўпинча юқори нафас йўллари инфекциялари, сийдик чиқариш йўллари инфекциялари ва ўраб олувчи герпесни ўз ичига олган. Ритуксимабни қўллаганда жиддий инфекцияларнинг тез-тезлиги 100 пациент-йилга 25 ни ташкил этган. Ритуксимабни қўллаганда жиддий инфекциялар орасида кўпинча пневмония (4%) ҳақида хабар берилган.

Хавфли касалликлар. Ритуксимабни қўллагандан хавфли касалликларнинг янги ҳолатларининг тез-тезлиги популяциядаги кўрсаткичларга мос келади ва 100 пациент-йилга 2,05 ни ташкил этади.

Лаборатор кўрсаткичлар томонидан: Ритуксимаб гуруҳида 6 ой даволангандан кейин IgA, IgG ва IgM гипогаммаглобулинемия (иммуноглобулинларнинг концентрациясини норманинг пастки чегарасидан камайиши) қиёсий гуруҳдаги мувофиқ равишда 25%, 50% ва 46% га нисбатан мувофиқ равишда 27%, 58% ва 51% ни ташкил этган. IgA, IgG ва IgM концентрацияси паст бўлган пациентларда инфекцияларнинг умумий тез-тезлиги ёки жиддий инфекцияларнинг тез-тезлигини ошиши кузатилмаган.

3 ва 4 оғирлик даражасидаги нейтропения ритуксимаб гуруҳида 24% пациентларда ва қиёсий гуруҳда 23% пациентларда кузатилган. Бунда ритуксимаб қабул қилган пациентларда нейтропения билан боғлиқ жиддий инфекцияларнинг тез-тезлигини ошиши кузатилмаган. Такроран қўлланилганда ритуксимабнинг нейтропенияни ривожланишига таъсири текширилмаган.

Ноходжкин лимфомаси ва сурункали лимфолейкозда ритуксимабни пострегистрацион қўллаш ҳақида хабар

Юрак-қон томир тизими томонидан: асосан анамнезида юрак-қон томир касалликлари ва/ёки цитотоксик химиотерапия олаётган пациентларда юрак етишмовчилиги ва миокард инфаркти каби инфузион реакциялар билан ассоциацияланган оғир юрак-қон томир кўринишлари; жуда кам ҳолларда – васкулит, асосан терида (лейкоцитокластик).

Нафас аъзолари томонидан: инфузион реакциялар билан боғлиқ нафас етишмовчилиги ва ўпка инфильтратлари; инфузион реакциялар билан боғлиқ ўпка томонидан нохуш кўринишлардан ташқари баъзида ўлим билан якунланган ўпканинг интерстициал касаллиги кузатилган.

Қон ва лимфатик тизим томонидан: инфузион реакциялар билан ассоциацияланган қайтувчан ўткир тромбоцитопения.

Тери ва унинг ҳосилалари томонидан: оғир буллёз реакциялар, бир қатор ҳолатларда ўлим билан якунланувчи токсик эпидермал нейролиз ва Стивенс-Джонсон синдроми.

Нерв тизими томонидан: кам ҳолларда – даволашнинг турли даврларида ҳатто ритуксимаб билан якунлангандан бир неча ойдан кейин периферик невропатия билан кечувчи ёки усиз бош мия нервларининг невропатияси (кўриш ўткирлигини, эшитишни яққол пасайиши, бошқа сезги аъзоларини шикастланиши, юз нерви парези). Ритуксимаб билан даволанган пациентларда бош миянинг орқа соҳаларини шикастланиши билан кечувчи қайтувчан энцефалопатия (PRES)/бош миянинг орқа соҳаларини шикастланиши билан кечувчан лейкоэнцефалопатия (PRLS) ҳолатлари кузатилган. Симптоматика кўришни бузилиши, бош оғриғи, тиришишлар ва артериал босимни ошиши билан кечувчи ёки кечмайдиган руҳий бузилишларни ўз ичига олган. PRES/PRLS ташҳисини бош мияни визуализацияси усуллари ёрдамида тасдиқлаш мумкин. Таърифланган ҳолатларда беморларда асосий касаллик, артериал босимни ошиши, иммуносупрессив даволаш ва/ёки химиотерапия каби PRES/PRLS ривожланишининг хавф омиллари бўлган.

