Skip to main content

СИБРАВА (SIBRAVA) Дориси ҳақида маълумот

Улашиш:
  Reading time 31 minute

ТИББИЁТДА ҚЎЛЛАНИЛИШИГА ДОИР ЙЎРИҚНОМА

СИБРАВА

SYBRAVA

 

Ушбу дори препаратини қўшимча мониторинг қилиш керак. Бу хавфсизлик бўйича янги маълумотларни аниқлаш имконини беради. Биз соғлиқни сақлаш тизими ҳодимларига ҳар қандай гумон қилинган нохуш реакциялар ҳақида хабар беришларини сўрмаймиз. Нохуш реакциялар ҳақида хабар бериш тартиби 4.8 бўлимда келтирилган.

  1. ДОРИ ПРЕПАРАТИНИНГ НОМИ

Сибрава, тери остига юбориш учун эритма 284 мг олдиндан тўлдирилган шприцда.

 

  1. СИФАТ ВА МИҚДОРИЙ ТАРКИБИ

2.1 Умумий таърифи

Инклизиран гипохолестеринемик самарага эга икки занжирли кичик интерферловчи рибонуклеин кислотаси (киРНК) дан иборат.

2.2 Сифат ва миқдорий таркиби

Таъсир этувчи модда – инклизиран (натрийли тузи кўринишида).

 

Олдиндан тўлдирилган битта шприц 1,5 мл эритмада 300 мг инклизиран натрий (инклизиранга қайта ҳисобланганда 284 мг) сақлайди.

 

1 мл эритма 189 мг инклизиран сақлайди.

Ёрдамчи моддаларнинг тўлиқ рўйҳати 6.1 бўлимда келтирилган.

  1. ДОРИ ШАКЛИ

Тери остига юбориш учун эритма.

Рангсиздан оч-сариқ ранглигача, тиниқ, деярли кўринарли заррачалар сақламайдиган суюқлик.

 

  1. КЛИНИК МАЪЛУМОТЛАР
    • Қўлланилиши

Сибрава препарати катталарда парҳезга қўшимча сифатида бирламчи гиперхолестеринемия (гетерозигот оилавий ва оилавий бўлмаган) ёки аралаш дислипидемияни даволаш учун кўрсатилган:

  • Статинларнинг максимал ўзлаштираолинадиган дозалари қўлланилганда ХС-ПЗЛП нинг мақсадли даражаларига эришилмаган пациентларда статинлар ёки статинлар ва бошқа гиполипидемик даволаш билан мамжуада, ёки
  • Статинларни ўзлаштираолмайдиган ёки уларни қўллашга қарши кўрсатмалар бўлган пациентларда монотерапияда ёки бошқа гиполипидемик даволаш билан мажмуада қўлланади.

 

  • Дозалаш тартиби ва қўллаш усули

Дозалаш тартиби

 

Тавсия этилган доза 284 мг инклизиранни ташкил этади, у бир марталик тери остига инъекция кўринишида юборилади. Биринчи инъекциядан кейин препарат 3 ойдан кейин, сўнгра ҳар 6 ойда такроран юборилади.

 

Ўтказиб юборилган доза

Агар Сибрава препарати дозасини режалаштирилган юбориш вақтидан 3 ойдан камроқ вақт ўтган бўлса, Сибрава препаратини юбориш ва кейинчалик бирламчи дозалаш тартибига риоя қилиш керак.

 

Агар Сибрава препарати дозасини режалаштирилган юбориш вақтидан 3 ой ва ундан кўпроқ вақт ўтган бўлса, препаратни юборишни бошидан бошлаш керак: биринчи дозани юбориш, кейингисини 3 ойдан кейин, кейинчалик 6 ойда бир марта.

 

PCSK9 моноклонал антитела-ингибитор билан даволагандан кейин Сибрава препарати билан даволашга ўтиш

Сибрава препаратини PCSK9 моноклонал антитела-ингибиторининг охирги дозасини юбориш якунлангандан кейин дарҳол юборилиши мумкин. ХС-ПЗЛП кўрсаткичини паст даражада тутиб туриш учун Сибрава препаратини PCSK9 моноклонал антитела-ингибиторининг охирги дозаси қабул қилингандан кейин 2 хафта давомида Сибрава препаратини юбориш тавсия этилади.

 

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Кекса ёшдаги (65 ёш ва ундан катта) пациентлар

65 ёш ва ундан катта ёшдаги пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

 

Жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар

Енгил (Чайлд-Пью бўйича А синф) ёки ўртача (Чайлд-Пью бўйича В синф) жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Оғир даражадаги (Чайлд-Пью бўйича С синф) жигар етишмовчилиги бўлган паицентлар ҳақида маълумотлар йўқ (5.2 бўлимга қаранг). Оғир даражадаги жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда Сибрава препаратини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

 

Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентлар

Буйрак функциясини бузилиши (енгил, ўртача ёки оғир даражада) ёки сурункали буйрак касаллигининг терминал босқичи бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди (5.2 бўлимга қаранг). Оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда Сибрава препаратини қўллашнинг чекланган тажрибаси мавжуд. Бундай пациентларга Сибрава препаратини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Гемодиализ билан бир вақтда қўллаганда эҳтиёткорлик чоралари ҳақида 4.4 бўлимдан кўринг.

 

Болалар

Болалар ва 18 ёшгача бўлган болаларда Сибрава препаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Маълумотлар йўқ.

 

Қўллаш усули

Тери остига юбориш учун.