Умуман организм томонидан, юбориш жойидаги реакциялар: кам ҳолларда – зардоб касаллиги.

Инфекциялар: В гепатити вируси реактивацияси (кўпгина ҳолатларда ритуксимаб ва цитотоксик химиотерапия мажмуасида); шунингдек оғир даражадаги вирусли инфекциялар (бирламчи инфекция, вирус реактивацияси ёки зўрайиши), уларнинг айримлари цитомегаловирус, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирус JC(PML), С гепатити вируси чақирганлари ўлим билан якунланган.

Ритуксимабни тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномада кўрсатилмаган кўрсатмалар бўйича буюрилганда аввал Капоши саркомаси аниқланган пациентларда саркомани авж олиши кузатилган (кўпчилик пациентлар ОИТВ-мусбат бўлган).

Меъда-ичак йўллари томонидан: ноходжкин лимфомасида ритуксимабни химиотерапия билан мажмуада қўлланилганида меъда ва/ёки ичак перфорацияси (эҳтимол ўлим билан якунланувчи).

Қон ва лимфатик тизим томонидан: кам ҳолларда –ритуксимабни охирги юборилгандан 4 ҳафтадан кейин пайдо бўлган нейтропения; Вальденстрем макроглобулинемияси бўлган пациентларда IgM даражасини ўтувчан ошиши, кейинчалик 4 ойдан кейин дастлабки кўрсаткичга қайтиши.

Ревматоид артрит, полиангиит (Вегенер гранулематози) ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематозда ритуксимабни пострегистрацион қўллаш

Қуйида ревматоид артрити бўлган пациентларда ритуксимабни пострегистрацион қўллаганда кузатилган, шунингдек полиангиит (Вегенер гранулематози) ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематози бўлган пациентларда кутилган ёки кузатилган нохуш кўринишлар келтирилган.

Инфекциялар: авж олувчи кўп ўчоқли лейкоэнцефалопатия, В гепатити вируси реактивацияси.

Умуман организм томонидан, юбориш жойидаги реакция: зардоб касаллигига ўхшаш реакциялар; баъзида ўлимга олиб келувчи оғир инфузион реакциялар.

Тери ва унинг ҳосилалари томонидан: жуда кам ҳолларда – баъзида ўлимга олиб келувчи токсик эпидермал некролиз ва Стивенс-Джонсон синдроми.

Қон ва лимфатик тизим томонидан: кам ҳолларда – нейтропения (шу жумладан кеч манифестация билан кечувчи оғир ҳолатлар ва давомли нейтропения ҳолатлари), уларнинг айримлари ўлимга олиб келувчи инфекциялар билан ассоциацияланган.

Нерв тизими томонидан: ритуксимаб қабул қилган беморларда қайтувчан орқа лейкоэнцефалопатия (PRES/PRLS) синдроми ривожланиши ҳолатлари кузатилган. Симптоматика кўришни бузилиши, бош оғриғи, тиришишлар ва артериал босимни ошиши билан кечувчи ёки кечмайдиган руҳий бузилишларни ўз ичига олган. PRES/PRLS ташҳисини бош мияни визуализацияси усуллари ёрдамида тасдиқлаш мумкин. Таърифланган ҳолатларда беморларда асосий касаллик, артериал босимни ошиши, иммуносупрессив даволаш ва/ёки химиотерапия каби PRES/PRLS ривожланишининг хавф омиллари бўлган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Ритуксимаб, Ацеллбия^® препаратининг ҳар қандай компоненти ёки сичқонлар оқсилларига ўта юқори сезувчанлик.
Ўткир инфецион касалликлар, яққол бирламчи ёки иккиламчи иммунтанқислик.
18 ёшгача бўлган болалар (самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган).
Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.
Ревматоид артритда оғир даражадаги юрак етишмовчилигида (Нью-Йорк кардиологлар ассоциацияси (NYHA)таснифи бўйича IV синф) қўллаш мумкин эмас.

Эҳтиёткорлик билан

Анамнезида нафас етишмовчилиги ёки ўпканинг ўсма инфильтрацияси; айланиб юрувчи хавфли хужайралар сони >25*10⁹/л ёки юқори ўсма юкламаси; нейтропения (1,5*10⁹/л дан кам), тромбоцитопения (75*10⁹/л дан кам); сурункали инфекцияларда эҳтиёткорлик билан қўлланади.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Ритуксимабнинг дорилар билан ўзаро таъсири ҳақидага маълумотлар чекланган. Сурункали лимфолейкози бўлган пациентларда ритуксимаб, флударабин ва циклофосфамидни бир вақтда қўллаганда фармакокинетик кўрсаткичлар ўзгармайди.

Метотрексатни бир вақтда қабул қилиш ревматоид артрити бўлган пациентларда ритуксимабнинг фармакокинетикасига таъсир кўрсатмайди.

Ацеллбия^® препаратини химиотерапия билан мажмуада, шу жумладан интерферон препаратларини қўллашни ўз ичига олувчи химиотерапия тартиблари билан мажмуада қўллаганда синергик самарани мавжудлиги ҳақида клиник тадқиқотлар маълумотлари йўқ.

Сичқон оқсилларига қарши антителалар ёки антихимер антителаларга эга беморларда диагностик ёки даволаш мақсадида бошқа моноклокал антителалар билан бирга буюрилганда аллергик реакциялар хавфи ошади.

Ревматоид артрити бўлган пациентларда ритуксимаб билан даволаш вақтида жиддий инфекцияларнинг тез-тезлиги (бошқа биологик базис яллиғланишга қарши препаратлар (БЯҚП) билан даволашдан олдин) 100 пациент-йилга 3,1 ни ташкил этади, айни вақтда бошқа БЯҚП билан кейинги даволаш вақтида 100 пациент-йилга 4,9 ни ташкил этади.

Ацеллбия^® препаратини юборганда метериални препарат билан мутаносиблигига қараб поливинилхлорид ёки полиэтилен инфузион тизимлар ёки пакетлар ишлатилиши мумкин.

Махсус кўрсатмалар

Ацеллбия^® препарати зарур реанимацион чораларни ўтказиш шароитлари бўлганда онколог, гематолог ёки ревматологнинг синчков кузатуви остида юборилади.

Ноходжкин лимфомаси ва сурункали лимфолейкоз

Инфузион реакциялар. Инфузион реакцияларни ривожланиши цитокинлар ва/ёки бошқа медиаторларни ажралиб чиқиши билан боғлиқ бўлиши мумкин. Оғир инфузион реакцияларни ўта юқори сезувчанлик реакциялари ёки цитокинларни ажралиб чиқиши синдромидан фарқлаш қийин. Препаратни пострегистрацион қўллаш даврида ўлимга олиб келган инфузион реакциялар ҳақида хабарлар мавжуд. Кўпчилик беморларда ритуксимабнинг биринчи инфузиясини бошлагандан кейин 30 минут – 2 соат давомида иситма билан қалтираш ёки титроқ пайдо бўлади. Оғир реакциялар ўпка томонидан симптомлар, артериал босимни пасайиши, эшакеми, ангионевротик шиш, кўнгил айниши, қусиш, холсизлик, бош оғриғи, қичишиш, тилни таъсирланиши ёки ҳиқилдоқни шиши (қон томирли шиш), ринит, қизиб кетиш ҳисси, касаллик ўчоғида оғриқ ва айрим ҳолларда ўсмани тез лизиси синдроми бегиларини ўз ичига олади. Ритуксимабни юбориш тўхтатилгандан ва медикаментоз даволагандан (вена ичига натрий хлоридининг 0,9% эритмаси, дифенгидрамин ва ацетоминофен, бронходилататорлар, глюкокортикостероидлар ва бошқаларни юбориш) кейин инфузион реакциялар бартараф этилади. Симптоматика тўлиқ бартараф этилгандан кейин кўпгина ҳолларда аввалги тезликнинг 50% ни ташкил этувчи тезликда (масалан соатига 100 мг ўрнига соатига 50 мг) инфузияни қайта бошлаш мумкин. Ҳаёт учун хавф солмаган инфузион реакциялар кузатилган беморларда ритуксимаб билан даволаш курсини тўлиқ якунлашга эришилган. Симптомлар тўлиқ бартараф этилгандан кейин даволашни давом эттириш кам ҳолларда оғир инфузион реакцияларни такроран ривожланиши билан кечган.