 

Сибрава препарати қорин соҳасига тери остига инъекция учун мўлжалланган; юборишнинг муқобил жойлари елка ёки сон бўлиши мумкин. Қуёшдан куйиш, тери тошмаси, яллиғланиш ёки тери инфекциялари каби фаол тери касалликлари ёки шикастланишлари соҳасига инъекция қилиш мумкин эмас.

Ҳар бир 284 мг доза олдиндан тўлдирилган битта шприц ёрдамида юборилади. Олдиндан тўлдирилган ҳар бир шприц фақат бир марта қўллаш учун мўлжалланган.

Сибрава препарати тиббиёт ҳодими томонидан юбориш учун мўлжалланган.

  • Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Таъсир этувчи модда ёки 6.1 бўлимда санаб ўтилган бирон-бир ёрдамчи моддага ўта юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.

  • Махсус кўрсатмалар ва қўллашдаги эҳтиёткорлик чорлари

Гемодиализ

Гемодиализнинг Сибрава препаратининг фармакокинетикасига таъсири ўрганилмаган. Инклизиран буйраклар орқали чиқарилганлиги туфайли, препарат юборилгандан кейин камида 72 соат давомида гемодиализ ўтказиш мумкин эмас.

 

Натрий миқдори

Сибрава препарати битта дозада 1 ммоль дан камроқ натрия (23 мг) сақлайди, яъни деярли натрий сақламайди.

  • Бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсири ва ўзаро таъсирнинг бошқа турлари

Инклизиран дори препаратларининг тарқалган ташувчи-оқсиллари усун субстрат бўлиб ҳисобланмайди ва гарчи in vitro шароитда тадқиқотлар ўтказилмаган бўлсада, у цитохром P450 учун субстрат бўлиши тахмин қилинмайди. Инклизиран цитохром P450 ферментлари ёки дори препаратларининг тарқалган ташувчи-оқсилларининг ингибитори бўлиб ҳам, индуктори бўлиб ҳам ҳисобланмайди. Шунинг учун Сибрава препаратини бошқа дори препаратлари билан клиник аҳамиятли ўзаро таъсири кутилмайди. Мавжуд маълумотлар асосида аторвастатин, розувастатин ёки бошқа статинлар билан клиник аҳамиятли ўзаро таъсири кутилмайди.

  • Фертиллик, ҳомиладорлик ва лактация даври

Ҳомиладорлик

Ҳомиладор аёлларда Сибрава препаратини қўллаш ҳақида маълумотлар йўқ ёки чекланган. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар репродуктив токсиклик юзасидан бевосита ёки билвосита зарарли таъсирини кўрсатмайди (5.3 бўлимга қаранг). Эҳтиёткорлик чораси сифатида ҳомиладорлик вақтида Сибрава препаратини қўллашдан сақланган афзал.

 

Эмизиш даври

Инклизиран кўкрак сути билан чиқарилиши номаълум. Мавжуд фармакодинамик ва токсикологик маълумотлар ҳайвонларда инклизиран кўкрак сути билан чиқарилишини намойиш қилган (5.3 бўлимга қаранг). Янги туғилган чақалоқлар ва гўдаклар учун хавфни инкор этиб бўлмайди.

Бола учун эмизишдан фойда ва аёл учун даволашдан фойдани эътиборга олиб, эмизишни тўхтатиш ёки Сибрава препарати билан даволашни тўхтатиш/сақланиш ҳақида қарор қабул қилиш керак.

 

Фертиллик

Сибрава препаратини фертилликка таъсири ҳақида маълумотлар йўқ. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар фертилликка бирон -бир таъсирни намойиш қилмаган (5.3 бўлимга қаранг).

  • Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Сибрава препарати транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсир кўрсатмайди ёки аҳамиятсиз таъсир кўрсатади.

 

  • Нохуш реакциялар

Хавфсизлик профили таърифи

Сибрава препарати билан боғлиқ бўлган ягона нохуш реакциялар инъекцияни юбориш жойидаги ножўя реакциялар бўлган (8,2%).

 

Нохуш реакцияларнинг жадвал кўринишидаги рўйҳати

Нохуш реакциялар тизим-аъзолар синфлари бўйича санаб ўтилган (1 жадвал). Ҳар бир нохуш реакция учун тез-тезлик тоифаси қуйидаги тартибда белгиланган: жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥ 1/100 дан <1/10 гача), тез-тез эмас (≥ 1/1000 дан <1/100 гача), кам холларда ( ≥1/10000 дан <1/1000 гача), жуда кам холларда (<1/10000) ва номаълум (мавжуд маълумотлар асосида баҳолаб бўлмайди).

 

1 жадвал   Сибрава препаратини қабул қилган пациентларда қайд этилган нохуш реакциялар

 

Тизим-аъзолар синфиНохуш реакцияларТез-тезлик тоифаси
Умумий бузилишлар ва препаратни юбориш жойидаги реакцияларПрепаратни юбориш жойидаги ножўя реакциялар1Тез-тез
1 “Алоҳида нохуш реакцияларнинг таърифи” бўлимига қаранг

 

Алоҳида нохуш реакцияларнинг таърифи

 

Инъекция жойидаги ножўя реакциялар

Асосий тадқиқотларда инъекция жойидаги ножўя реакциялар Сибрава препарати ва плацебо қабул қилган пациентларнинг мувофиқ равишда 8,2% ва 1,8% да инъекция жойидаги ножўя реакциялар кузатилган. Инъекция жойидаги ножўя реакциялар туфайли даволашни тўхтатган пациентлар фоизи ҳар бир гуруҳда мувофиқ равишда 0,2% ва 0,0% ни ташкил қилган. Барча ножўя реакциялар енгил ёки ўртача оғирлик даражасида, вақтинча бўлган ва оқибатларсиз бартараф этилган. Сибрава препаратини қабул қилган пациентларда инъекция жойидаги энг кўп учраган ножўя реакциялар инъекция жойида реакция (3,1%), инъекция жойида оғриқ (2,2%), инъекция жойида эритема (1,6%) ва инъекция жойида тошма (0,7%) бўлган.

 

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Кекса ёшдаги пациентлар

Асосий тадқиқотларда Сибрава препаратини қабул қилган 1833 нафар пациентлардан 981 нафари (54%) 65 ёш ва ундан катта, 239 нафари эса (13%) 75 ёш ва ундан катта бўлган. Юқорида кўрсатилган ёш тоифасидаги пациентларда хавфсизлик бўйича фарқлар кузатилмаган.

 

Иммуногенлик

Асосий тадқиқотлар жараёнида препаратга антителалар 1830 нафар пациентларда аниқланган. Антителаларнинг тасдиқланган титри препаратни юборишни бошлашдан олдин 1,8 % (33/1830) пациентларда ва Сибрава препарати билан 18 ой давомида даволаш жараёнида 4,9 % (90/1830) пациентларда қайд этилган. Инклизиранга антителалар тестида мусбат натижа олинган пациентларда Сибрава препаратининг самарадорлиги, хавфсизлиги ёки фармакодинамик профилларида клиник аҳамиятли фарқлар кузатилмаган.

 

Лаборатор текширувлар кўрсаткичлари

III фаза клиник тадқиқотларда Сибрава препаратини қабул қилган пациентларда (АЛТ: 19,7% ва АСТ: 17,2%) плацебо қабул қилган пациентларга (АЛТ: 13,6% ва АСТ: 11,1%) нисбатан зардобдаги жигар трансаминазаларини норманинг юқори чегарасидан (НЮЧ) >1 дан ≤3 мартагача тез-тез ошиши кузатилган. Ушбу ошишлар НЮЧ 3 мартагача клиник аҳамиятли бўсағасидан ошмаган, симптомсиз бўлган ва ножўя реакциялар ёки жигар дисфункциясининг бошқа белгилари билан боғлиқ бўлмаган.

 

Нохуш реакциялар ҳақида хабар бериш

Агар Сизда бирон-бир нохуш реакциялар юзага келса, шифокорингиз билан маслаҳатлашинг. Ушбу тавсия ҳар қандай кузатилиши мумкин бўлган нохуш реакцияларга, шу жумладан қўллашга доир йўриқномада санаб ўтилмаган нохуш реакцияларга ҳам тааллуқли. Нохуш реакциялар ҳақида хабар бериб, Сиз дори препаратининг хавфсизлиги ҳақида кўпроқ маълумот олишга ёрдам берган бўласиз.

  • Дозани ошириб юборилиши

Терапевтик дозадан уч марта юқори дозада Сибрава препаратини қабул қилган соғлом кўнгиллиларда клиник аҳамиятли ножўя реакциялар кузатилмаган. Сибрава препарати дозасини ошириб юборишни специфик даволаши мавжуд эмас. Доза ошириб юборилганда пациентни симптоматик даволаш ва зарурати бўлганида тутиб турувчи чораларни ўтказиш керак.

  • ФАРМАКОЛОГИК ХУСУСИЯТЛАРИ
    • Фармакодинамик хусусиятлари

Фармакотерапевтик гуруҳи: Гиполипидемик препаратлар. Гипохолестеринемик ва гипотриглицеридемик препаратлар.

Бошқа гиполипидемик препаратлар. Инклизиран.

АТХ коди: С10АХ16

Таъсир механизми

Инклизиран гипохолестеринемик самарага эга икки занжирли кичик интерферловчи рибонуклеин кислотаси (киРНК) дан иборат. Ушбу икки занжирли киРНК гепатоцитлар томонидан ўзлаштиришни енгиллаштириш учун кодловчи занжир бўйича N-ацетилгалактозаминнинг (GalNAc) учта қолдиғи билан конъюгацияга учраган. Гепатоцитларда инклизиран РНК интерференцияси механизмидан фойдаланади ва субтилизин-кексин 9 тип пропротеинконвертаза (PCSK9)га таъсир кўрсатиб иРНК ни каталитик парчалашни ишга туширади. Бу гепатоцитлар мембранасида ХС-ПЗЛП рецепторлари рециклинги ва экспрессиясини кучайтиради, бу ХС-ПЗЛП ни ўзлаштиришни оширади ва қон оқимида уларнинг даражасини пасайтиради.

  • Фармакодинамик самаралар

284 мг Сибрава препаратини тери остига бир марта юборгандан кейин ХС-ПЗЛП даражасини пасайиши препарат юборилгандан кейин 14 кун давомида кузатилган. ХС-ПЗЛП даражасини ўртача 48-51 % га пасайиши препарат қўлланилгандан кейин 30-60 кун ўтгач кузатилган. 180 куни ХС-ПЗЛП даражаси яна тахминан 53% га пасайган бўлган.

5.1.3 Клиник самарадорлик

Клиник тадқиқотларда ва мақолаларда 284 мг инклизиран 300 мг инклизиран натрийга мос келади.