Оқсил препаратларини вена ичига юборилганда анафилактик реакциялар ва ўта юқори сезувчанликнинг бошқа реакциялари ривожлашини мумкинлиги туфайли, уларни бартараф этиш учун воситаларга эга бўлиш керак: адреналин, антигистамин ва глюкокортикостероид препаратлар.

Ўпка томонидан ножўя таъсирлар. Гипоксия, ўпка инфильтратлари ва ўткир нафас етишмовчилиги. Бу ҳолатлардан айримларидан олдин оғир бронхоспазм ва ҳансираш кузатилган. Вақт ўтган сари симптоматикани ортиб бориши ёки бирламчи яхшиланишдан кейин клиник ҳолатни ёмонлашиши кузатилиши мумкин. Ўпка симптоматикаси ёки бошқа оғир инфузион реакциялари бўлган беморларни симптомлар тўлиқ бартараф этилмагунча синчковлик билан кузатиш керак. Ўткир нафас етишмовчилиги ўпкада интерстициал инфильтратлар ёки ўпка шиши билан кечиши мумкин, кўпинча биринчи инфузия бошлангандан кейин биринчи 1-2 соат давомида намоён бўлади. Ўпка томонидан оғир реакциялар ривожланган ҳолларда ритуксимаб инфузиясини дарҳол тўхтатиш ва жадал симптоматик даволашни буюриш керак. Клиник симптоматикани бирламчи яхшиланиши ҳолатни ёмонлашиши билан алмашиниши мумкинлиги туфайли, ўпка симптоматикаси бартараф этилмагунча беморларни синчковлик билан кузатиш керак.

Ўсмани тез лизиси синдроми. Ритуксимаб хавфсиз ёки хавфли CD20-мусбат хужайраларнинг тез лизисини чақиради. Ўсманинг лизиси синдроми айланиб юрувчи кўп сонли хавфли лимфоцитлари бўлган беморларда ритуксимабнинг биринчи инфузиясидан кейин кузатилиши мумкин. Ўсманинг лизиси синдроми қуйидагиларни ўз ичига олади: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ўткир буйрак етишмовчилиги, ЛДГ даражасини ошиши. Хавф гуруҳидаги беморлар (юқори ўсма юкламаси ёки айланиб юрувчи кўп сонли хавфли хужайралари (>25*10⁹/л), масалан сурункали лимфолейкози ёки мантий соҳа хужайраларидан лимфомаси бўлган беморлар) синчков шифокор кузатуви ва лаборатор текширувларни мунтазам ўтказишга муҳтождирлар. Ўсманинг тез лизиси синдроми симптомлари ривожланганда тегишли даволаш ўтказилади. Симптомлар тўлиқ бартараф этилгандан кейин кам сонли ҳолатларда ўсманинг тез лизиси синдромини олдини олиш билан бирга ритуксимаб билан даволаш давом эттирилган.

Жуда оғир даражадаги инфузион реакцияларнинг хавфи юқори бўлганайланибюрувчи кўп сонли хавфли хужайралари (>25*10⁹/л) ёки юқори ўсма юкламаси бўлган беморлар (масалан, сурункали лимфолейкоз ёки мантий соҳа хужайраларидан лимфомаси) да Ацеллбия^® препаратини синчковлик билан кузатув остида жуда эҳтиёткорлик билан буюриш керак. Бундай беморларга препаратнинг биринчи инфузиясини пастроқ тезликда ёки даволашнинг биринчи цикли вақтида ва агар айланиб юрувчи хавфли хужайралар сони >25*10⁹/л сақланиб қолса ҳар бир кейинги циклларда препаратнинг дозасини икки кунга бўлиш керак.