 

Сибрава препаратини самарадорлиги атеросклеротик юрак-қон томир касалликлари (АЮҚТК) (юрак ишемик касаллиги, цереброваскуляр касалликлар ёки периферик артериялар касалликлари), АЮҚТК хавф омиллари (қандли диабетнинг 2 типи, оилавий гиперхолестеринемия ёки касаллик ривожланишининг 10-йиллик хавфи) ва/ёки гетерозигот оилавий гиперхолестеринемия (ГОГ) бўлган пациентларда III фаза учта клиник тадқиқотларда баҳоланган. Пациентлар бошқа липид-модификация қилувчи даволаш билан ёки усиз статинларнинг максимал ўзлаштираолинадиган дозаларини қабул қилишган ва ХС-ПЗЛП даражасини қўшимча пасайтириш талаб этилган (даволашдан кутилган самарага эришолмаган пациентлар). Статинлар билан даволашни ўзлаштираолмаслик тахминан 17% пациентларда кузатилган. Пациентларга 1 кун, 90 кун, 270 кун ва 450 куни 284 мг Сибрава препаратиёки плацебо тери остига инъекция қилинган. Пациентлар 540 кунгача кузатув остида бўлишган.

Сибрава препаратининг юрак-қон томир касалланиши ва ўлимга таъсири ҳозирги вақтда аниқланмаган.

III фаза тадқиқотларнинг умумлаштирилган таҳлилида тери остига юбориладиган инклизиран 90 куниёқ ХС-ПЗЛП даражасини 50% дан 55% гача пасайтирган (1 расм), бу узоқ вақт даволаш давомида сақланган. ХС-ПЗЛП даражасини максимал пасайишига препаратни иккичи марта юборгандан кейин 150 куни эришилган. ХС-даражасини 65% гача бироз, аммо статистик аҳамиятли пасайишини ошиши ХС-ПЗЛП дастлабки даражасини пастлиги (тахминан <2 ммоль/л [77 мг/дл]), PCSK9 дастлабки даражасини юқорилиги, шунингдек статинларнинг юқорироқ дозалари ва жадаллиги билан боғлиқ бўлган.

 

1 расм        Плацебо билан солиштирганда Сибрава препаратини қабул қилган бирламчи гиперхолестеринемия ва аралаш дислипидемия бўлган пациентларда дастлабки кўрсаткичга нисбатан ХС-ПЗЛП даражасини ўртача фоиз ўзгариши (умумлаштирилган таҳлил)

Дастлабки кўрсаткичга нисбатан ўртача фоиз ўзгариши
Пациентлар сони

Плацебо

Инклизиран

Инклизиран
Плацебо

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

АЮҚТК ва АЮҚТК хавф омиллари

АЮҚТК ва АЮҚТК хавф омиллари бўлган пациентлар иштирокида икки тадқиқотлар (ORION-10 ва ORION-11) ўтказилган. Пациентлар эзетимиб каби бошқа липид-модификация қилувчи даволаш билан ёки усиз статинларнинг максимал ўзлаштираолинадиган дозаларини қабул қилишган ва ХС-ПЗЛП даражасини қўшимча пасайтириш талаб этилган. ХС-ПЗЛП даражасини пасайиши юрак-қон томир якунларини яхшилаши кутилиши туфайли, ҳар бир тадқиқотда бирламчи якуний нуқта 510 куни плацебога нисбатан дастлабки кўрсаткич юзасидан ХС-ПЗЛП даражасини фоиз ўзгариши ва вақт ўтган сари ХС-ПЗЛП даражасига йиғинди самара учун 90 кундан кейин ва 540 кунигача дастлабки кўрсаткичга нисбатан ХС-ПЗЛП даражасини вақт бўйича мувофиқлаштирилган фоиз ўзгариши бўлган.

 

ORION-10 кўп марказли, икки томонлама яширин, рандомизация қилинган, плацебо-назоратли, 18-ойлик, АЮҚТК бўлган 1561 нафар пациентлар баҳоланган тадқиқот бўлган.

 

 

Сибрава препарати плацебога нисбатан ХС-ПЗЛП даражасини 510 кунга дастлабки кўрсаткичга нисбатан 52% га ўртача фоиз ўзгаришини аҳамиятли пасайтирган (95 % ИИ: -56 %, -49 %; р < 0,0001) (2 жадвал).

 

Сибрава препарати шунингдек плацебога нисбатан 90 кундан кейин ва 540 кунигача дастлабки кўрсаткичга нисбатан ХС-ПЗЛП даражасини 54% га вақт бўйича мувофиқлаштирилган фоиз ўзгаришини аҳамиятли пасайтирган (95 % ИИ: -56 %, -51 %; р < 0,0001). Қўшимча натижалар 2 жадвалда келтирилган.

 

2 жадвал   ORION-10 тадқиқотида 510 кунида липид кўрсаткичлари юзасидан дастлабки кўрсаткичга нисбатан ўртача фоиз ўзгариши ва плацебога солиштирганда фарқлари

 

Даволаш гуруҳиХС-ПЗЛПУмумий холестеринХС ноЮЗЛПАпо ВЛп(а)*
Ўртача дастлабки кўрсаткич мг/дл да **10518113494122
510 куни (дастлабки даражага нисбатан ўртача фоиз ўзгариши)
Плацебо (n=780)100‑24
Инклизиран (n=781)‑51‑34‑47‑45‑22
Плацебо билан солиштиргандаги фарқ (МНК ўртача кўрсаткичи)

(95 % ИИ)

‑52

(‑56, ‑49)

‑33

(‑35, ‑31)

‑47

(‑50, ‑44)

‑43

(‑46, ‑41)

‑26

(‑29, ‑22)

*540 куни; ЛП (a) даражаси кўрсаткичини медиана фоиз ўзгариши.