Юрак-қон томир тизими томонидан ножўя таъсирлар. Инфузия жараёнида стенокардия, аритмиялар (бўлмачалар хилпиллаши ва липиллаши), юрак етишмовчилиги ёки миокард инфаркти ривожланиши мумкинлиги туфайли анамнезида юрак-қон томир касалликлари бўлган пациентларни синчковлик билан кузатиш талаб этилади. Гипотензия ривожланиши мумкинлиги туфайли, ритуксимаб инфузиясидан камида 12 соат олдин ангигипертензив дори воситаларини бекор қилиш керак.

Қоннинг шаклли элементларини назорат қилиш. Гарчи ритуксимаб билан монотерапия миелосупрессив таъсир кўрсатмасада, нейтропения 1,5*10⁹/л дан кам ва/ёки тромбоцитопения 75*10⁹/л дан кам бўлганда препаратни эҳтиёткорлик билан буюриш керак, чунки бундай беморларда уни қўллаш тажрибаси чекланган. Ритуксимаб суяк кўмигини аутологик кўчириб ўтказилган ва суяк кўмиги фаолиятини бузилиши мумкин бўлган пациентларда миелотоксиклик кўринишларини чақирмасдан қўлланилган. Даволаш жараёнида периферик қоннинг кенгайтирилган таҳлили, шу жумладан кундалик амалиётга мувофиқ тромбоцитлар сонини ҳисоблашни мунтазам олиб бориш керак.

Инфекциялар. Ацеллбия^® препаратини оғир инфекциялари бўлган пациентларга буюриш мумкин эмас.

В гепатити. Ритуксимабни буюришдан олдин пациентлар В гепатитига скринингдан ўтишлари керак. Тестларнинг минимал тўплами HbsAg ва HbcAb ни аниқлашни ўз ичига олиши керак; маҳаллий тавсияларга мувофиқ тестлар рўйхати тўлдирилиши мумкин. Фаол В гепатити бўлган пациентларда Ацеллбия^® препаратини қўллаш мумкин эмас. В гепатитининг мусбат серологик маркерлари бўлган пациентлар ритуксимабни қўллашдан олдин шифокор-гепатолог билан маслаҳатлашишлари керак; бундай пациентлар юзасидан тегишли мониторинг олиб бориш ва маҳаллий стандартларга мувофиқ В гепатити вируси реактивацияни олдини олиш бўйича чораларни кўриш керак.

Авж олувчи кўп ўчоқли лейкоэнцефалопатия (PML). Ноходжкин лимфомаси ва сурункали лимфолейкози бўлган пациентларда ритуксимабни қўллаганда PML ҳолатлари кузатилган. Кўпчилик пациентлар ритуксимабни химиотерапия билан бирга ёки гемопоэтик ўзак хужайралар трансплантацияси билан бирга қабул қилганлар. Бундай беморларда неврологик симптомлар пайдо бўлганида PML ни инкор этиш учун дифференциал диагностика ўтказиш ва неврологик маслаҳати зарур.

Тери реакциялари. Токсик эпидермал некролиз ва Стивенс-Джонсон синдроми каби оғир тери реакция ривожланган ҳолатлар қайд этилган, улар бир қатор ҳолларда ўлимга олиб келган. Бундай реакциялар аниқланганда Ацеллбия^® препаратини бекор қилиш керак. Ритуксимабни қўллашни такроран бошлаш ҳақидаги масала ҳар бир пациент учун фойда ва хавф нисбатини шахсий равишда баҳолагандан кейин ҳал этилиши керак.

Эмлаш. Ритуксимаб қўлланилгандан кейин тирик вирусли вакциналар билан эмлашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган. Тирик вирусли вакциналар билан эмлаш тавсия этилмайди. Фаолсизлантирилган вакциналар билан эмлаш мумкин, лекин жавоб тез-тезлиги пасайиши мумкин. Ритуксимаб қабул қилмаган пациентларга нисбатан хавф даражаси паст бўлган қайталанувчи ноходжкин лимфомаси бўлган пациентларда қоқшол анатоксини ва KHL-неоантиген (KHL–фиссурелий моллюскаси гемоцианини) юборишга жавоб тез-тезлигини пасайиши кузатилган (мувофиқ равишда 81% қарши 16% ва 69% га қарши 4% (баҳолаш мезони – антителаларнинг титрини камида 2 марта ошиши)). Лекин антигенлар тўпламига (Streptococcus pneumonia, Influenza A, тепки, қизилча, сувчечак) антителалар титрининг ўртача қиймати ритуксимаб билан даволагандан кейин камида 6 ой давомида ўзгармаган (даволашгача антителаларнинг титри билан солиширганда).