** Лп(а) учун ўртача дастлабки кўрсаткич нмоль / л да.

 

510 куни ХС-ПЗЛП<1,8 ммоль/л (70 мг/дл) мақсадли даражасига плацебо қабул қилган 18% пациентларга нисбатан Сибрава препарати билан даволанган 84% пациентларда эришилган.

 

510-кунигача дастлабки даражадан ХС-ПЗЛП фоиз кўрсаткичини ва 90-кундан кейин ва 540 кунгача дастлабки даражадан ХС-ПЗЛП вақт бўйича мувофиқлаштирилган фоиз ўзгариши кетма-кет ва статистик аҳамиятли (p <0,0001) пасайиши дастлабки демографик характеристикалар, касалликнинг дастлабки характеристикалари (шу жумладан жинс, ёш, тана вазни индекси, ирқ ва статинларни қўллашнинг дастлабки даражаси), ёндош касалликлар ва географик минтақалардан қатъий назар барча кичик гуруҳларда кузатилган.

 

ORION-11 ҳақаро, кўп марказли, икки томонлама яширин, рандомизация қилинган, плацебо-назоратли, 18-ойлик тадқиқот бўлган, унда АЮҚТК ва ТЮҚТК хавф омиллари бўлган 1617 нафар пациентлар баҳоланган. 75% дан ортиқ пациентлар асосий статинлар билан юқори жадалликдаги даволаш қабул қилганлар, 87% пациентларда АЮҚТК ва 13% пациентларда АЮҚТК хавф омиллари бўлган.

 

Сибрава препарати плацебога нисбатан ХС-ПЗЛП даражасини 510 кунга дастлабки кўрсаткичга нисбатан 50% га ўртача фоиз ўзгаришини аҳамиятли пасайтирган (95 % ИИ: -53 %, -47 %; р < 0,0001) (3 жадвал).

 

Сибрава препарати шунингдек плацебога нисбатан 90 кундан кейин ва 540 кунигача дастлабки кўрсаткичга нисбатан ХС-ПЗЛП даражасини 49% га вақт бўйича мувофиқлаштирилган фоиз ўзгаришини аҳамиятли пасайтирган (95 % ИИ: -52 %, -47 %; р < 0,0001). Қўшимча натижалар 3 жадвалда келтирилган.

 

3 жадвал   ORION-11 тадқиқотида 510 кунида липид кўрсаткичлари юзасидан дастлабки кўрсаткичга нисбатан ўртача фоиз ўзгариши ва плацебога солиштирганда фарқлари

 

 

Даволаш гуруҳиХС-ПЗЛПУмумий холестеринХС ноЮЗЛПАпо ВЛп(а)*
Ўртача дастлабки кўрсаткич мг/дл да **10518513696107
510 куни (дастлабки даражага нисбатан ўртача фоиз ўзгариши)
Плацебо (n=807)42210
Инклизиран (n=810)‑46‑28‑41‑38‑19
Плацебо билан солиштиргандаги фарқ (МНК ўртача кўрсаткичи)

(95 % ИИ)

‑50

(‑53, ‑47)

‑30

(‑32, ‑28)

‑43

(‑46, ‑41)

‑39

(‑41, ‑37)

‑19

(‑21, ‑16)

*540 куни; ЛП (a) даражаси кўрсаткичини медиана фоиз ўзгариши.

** Лп(а) учун ўртача дастлабки кўрсаткич нмоль / л да.

 

510 куни ХС-ПЗЛП<1,8 ммоль/л (70 мг/дл) мақсадли даражасига плацебо қабул қилган 16% пациентларга нисбатан Сибрава препарати билан даволанган АЮҚТК бўлган 82% пациентларда эришилган. АЮҚТК хавф омиллари бўлган пациентларда ХС-ПЗЛП<2,6 ммоль/л (100 мг/дл) мақсадли даражасига плацебо қабул қилган 31% пациентларга нисбатан Сибрава препарати билан даволанган 78% пациентларда эришилган.

 

510-кунигача дастлабки даражадан ХС-ПЗЛП фоиз кўрсаткичини ва 90-кундан кейин ва 540 кунгача дастлабки даражадан ХС-ПЗЛП вақт бўйича мувофиқлаштирилган фоиз ўзгариши кетма-кет ва статистик аҳамиятли (p <0,05) пасайиши дастлабки демографик характеристикалар, касалликнинг дастлабки характеристикалари (шу жумладан жинс, ёш, тана вазни индекси, ирқ ва статинларни қўллашнинг дастлабки даражаси), ёндош касалликлар ва географик минтақалардан қатъий назар барча кичик гуруҳларда кузатилган.

Гетерозигот оилавий гиперхолестеринемия

ORION-9 – бу ҳалқаро, кўп марказли, икки томонлама яширин, рандомизация қилинган, плацебо-назоратланган 18-ойлик тадқиқотдир, унда гетерозигот оилавий гиперхолестеринемияси (ГОГ) бўлган 482 нафар пациентларда баҳоланган. Барча пациентлар эзетимиб каби бошқа липид-модификация қилувчи даволаш билан ёки усиз статинларнинг максимал ўзлаштираолинадиган дозаларини қабул қилишган ва ХС-ПЗЛП даражасини қўшимча пасайтириш талаб этилган. ГОГ диагнози ёки генотиплаш бўйича ёки клиник мезонлар (Simon Broome ёки ЖССТ/Голландия липидлар даражасининг тармоқли тадқиқотлари мезонларини қўллаб “аниқланган ОГ”) бўйича аниқланган.

 

Бирламчи якуний нуқталар бўлиб 510 кунига плацебога нисбатан ХС-ПЗЛП дастлабки кўрсаткичига нисбатан фоиз ўзгариши ва вақт ўтган сари ХС-ПЗЛП даражасига йиғинди самарасини баҳолаш учун 90 кундан кейин ва 540 кунигача ХС-ПЗЛП дастлабки кўрсаткичига нисбатан вақт бўйича мувофиқлаштирилган фоиз ўзгариши бўлган. Муҳим иккиламчи якуний нуқталар 510 куни дастлабки кўрсаткичга нисбатан ХС-ПЗЛП даражасини мутлоқ ўзгариши, 90 кундан кейин ва 540 кунгача дастлабки кўрсаткичга нисбатан ХС-ПЗЛП даражасини вақт бўйича мувофиқлаштирилган мутлоқ ўзгариши, шунингдек 510 куни PCSK9, умумий холестерин, Апо В ва ХС но-ЮЗЛП даражаларини дастлабки кўрсаткичга нисбатан фоиз ўзгариши бўлган. Қўшимча иккиламчи якуний нуқталар Сибрава препаратининг таъсирига индивидуал жавоб ва АЮҚТК хавфининг ўзининг даражаси учун липидлар даражасининг умумий мақсадли кўрсаткичига эришган пациентлар улушини ўзи ичига олган.

Сибрава препарати плацебога нисбатан ХС-ПЗЛП даражасини 510 кунга дастлабки кўрсаткичга нисбатан 48% га ўртача фоиз ўзгаришини аҳамиятли пасайтирган (95 % ИИ: -54 %, -42 %; р < 0,0001) (4 жадвал).

 

Сибрава препарати шунингдек плацебога нисбатан 90 кундан кейин ва 540 кунигача дастлабки кўрсаткичга нисбатан ХС-ПЗЛП даражасини 44% га вақт бўйича мувофиқлаштирилган фоиз ўзгаришини аҳамиятли пасайтирган (95 % ИИ: -48 %, -40 %; р < 0,0001). Қўшимча натижалар 4 жадвалда келтирилган.

 

4 жадвал   ORION-9 тадқиқотида ГОГ бўлган пациентларда 510 куни липид кўрсаткичлари юзасидан дастлабки кўрсаткичга нисбатан ўртача фоиз ўзгариши ва плацебога солиштирганда фарқлари

 

 

 

Даволаш гуруҳиХС-ПЗЛПУмумий холестеринХС ноЮЗЛПАпо ВЛп(а)*
Ўртача дастлабки кўрсаткич мг/дл да **153231180124121
510 куни (дастлабки даражага нисбатан ўртача фоиз ўзгариши)
Плацебо (n=240)87734
Инклизиран (n=242)‑40‑25‑35‑33‑13
Плацебо билан солиштиргандаги фарқ (МНК ўртача кўрсаткичи)

(95 % ИИ)

‑48

(‑54, ‑42)

‑32

(‑36, ‑28)

‑42

(‑47, ‑37)

‑36

(‑40, ‑32)

‑17

(‑22, ‑12)

*540 куни; ЛП (a) даражаси кўрсаткичини медиана фоиз ўзгариши.

** Лп(а) учун ўртача дастлабки кўрсаткич нмоль / л да.

 

510 куни ХС-ПЗЛП<1,8 ммоль/л (70 мг/дл) мақсадли даражасига плацебо қабул қилган 1,4% пациентларга нисбатан Сибрава препарати билан даволанган АЮҚТК бўлган 52,5% пациентларда эришилган. Айни вақтда АЮҚТК хавф омиллари бўлган пациентларда ХС-ПЗЛП<2,6 ммоль/л (100 мг/дл) мақсадли даражасига плацебо қабул қилган 8,9% пациентларга нисбатан Сибрава препарати билан даволанган 66,9% пациентларда эришилган.

510-кунигача дастлабки даражадан ХС-ПЗЛП фоиз кўрсаткичини ва 90-кундан кейин ва 540 кунгача дастлабки даражадан ХС-ПЗЛП вақт бўйича мувофиқлаштирилган фоиз ўзгариши кетма-кет ва статистик аҳамиятли (p <0,05) пасайиши дастлабки демографик характеристикалар, касалликнинг дастлабки характеристикалари (шу жумладан жинс, ёш, тана вазни индекси, ирқ ва статинларни қўллашнинг дастлабки даражаси), ёндош касалликлар ва географик минтақалардан қатъий назар барча кичик гуруҳларда кузатилган.

 

Болалар

Дори воситалари бўйича Европа агентлиги холестериннинг юқори даражасини даволаганда педиатрик популяциянинг битта ёки бир нечта кичик гуруҳларида Сибрава препаратининг тадқиқоти натижаларини тақдим этиш мажбуриятини кечиктирган (педиатрик қўллаш бўйича маълумотларни 4.2 бўлимда кўринг).

 

  • Фармакокинетик хусусиятлари

Сўрилиши

Тери остига бир марта юборилгандан кейин инклизираннинг тизимли экспозицияси тўғри чизиқли ва 24 мг дан 756 мг гача диапазонда дозага пропорционал равишда ошган. 284 мг тавсия этилган дозалаш тартибида қон плазмасидаги концентрациясининг чўққисига ўртача Cmax 509 нг/мл билан препарат юборилгандан кейин тахминан 4 соат ўтгач эришилган. Препарат юборилгандан кейин 48 соат давомида концентрацияси аниқлаб бўлмайдиган даражага эришган. Чексизликка экстраполяция билан дозада вақтга қараб плазмадаги контрацияга боғлиқ эгри чизиқ остидаги ўртача майдон 7980 нг*соат/мл ни ташкил қилади. Инклизиранни тери остига кўп марта юборгандан кейин фармакокинетик маълумотлар бир марта юборилгандан кейинги маълумотларга ўхшаш бўлган.