Ревматоид артрит, полиангиит (Вегенер гранулематози) ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематоз

Бошқа аутоиммун касалликлар юзасидан ритуксимабни қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган.

Инфузион реакциялар. Инфузион реакцияларни ривожланиши цитокинларни ва/ёки бошқа медиаторларни ажралиб чиқиши билан боғлиқ бўлиши мумкин. Ацеллбия^® препаратининг ҳар бир инфузиясидан олдин анальгетик/антипиретик ва антигистамин препарати билан премедикация ўтказиш керак. Бундан ташқари, Ацеллбия^® препаратининг ҳар бир инфузиясидан олдин инфузион реакциялар тез-тезлиги ва оғирлик даражасини камайтириш учун беморларга глюкокортикостероидлар билан премедикация ўтказиш керак.

Ревматоид артрити бўлган беморларда инфузион реакциялар кўпгина ҳолларда енгил ёки ўртача оғирлик даражасида бўлган. Постмаркетинг давр жараёнида ўлимга олиб келувчи оғир инфузион реакциялар қайд этилган. Аввал юрак-қон томир тизими касалликлари аниқланган, шунингдек юрак ва ўпка томонидан нохуш реакциялар кузатилган пациентларни синчковлик билан кузатиш керак. Кўпроқ қуйидаги инфузион реакциялар кузатилган: бош оғриғи, қичишиш, томоқда қирилиш ҳисси, қизиб кетиш ҳисси, тошма, эшакеми, артериал босимни ошиши ва иситма. Иккинчи инфузияга нисбатан ҳар қандай даволаш курсининг биринчи инфузиясидан кейин инфузион реакциялар кўпроқ кузатилган. Ритуксимабнинг биринчи инфузиясига нисбатан кейинги инфузиялари осонроқ ўзлаштирилган. Жиддий инфузион реакциялар 1% дан камроқ беморларда кузатилган, энг кўпроқ – биринчи циклнинг биринчи инфузияси вақтида. Ритуксимабни юборишни секинлаштиргандан ёки тўхтатгандан кейин ва медикаментоз даволагандан (антипиретик, антигистамин воситалар ва баъзида кислород, вена ичига натрий хлоридининг 0,9% эритмаси, бронходилататорлар ва зарурати бўлганида глюкокортикостероидлар) кейин инфузион реакциялар бартараф этилади. Инфузион реакциялар ривожланганда уларнинг оғирлик даражаси ва даволаш заруратига қараб ритуксимабни юборишни вақтинча тўхтатиш ёки бекор қилиш керак.

Симптоматика тўлиқ бартараф этилгандан кейин кўпгина ҳолларда аввалги тезликнинг 50% ни ташкил этувчи тезликда (масалан соатига 100 мг ўрнига соатига 50 мг) инфузияни қайта бошлаш мумкин.

Полиангиит ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематозда кузатилган инфузион реакциялар ревматоид артритда таърифланганларга ўхшаш бўлган. Полиангиит ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематозда инфузион реакцияларнинг тез-тезлиги ва оғирлик даражасини пастлиги глюкокортикостероидларнинг юқори дозаларини қўллаш билан боғлиқ бўлиши мумкин.

Оқсил препаратларини вена ичига юборилганда анафилактик реакциялар ва дарҳол типдаги ўта юқори сезувчанликнинг бошқа реакцияларини ривожланишини потенциал хавфи туфайли, уларни бартараф этиш учун воситаларга эга бўлиш керак: адреналин, антигистамин ва глюкокортикостероид препаратлар.

Юрак-қон томир тизими томонидан ножўя таъсирлар. Гипотензия ривожланиши мумкинлиги туфайли, ритуксимаб инфузиясидан камида 12 соат олдин ангигипертензив дори воситаларини бекор қилиш керак. Стенокардия, аритмиялар (бўлмачалар хилпиллаши ва липиллаши), юрак етишмовчилиги ёки миокард инфаркти ривожланиши мумкинлиги туфайли анамнезида юрак-қон томир касалликлари бўлган пациентларни синчковлик билан кузатиш талаб этилади.

Инфекциялар. Инфекцион асоратларнинг хавфини ошиши мумкинлиги туфайли, Ацеллбия^® препаратини ўткир инфекциялар ёки яққол иммунтанқислиги (гипогаммаглобулинемия ёки CD4, CD8 нинг паст даражаси) бўлган пациентларга буюриш мумкин эмас. Сурункали инфекцияси ёки жиддий инфекцияларни ривожланишига мойил шароитлар бўлган пациентларда Ацеллбия^® препаратини буюрганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Инфекцион асорат пайдо бўлганда тегишли даволашни буюриш керак.

В гепатити. Полиангиит ва микроскопик полиангиит билан кечувчи гранулематози бўлган пациентларда ритуксимабни қўллаганда В гепатитини реактивацияси кузатилган (шу жумладан ўлимга олиб келган). Ацеллбия^® препаратини буюришдан олдин барча пациентлар В гепатитига скринингдан ўтишлари керак. Тестларнинг минимал тўплами HbsAg ва HbcAb ни аниқлашни ўз ичига олиши керак; маҳаллий тавсияларга мувофиқ тестлар рўйхати тўлдирилиши мумкин. Фаол В гепатити бўлган пациентларда Ацеллбия^® препаратини қўллаш мумкин эмас. В гепатитининг мусбат серологик маркерлари бўлган пациентлар ритуксимабни қўллашдан олдин шифокор-гепатолог билан маслаҳатлашишлари керак; бундай пациентлар юзасидан тегишли мониторинг олиб бориш ва маҳаллий стандартларга мувофиқ В гепатити вируси реактивацияни олдини олиш бўйича чораларни кўриш керак.

Авж олувчи кўп ўчоқли лейкоэнцефалопатия (PML). Аутоиммун касалликлари бўлган пациентларда ритуксимабни пострегистрацион қўллаш даврида ўлимга олиб келувчи PML ҳолатлари қайд этилган. Айрим пациентларнинг PML кўп омилларига эга бўлганлар: ёндош касалликлар, узоқ вақт иммуносупрессив даволаш ёки химиотерапия. Ритуксимаб қабул қилмаган аутоиммун касалликлари бўлган пациентларда ҳам PMLҳолатлари қайд этилган. Бундай беморларда неврологик симптомлар пайдо бўлганида PML ни инкор этиш учун дифференциал диагностика ва невролог маслаҳатидан ўтиш керак.

Ревматоид артрити бўлган беморларда ритуксимабни қўллашдан олдин пациентнинг вакцинал статусини ўрганиш керак ва тегишли тавсияларга мувофиқ ҳаракат қилиш керак. Ритуксимабни буюришдан камида 4 ҳафта олдин эмлашни якунлаш керак.

Метотрексат билан монотерапияга нисбатан ритуксимаб ва метотрексат билан даволагандан 6 ойдан кейин полисахарид пневмококкли вакцина (82% га қарши 42%, пневмококка антителанинг камида 2 серотипи), KHL-неоантиген (KHL – фиссурелий моллюскаси гемоцианини) (80% қарши 34%) юборишга жавоб тез-тезлигини пасайиши кузатилган. Ритуксимаб ва метотрексат билан даволаганда қоқшол анатоксинига юборишга жавоб тез-тезлиги метотрексат билан монотерапияга ўхшаш бўлган (42% га қарши 39%).

Зарурати бўлганида фаолсизлантирилган вакциналар билан эмлаш такрорий даволаш курсигача камида 4 ҳафта олдин якунланиши керак.

Ритуксимаб билан даволашни бошлашдан олдин ва 1 йилдан кейин ревматоид артрит ва Streptococcus pneumonia, Influenza A, тепки, қизилча, сувчечак ва қоқшол токсинига антителалар титри мусбат бўлган пациентлар сони ўзгармаган.