Тақсимланиши

Инклизиран in vitro шароитда қон плазмасидаги тегишли клиник концентрацияларда 87% оқсиллар билан боғланади. Соғлом катталарга 284 мг дозада Сибрава препаратини тери остига бир марта юборгандан кейин тахминий тақсимланиш хажми тахминан 500 л ни ташкил қилади. Клиник олди маълумотлар асосида инклизиран холестерин даражасини пасайтириш учун нишон-аъзо жигарда юқори даражада тўпланиши ва селективликка эга.

 

  • Биотрансформацияси
  • Инклизиран асосан нуклеазалар томонидан турли узунликдаги қисқароқ нофаол нуклеотидларгача метаболизмга учрайди. Инклизиран тарқалган дори воситаларининг ташувчи-оқсиллари учун субстрат бўлиб ҳисобланмайди ва гарчи in vitro шароитда тадқиқотлар ўтказилмаган бўлсада, у цитохром P450 учун субсрат бўлмаслиги тахмин қилинади.
  • Чиқарилиши
  • Инклизираннинг ярим чиқарилиш даври тахминан 9 соатни ташкил қилади ва кўп марта юборилганда уни тўпланиши кузатилмайди. Инклизираннинг ўн олти фоизи (16%) буйраклар орқали чиқарилади.
  • Пропорционалликопропорционаллик

I фаза клиник тадқиқотда Сибрава препаратини 24 мг дан 756 мг гача диапазондаги дозалари тери остига юборилгандан кейин инклизираннинг экспозицияси дозага тахминан пропорционал равишда ошиши кузатилган. Сибрава препаратини тери остига кўп марта юборгандан кейин препаратни тўпланиши ва вақтга боғлиқ ўзгариши кузатилмаган.

 

Фармакокинетик-фармакодинамик боғлиқлик

I фаза клиник тадқиқотда инклизираннинг фармакокинетик кўрсаткичлари ва ХС-ПЗЛП га фармакодинамик таъсири ўртасида диссоциация кузатилган. РНК-индуцирланган сайленсинг-комлекс (RISC) таркибига кирувчи гепатоцитларга инклизиранни селектив ташилиши давомли таъсирини белгилайди, у 9 соат давомийликдаги плазмадан ярим чиқарилиш даври асосида кутилган чегарадан ташқарига чиқади. ХС-ПЗЛП даражасини пасайтиришнинг максимал самаралари 284 мг дозаларда кузатилган, бунда юқорироқ дозалар катта самараларга олиб келмаган.

 

Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари

Буйрак функциясини бузилиши

Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар иштирокидаги ихтисослаштирилган тадқиқот маълумотларини фармакокинетик таҳлили буйрак функцияси нормал бўлган пациентларга нисбатан енгил даражадаги (креатинин клиренси [CrCL] минутига 60 мл дан минутига 89 мл гача), ўртача даражадаги (креатинин клиренси [CrCL] минутига 30 мл дан минутига 59 мл гача) ва оғир даражадаги (креатинин клиренси [CrCL] минутига 15 мл дан минутига 29 мл гача) буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда инклизираннинг Cmax ни мувофиқ равишда 2,3, 2,0 ва 3,3 марта ошишини, шунингдек AUC ни мувофиқ равишда 1,6, 1,8 ва 2,3 марта ошишини намойиш қилган. 48 соат давомида қон плазмасидаги препаратнинг ўтувчан юқорироқ даражаларига қарамасдан ХС-ПЗЛП даражасини пасайиши буйрак функциясининг турлари бўйича барча гуруҳларида бир хил бўлган. Фармакодинамика, фармакокинетика ва хавфсизликни баҳолашга асосланиб, енгил, ўртача ва оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Инклизираннинг фармакокинетикасига гемодиализнинг таъсири ўрганилмаган. Инклизиран буйраклар орқали чиқарилганлиги туфайли, Сибрава препаратини юборгандан кейин камида 72 соат давомида гемодиализ ўтказиш мумкин эмас.

 

Жигар функциясини бузилиши

Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар иштирокидаги ихтисослаштирилган тадқиқот маълумотларини фармакокинетик таҳлили жигар функцияси нормал бўлган пациентларга нисбатан енгил даражадаги (Чайлд-Пью бўйича А синф) ва ўртача даражадаги (Чайлд-Пью бўйича В синф) жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда инклизираннинг Cmax ни мувофиқ равишда 1,1 ва 2,1 марта ошишини, шунингдек AUC ни мувофиқ равишда 1,3 ва 2,0 марта ошишини намойиш қилган. Қон плазмасида инклизираннинг ўтувчан юқорироқ даражаларига қарамасдан жигар функцияси нормал ва жигар функциясини енгил даражада бузилиши бўлган, Сибрава препарати юборилган пациентлар гуруҳида ХС-ПЗЛП кўрсаткичини ўхшаш пасайиши кузатилган. Жигар функциясини бузилиши бўлмаган пациентларга нисбатан жигар функциясини ўртача даражада бузилиши бўлган пациентларда PCSK9 нинг дастлабки даражаси аҳамиятли пастроқ, ХС-ПЗЛП даражасини пасайиши эса камроқ бўлган. Жигар функциясини енгил ва ўртача даражада (Чайлд-Пью таснифи бўйича А ва В синф) бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Сибрава препарати жигар функциясини оғир даражада (Чайлд-Пью таснифи бўйича С синф) бўлган пациентларда текширилмаган.