Антихимер антителалар. Ревматоид артрити бўлган кўпчилик пациентларда антихимер антителаларни пайдо бўлиши кейинги инфузиялар вақтида клиник кўринишлар ёки реакциялар ошиши билан кечмаган, лекин кам ҳолларда уларни мавжудлиги кейинги курслар вақтида оғирроқ аллергик реакциялар ёки инфузион реакциялар ва кейинги даволаш курсини ўтказганда В-хужайралар пулини пасайиши юзасидан етарли бўлмаган самара билан ассоциацияланиши мумкин.

Аввал метотрексат қабул қилмаган ревматоид артрити бўлган пациентлар. Аввал метотрексат қабул қилмаган ревматоид артрити бўлган пациентларда ритуксимабни қўллаш тавсия этилмайди, чунки ушбу тоифадаги беморлар учун фойда/хавфнинг ижобий нисбати тасдиқланмаган.

Болаларда қўлланилиши. Болаларда препаратнинг хавфсизлиги ва самарадорлиши аниқланмаган. Болаларда ритуксимабни қўллаганда гипогаммаглобулинемия кузатилган, у айрим ҳолларда иммуноглобулинлар билан узоқ вақт ўринбосар даволашни талаб этувчи оғир шаклда бўлган. Болаларда В-хужайралар пулини камайишининг оқибати номаълум.

Ацеллбия^® препаратини утилизация қилиш маҳаллий талабларга мувофиқ олиб бориш керак.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

G иммуноглобулинлари (IgG) йўлдош тўсиғи оқрали ўтиш қобилиятига эга.

Ҳомиладорлик вақтида аёлларга ритуксимаб буюрилганда янги туғилган чақалоқларда В-хужайраларнинг сони ўрганилмаган.

Ҳомиладорлик вақтида ритуксимаб қабул қилган оналарнинг айрим янги туғилган чақалоқларида В-хужайралар пулини вақтинча камайиши ва лимфоцитопения кузатилган. Ҳомиладор аёлларда препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги исботланмаган.

Ацеллбия^® препарати билан даволаш даврида ва даволаш якунлангандан кейин 12 ой давомида туғруқ ёшидаги аёллар контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланишлари керак.

Ритуксимаб кўкрак сути билан ажралиши номаълум. Она қонида айаниб юрувчи IgG синфига мансуб иммуноглобулинлар кўкрак сути билан ажралишини ҳисобга олиб, Ацеллбия^® препаратини эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас.

Транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Ацеллбия^® препарати машиналар ва механизмларни бошқариш ва ишлаш қолиятига таъсири номаълум, гарчи фармакологик фаоллиги ва таърифланган нохуш кўринишлар бундай таъсирлар борлигига асос бўлиб ҳисобланмайди.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Одамда дозани ошириб юборилиши ҳолатлари кузатилмаган. Ритуксимабнинг 1000 мг дан юқори бир марталик дозалари ўрганилмаган. 5000 мг максимал доза сурункали лимфолейкози бўлган пациентларга буюрилган, хавфсизлик бўйича қўшимча маълумотлар олинмаган. В-лимфоцитлар пулини камайишида инфекцион асоратлар хавфини ошиши туфайли инфузияни бекор қилиш ёки тезлигини камайтириш, қоннинг кенгайтирилган умумий таҳлилини ўтказиш заруратини кўриб чиқиш керак.

Чиқарилиш шакли

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат 10 мг/мл.

10 мл, 30 мл ёки 50 мл дан препарат резина тиқин ва алюмин қопқоқ билан беркитилган I гидролитик синф рангсиз нейтрал шиша флаконларда.

2 флакондан (10 мл препаратдан) ПВХ плёнкали контур уяли ўрамда. 1 контур уяли ўрамдан тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

1 флакондан (30 мл ёки 50 мл препаратдан) тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутига жойланади.

Сақлаш шароити

2°С дан 8°С гача ҳароратда, ёруғликдан ҳимояланган жойда.

Музлатилмасин.

Яроқлилик муддати

2 йилу 6 ой.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича берилади.

Улашиш:

Previous PostАцесоль

Next PostАцекардол