 

Пациентларнинг бошқа алоҳида гуруҳлари

4328 нафар пациентларнинг маълумотлари бўйича популяцион фармакодинамик таҳлил ўтказилган. Ёш, тана вазни ва жинс инклизираннинг фармакодинамикасига таъсир кўрсатмаган. Ушбу демографик кўрсаткичлар учун дозага тузатиш киритиш тавсия этилмайди.

  • Клиник олди хавфсизлиги бўйича маълумотлар

Каламушлар ва маймунларда ўтказилган кўп марта қўллашнинг токсиклиги бўйича тадқиқотларда нохуш самаралар ривожланишига олиб келмайдиган максимал дозалар (NOAEL) Сибрава препаратининг тери остига юбориладиган энг юқори дозалари сифатида белгиланган, улар одамга максимал таъсиридан аҳамиятли юқори таъсир чақирган. Токсикологик тадқиқотларда микроскопик кузатишлар каламушлар гепатоцитларини вакуолизацияси ва маймунлар лимфатик тугунлари макрофаглари, шунингдек маймун гепатоцитларида ва каламуш ва маймун буйракларида базофил гранулаларни мавжудлигини ўз ичига олган. Ушбу кўринишлар клиник-лаборатор кўрсаткичларни ўзгаришлари билан боғлиқ бўлмаган ва нохуш деб ҳисобланмайди.

 

Сибрава препарати клиник дозалардан аҳамиятли юқори дозаларда Сибрава препарати юборилган Спраг-Доули қатори каламушлари ёки TgRasH2 қатори сичқонлар учун канцероген бўлмаган.

 

Бактериал мутагенлик, одам периферик қон лимфоцитларида in vitro шароитда хромосомалар аберрацияси таҳлили ва in vivo шароитда каламушлар суяк кўмиги микроядролари таҳлилини ўз ичига олувчи бир қатор тадқиқотларда Сибрава препаратининг мутаген ёки кластоген потенциали аниқланмаган.

 

Каламуш ва қуёнларда ўтказилган репродуктив функция тадқиқотлари одамга максимал таъсирдан аҳамиятли даражада юқори таъсир кўрсатган энг юқори дозалардаги Сибрава препаратини қўллаганда ҳомила учун зарарли таъсирининг ҳеч қандай далилларини аниқламаган.

 

Сибрава препарати ҳомиладорликдан олдин ва ҳомиладорлик вақтида Сибрава препаратининг таъсирига учраган каламуш эркаклари ва урғочиларининг фертиллиги ёки репродуктив қобилиятига таъсир қилмаган. Дозалаш клиник дозаларда одамга таъсиридан кўп марта юқори тизимли таъсири билан боғлиқ бўлган.

 

Инклизиран эмизикли каламушларнинг кўкрак сутида аниқланган; аммо янги туғилган каламушларда тизимли сўрилишининг ҳеч қандай далиллари йўқ.

6. ФАРМАЦЕВТИК ХУСУСИЯТЛАРИ
  • Ёрдамчи моддалар рўйҳати

 

Инъекция учун сув

Натри гидроксиди (рН ни мувофиқлаштириш учун)

Фосфат кислотаси (рН ни мувофиқлаштириш учун)

  • Номутаносиблик

Мутаносиблик бўйича тадқиқотлар ўтказилмаганлиги туфайли, ушбу препаратни бошқа дори препаратлари билан аралаштириш мумкин эмас.

  • Яроқлилик муддати (сақлаш муддати)

24 ой

  • Махсус кўрсатмалар ва сақлашдаги эҳтиёткорлик чоралари

25°С дан паст ҳароратда сақлансин. Музлатилмасин.

Болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

  • Ўрам характери ва ичидагиси

1,5 мл дан препарат бир учи ҳимоя қалпоқчали бириктирилган игна (27G½) ва бошқа томонидан бромбутил плунжер билан поршень, поршеь фиксатор билан мустаҳкамланган, 2,25 мл сиғимли, тиниқ шиша цилиндр (I тип шиша) дан ташкил топган олдиндан тўлдирилган шприцда.

1 шприцдан контур уяли ўрамга жойланади.

1 контур уяли ўрам йўриқномаси билан картон қутига жойланади.

 

6.6. Ишлатилган дори препарати ёки дори препаратини қўллагандан кейин ёки у билан ишлагандан кейин ҳосил бўлган чиқиндиларни йўқ қилганда махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари

 

Сибрава препаратини қўллашдан олдин кўздан кечириш керак. Эритма тиниқ, рангсиздан оч-сариқ ранггача бўлиши ва кўринарли заррачаларни деярли сақламаслиги керак. Агар эритма кўринарли қаттиқ заррачалар сақласа, уни ишлатиш мумкин эмас.

Ҳар қандай ишлатилмаган препаратни ёки чиқиндиларни маҳаллий талабларга мувофиқ утилизация қилиш керак.

 

7.                  РЎЙҲАТДАН ЎТКАЗИЛГАНЛИК ГУВОҲНОМАСИНИНГ ЭГАСИ

Novartis Overseas Investments AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland /

Новартис Оверсиз Инвестментс АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария.

Улашиш: