МИКОСИСТ

ДОРИ ПРЕПАРАТИНИ ТИББИЁТДА ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

(МУТАХАССИСЛАР УЧУН)

1. ПРЕПАРАТНИНГ НОМИ

МИКОСИСТ^® капсулалар 50 мг

МИКОСИСТ^® капсулалар 100 мг

МИКОСИСТ^® капсулалар 150 мг

MYCOSYST^®

ХПН: флуконазол (fluconazole)

2. СИФАТ ВА МИҚДОРИЙ ТАРКИБИ

Капсулалар:

Таъсир этувчи модда: флуконазол 50, 100 ёки 150 мг.

3. ДОРИ ШАКЛИ

Капсулалар:

50 мг ли капсулалар:

№4 ўлчамли (Coni-Snap) қаттиқ желатин капсулалар. Юқори қисми: оч-кўк рангли, тиниқ эмас (L 910). Пастки қисми: оқ рангли, тиниқ эмас (L 500).

100 мг ли капсулалар:

№2 ўлчамли (Coni-Snap) қаттиқ желатин капсулалар. Юқори қисми: мовий рангли, тиниқ эмас (L 890). Пастки қисми: оқ рангли, тиниқ эмас (L 500).

150 мг ли капсулалар:

№1 ўлчамли (Coni-Snap) қаттиқ желатин капсулалар. Юқори қисми: кўк рангли, тиниқ эмас (54.038). Пастки қисми: оқ рангли, тиниқ эмас (L 500).

4. КЛИНИК ХУСУСИЯТЛАРИ
   • Қўлланилиши

Тизимли инфекцияларни даволаш:

Тизимли кандидоз: кандидемия, тарқалган кандидоз (эндокард, қорин бўшлиғи, нафас аъзолари, кўриш аъзоси, сийдик-таносил тизими).

Нафас аъзолари, тери қопламалари ва шиллиқ қаватларнинг криптококкли инфекциялари, криптококкли менингит.

Профилактика:

ОИТС бўлган беморлар ва бошқа этиологияли иммун танқислиги ҳолати бўлган беморларда криптококкли инфекциялар.

Цитостатиклар қабул қилаётган ёки нур билан даволанаётган беморларда микозлар, масалан, орофарингеал кандидоз.

Бошқа кўрсатмалар:

Криптококкозлар ёки кандидозни даволаш, шу жумладан иммуносупрессив, цитостатик даволаш, аъзолар трансплантацияси ёки антибиотиклар билан даволаш натижасида иммунитетни депрессия ҳолатидаги беморларни даволаш.

Шиллиқ қаватлар кандидози: орофарингеал, эзофагеал, ноинвазив бронхо-пульмонал, кандидурия, тери ва шиллиқ қаватлар кандидози, оғиз бўшлиғининг сурункали атрофик кандидози (тиш протези чақирган оғиз бўшлиғини оқариши).

Сиртга қўллаш билан даволаш самарасизлигида дерматофитлар томонидан чақирилган касалликлар, масалан, оёқ панжаси, силлиқ тери микозлари.

Кепакланувчи темиратки ва онихомикозларни, шунингдек тери кандидозини даволаш.

Нормал иммунитетли беморларда эндемик микозлар: кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз ва гистоплазмоз.

Ўткир ва қайталанувчи (йилига 3 ва ундан кўп эпизодлар) вагинал кандидоз, кандидозли баланитни даволаш ва олдини олиш.

Даволашни микобиологик ёки лаборатор текширишларнинг натижасини олгунча бошлаш мумкин; кейинчалик олинган натижаларга мувофиқ специфик фунгицид даволашни танлаш зарурати туғилиши мумкин.

• Қўллаш усули ва дозалари

Флуконазолнинг суткалик дозаси инфекциянинг тури ва оғирлик даражасига боғлиқ. Даволашни симптомлар тўлиқ бартараф қилингунча ва лаборатор кўрсаткичлар нормаллашгунича давом эттириш керак. Даволаш учун 150 мг препарат етарли бўладиган ўткир қин кандидози бундан мустаснодир. Даволашни муддатидан олдин тўхтатиш касалликни қайталанишига олиб келади. Одатда, ОИТС билан хасталанган беморларда криптококкли менингит ва қайталанувчи орофарингеал кандидоз узоқ муддатли даволашни талаб қилади.

Катталарга:

• Кандидемияда, тарқалган ёки бошқа тизимли кандидозларда бошланғич доза биринчи куни 400 мг, иккинчи кундан бошлаб кунига 200-400 мг ни ташкил қилади. Ҳаёт учун хавф солувчи кандидозда суткалик доза 800 мг ни ташкил қилади. Даволаш давомийлиги касалликнинг клиник манзарасига боғлиқ.
• Криптококкли менингит ва бошқа соҳаларда жойлашган криптококк инфекцияларда биринчи куни 400 мг, сўнгра кунига бир марта 200-400 мг буюрилади.
• Cryptococcus neoformans томонидан чақирилган ҳаётга хавф туғдирувчи инфекцияларда суткалик, бир марталик доза 800 мг ни ташкил қилади. Даволаш давомийлиги клиник самара ва культурани микробиологик экиш натижасига боғлиқ, бироқ криптококкли менингитда камида 6-8 ҳафтани ташкил қилади.
• ОИТС бўлган беморларда криптококкли менингитни қайталанишини олдини олиш мақсадида даволаш курси тугаганидан кейин флуконазолни ҳар куни 200 мг дозада қабул қилишга ўтиш керак, даволаш узоқ муддатлидир.
• Орофарингеал кандидозда одатдаги суткалик доза 7-14 кун давомида 50-100 мг ни ташкил қилади. Оғир даражали иммунтанқислиги ҳолатларида препаратни узоқроқ муддатга буюриш мумкин.
• Оғиз бўшлиғининг атрофик кандидозида одатдаги доза маҳаллий антисептик даволаш билан бир вақтда, 14 кун давомида 50 мг ни ташкил қилади.
• Бошқа соҳаларда жойлашган шиллиқ қаватларнинг кандидозида, масалан эзофгитда, ноинвазив бронхопульмонал инфекциялар, кандидурия, шиллиқ қават ва тери кандидозида (қин кандидозидан ташқари) одатдаги суткалик доза 50-100 мг, даволаш давомийлиги – 14-30 кунни ташкил қилади.
• ОИТС билан хасталанган беморларда орофарингеал кандидозни олдини олиш мақсадида даволаш курси тугаганидан кейин ҳар ҳафтада препарат 150 мг дан буюрилади.
• Иммун супрессияси ҳолатларида кандидознинг профилактикаси 50-400 мг дан кундалик дозада ўтказилади. Тизимли инфекциянинг хавфи юқори бўлганида, масалан, оғир даражали ва узоқ муддатли нейтропенияда одатдаги доза 400 мг ни ташкил қилади. Препаратни нейтропенияни пайдо бўлиш эҳтимолидан бир неча кун олдин буюрилади, сўнгра эса, нейтрофиллар сони 1000/мм³ гача ошганидан кейин флуконазол билан даволашни яна бир ҳафта давом эттирилади.
• Дерматофитлар томонидан чақирилган оёқ панжаси, тана ва болдир микозларида, шунингдек тери кандидозида бир ҳафтада бир марта 150 мг ёки ҳар куни 50 мг дан буюрилади. Одатда даволаш курси 2-4 ҳафтани ташкил қилади, аммо, оёқ панжаси микозини даволаш учун 6 ҳафта талаб қилиниши мумкин.
• Кепакланувчи темираткини даволаш учун тавсия қилинган суткалик доза 2-4 ҳафта давомида 50 мг ни ёки 2 ҳафта давомида ҳафтада бир марта 300 мг ни ташкил қилади, учинчи ҳафтада 300 мг ли қўшимча бир марталик қўшимча доза талаб қилиниши мумкин. Айрим ҳолларда 300-400 мг ли бир марталик доза етарли бўлади.
• Онихомикозларни даволаш учун бир ҳафтада бир марта 150 мг ни қабул қилиш тавсия қилинади; даволашни тирноқнинг шикастланган қисми соғлом тирноқ билан алмашгунигача давом эттириш керак. Одатда бунинг учун 3-6 ой талаб қилинади, катта бармоқнинг тирноқ пластинкасини ўсиши учун узоқроқ вақт – 6-12 ой талаб қилинади. Тирноқ пластинкасини ўсиш тезлиги ёш ўтган сари секинлашади.
• Эндемик микозларни (кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихозни) даволаш кунига 200-400 мг дан 1-2 йил давомида амалга оширилади.
• Кокцидиоидомикозларни даволаш учун доза шахсий равишда танланади, даволаш курси 1-2 йил давом этади.
• Ўткир қин кандидозини даволаш учун 150 мг ли бир марталик перорал доза (Микосист капсулалари 150 мг) буюрилади.
• Қайталанувчи қин кандидозида даволаш курсини такрорлаш керак, яъни кейинги 4-12 ой давомида 150 мг (Микосист капсулалари 150 мг) препаратни бир ойда бир марта қабул қилинади.
• Кандидозли баланитни даволаш учун 150 мг ли бир марталик дозани (Микосист капсулалари 150 мг) ичга қабул қилиш учун буюрилади.

Болаларга:

Дозалаш ва даволаш курси катталар каби касалликнинг клиник манзараси ва микобиологик тадқиқотлар натижасига қараб, шахсий равишда танланади. Одатда флуконазол кунига бир марта қабул қилинади. Болаларга катталар учун максимал рухсат берилган дозадан юқори дозаларда буюриш мумкин эмас.

• Шиллиқ қаватлар кандидозида биринчи куни тана вазнига 6 мг/кг, сўнгра кунига
  3 мг/кг дан буюрилади.
• Тизимли кандидозида ёки криптококкли инфекцияда, касалликнинг оғирлик даражасига боғлиқ ҳолда кунига 6-12 мг/кг талаб қилинади.

Профилактикаси:

• Иммун танқислиги ҳолатларида нейтропениянинг оғирлик даражасига боғлиқ ҳолда кунига 3-12 мг/кг буюрилади.
• Буйрак фаолияти бузилган болалар учун редуцияланган суткалик дозаси катталардаги каби схема бўйича ҳисобланади (қуйида қаранг).

Кекса ёшли шахсларга:

Буйрак фаолияти нормал бўлганида одатдаги дозалар буюрилади. Креатинин клиренси <50 мл/мин бўлган буйрак фаолиятини сусайишида дозаларни камайтириш керак (қуйида қаранг).

Буйрак фаолиятини сусайишида (катталар ва болалар):

Буйрак фаолиятини бузилишининг даражасига қараб, дозалар камайтирилиши керак. Бир кунлик даволаш курсида (қин кандидози ҳолларида) доза ўзгартирилмайди.

Қолган ҳолларда даволашни тўйинтирувчи дозадан, яъни 50-400 мг препаратни ичга қабул қилиш, сўнгра креатинин клиренсига қараб, дозани ёки қабул қилиш тез-тезлигини қуйидаги схема бўйича ҳисобланади:

Қўллаш усули

Капсулани бутунлигича, кўп бўлмаган миқдордаги сув билан, овқатдан олдин ёки кейин қабул қилиш керак. Капсулаларни бутунлигича юта олмайдиган 5-6 ёш ва ундан кичик болаларни даволаш учун капсулаларни қўллаб бўлмайди.

4.3 Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Таъсир этувчи модда ёки ёрдамчи моддаларга ўта юқори сезувчанлиги бўлганида қўллаш мумкин эмас.

Терфенадин, цисаприд ёки астемизолни қабул қилаётган беморларда флуконазолни қўллаш мумкин эмас. Препаратни шунингдек пимозид ёки хинидин каби, QT интервални узайтирувчи препаратлар билан бирга қўллаш мумкин эмас (4.5-бандига қаранг).

4.4 Препаратни қўллашдаги махсус кўрсатмалар ва эҳтиёткорлик чоралари

Айрим ҳолларда, оғир даражали асосий касаллик мавжудлигида флуконазолни қўлланганда оғир даражали, айрим ҳолларда ўлимга олиб келувчи гепатотоксиклик кузатилган. Аммо қабул қилинаётган препаратнинг дозаси, даволаш давомийлиги, беморнинг жинси ва ёши ўртасидаги боғлиқликни аниқлаб бўлмаган. Флуконазолнинг гепатотоксик самараси одатда даволаш курси тўхтаилганида қайтувчандир. Флуконазол билан даволаш курси давомида жигарнинг функционал синамаларини ёмонлашиши кузатилган беморларни қатъий назорат остига олиш керак. Агар даволаш давом эттирилса, даволашдан кутилаётган фойдани токсик жигар етишмовчилиги хавфи билан солиштириш керак. Жигар касаллиги белгилари пайдо бўлганида флуконазол билан даволаш курсини тўхтатиш керак.

Айрим азол ҳосилаларини қўллаш QT интервални узайишига олиб келган. Флуконазолни қўлланганда айрим ҳолларда “torsade de pointes” хуружлари қайд қилинган. Флуконазолни қўллаш QT интервални узайиши билан боғлиқ эмаслигига қарамай, аритмияларга мойиллиги бўлган беморларда флуконазолни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак:

• QT интервални туғма (конгенитал) ёки қайд қилинган узайиши,
• кардиомиопатия, айниқса юрак етишмовчилиги билан бирга кечса,
• синусли брадикардия,
• симптоматик аритмия бўлганида,
• QT интервални узайишини келтириб чиқариши мумкин бўлган ва CYP3А4 ферменти томонидан парчаланмайдиган препаратлар билан бирга эҳтиёткорлик билан қўллаш керак (4.5-бандига қаранг).

Флуконазол билан даволашни бошлашдан олдин электролит дисбалансни (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия) мувозанатга келтириш керак.

Флуконазол билан даволаш жараёнида – кам ҳолларда эксфолиатив тери реакциялари, Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некроз кузатилган.

Орттирилган иммун танқислиги бўлган беморларда кўпинча оғир даражали тери реакциялари учрайди. Терининг юза замбуруғли инфекциясини даволаш билан боғлиқ тошма пайдо бўлганида флуконазол билан даволашни тўхтатиш керак. Агар тошма инвазив ёки тизимли микоз юзасидан даволанган беморда пайдо бўлса, беморни қатъий равишда кузатиш керак, терини пуфакчали шикастланиши ёки турли шаклдаги экссудатив эритема пайдо бўлганида эса, флуконазол билан даволашни тўхтатиш керак.

Агар инвазив тери микозидан даволанган беморда, флуконазол билан даволаш жараёнида тошма пайдо бўлса, беморни қатъий равишда назорат қилиш, тери реакциялари оғирлашганида эса, даволаш курсини тўхтатиш керак.

Жуда кам ҳолларда анафилактик реакциялар кузатилган (4.8-бандига қаранг).

Лактозани ўзлаштираолмаслик

Капсулалар сувсиз лактоза сақлайди, буни лактозани ўзлаштира олмасликда эътиборга олиш керак:

50 мг Микосист капсулалари: битта капсулада 49,5 мг,

100 мг Микосист капсулалари: битта капсулада 99,0 мг,

150 мг Микосист капсулалари: битта капсулада 148,5 мг лактоза сақланади.

Кам учрайдиган наслий галактозани ўзлаштираолмаслик ёки лактаза ферментини наслий йўқлигида (Lapp lactase deficiency), шунингдек глюкоза-галактоза мальабсорбциясида препаратни қўллаш мумкин эмас.

Буйрак етишмовчилиги бўлганида, креатинин клиренси минутига 50 мл дан кам бўлганида препаратнинг дозасини мувофиқ равишда камайтириш керак (4.2-бандига қаранг).

Репродуктив ёшдаги аёлларда узоқ муддатли даволашда ҳомиладорликдан сақланиш учун ишончли ҳимоя усулларидан фойдаланиш керак (4.6-бўлимга қаранг).

4.5 Дориларнинг ўзаро таъсири ва ўзаро таъсирнинг бошқа турлари

Флуконазолни қуйидаги препаратлар билан бирга қўллаш мумкин эмас:

– Цисаприд

Цисаприд ва флуконазол билан бир вақтда даволанган беморларда кардиал ҳолатлар, шу жумладан “torsade de pointes” хуружлари кузатилган. Флуконазолни қабул қилган шахсларда цисапридни қўллаш мумкин эмас (4.3 бандига қаранг).

– Терфенадин (флуконазолни 400 мг дан ортиқ дозада қўлланганда; CYP3А4 ферментининг субстрати)

Терфенадин ва азол ҳосилаларини бир вақтда қўлланганда QT интервални узайиши билан кечадиган юрак ритмини оғир бузилишлари кузатилганлиги сабабли, терфенадин ва флуконазолни ўзаро таъсирини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилган. Бир тадқиқотда флуконазолни 200 мг дозада қўлланганда, QT интервални узайиши исботланмаган. Бошқа тадқиқотда флуконазолни 400 ва 800 мг дозада қўлланганда, флуконазол 400 мг ва ундан юқори дозада қон плазмасида бир вақтда қўлланган терфенадиннинг концентрациясини ишончли равишда ошириши исботланган. Терфенадинни флуконазолнинг 400 мг ва ундан юқори дозалари билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас (4.3-бандига қаранг). Терфенадинни флуконазолнинг 400 мг дан кам бўлган дозаси билан бир вақтда қўлланганда беморни қатъий равишда назорат қилиш керак.

– Астемизол (CYP3А4 ферментининг субстрати)

Астемизол дозасини ошириб юбориш QT интервални узайиши, оғир даражали юрак аритмиялари, шу жумладан “torsade de pointes” хуружлари ёки юрак тўхтаб қолиши билан кечади. Астемизолни флуконазол билан бир вақтда қўллаш оғир даражали, баъзида ўлим чақирувчи юракка таъсири сабабли бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

– Пимозид

In vitro ёки in vivo тадқиқотлари ўтказилмаганига қарамай, флуконазол ва пимозидни бирга қабул қилиниши пимозиднинг метаболизмини ингибиция қилинишига олиб келиши мумкин. Қон плазмасида пимозиднинг концентрациясини ошиши QT интервалини узайишига ва камдан-кам ҳолларда torsade de pointes ни ривожланишига келишига олиб келиши мумкин. Флуконазол ва пимозидни бирга қабул қилиш мумкин эмас (4.3 Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар бўлимига қаранг).

– Хинидин

In vitro ёки in vivo тадқиқотлари ўтказилмаганига қарамай, флуконазол ва хинидинни бирга қабул қилиниши хинидиннинг метаболизмини ингибиция қилинишига олиб келиши мумкин. Хинидинни қўлланилиши QT интервалини узайиши ва камдан-кам ҳолатларда torsade de pointes ни ривожланиши билан кечган. Флуконазол ва хинидинни бирга қабул қилиш мумкин эмас (4.3 Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар бўлимига қаранг).

– Эритромицин

Флуконазол ва эритромицинни бирга қабул қилиш кардиотоксиклик хавфини (QT оралиғни узайиши, torsade de pointes хуружи) ошишига ва оқибатда юракни кескин тўхтаб қолиши оқибатидаги ўлимга олиб келиши мумкин. Флуконазол ва эритромицинни бирга қабул қилиш мумкин эмас (4.3 Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар бўлимига қаранг).

Қуйидаги препаратлар билан бирга қабул қилиш тавсия этилмайди:

• Галофантрин (CYP 3A4 ферментининг субстрати)

CYP 3A4 ферментини блокловчи препаратлар галофантринни парчаланишини блокланишига олиб келиши мумкин. Флуконазол ва галофантринни бирга қўлланиши кардиотоксиклик хавфини (QT оралиғи узайиши, torsade de pointes хуружи) ва мувофиқ равишда юракни кескин тўхтаб қолиши оқибатидаги ўлим хавфини ошириши мумкин. Ушбу мажмуани қўллашдан сақланиш лозим.

Флуконазолнинг метаболизмига таъсир қилувчи препаратлар

• Гидрохлортиазид

Соғлом кўнгиллиларда гидрохлортиазид флуконазолнинг концентрациясини 40% га оширган. Флуконазолни тиазидлар ҳосилалари билан бир вақтда қўлланганда бу самараси ҳақида билиш керак, аммо флуконазолнинг дозаси ёки қабул қилиш тартибини ўзгартиришга зарурат йўқ.

Қуйидаги препаратларни бирга қўллаш эҳтиёткорликни ва дозаларга тузатиш киритишни талаб этади:

Бошқа препаратларни флуконазолга таъсири:

• Рифампицин (CYP450 ферментининг индуктори)

Рифампицин билан узоқ муддат давомида даволанган беморларда флуконазолни қўлланганда, флуконазолни сўрилишининг эгри чизиғи остидаги майдон 25% га камайган, ярим чиқарилиш даври 20% га пасайган. Бу препаратларни бир вақтда қўлланганда флуконазолнинг дозасини ошириш зарур бўлиши мумкин.

Ўзаро таъсирни ўрганиш юзасидан ўтказилган тадқиқотлар, флуконазолни овқат билан, циметидин, антацидлар билан бирга қабул қилиш ёки сўяк кўмигини кўчириб ўтказишдан олдин пациентларни бутун танасини (тотал) нурлантириш ҳам флуконазолни сўрилишига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаслигини кўрсатди.

Флуконазолни бошқа препаратларнинг метаболизмига таъсири

Флуконазол цитохром Р450 изоферменти CYP 2С9 нинг таъсири сезиларли ва CYP 3А4 таъсирини камроқ блоклайди.

Санаб ўтилган интеракциялардан ташқари, СYP 2С9 ёки СYP 3А4 ферментлари томонидан метаболизмга учрайдиган бошқа дори воситаларини (масалан, шохкуя алкалоидлари, хинидин) флуконазол билан бир вақтда қўлланганда, уларнинг қон плазмасидаги концентрацияси ошиши кузатилиши мумкин. Шунинг учун бу препаратларни бирга эҳтиёткорлик билан қўллаш керак ва беморларни кузатиш лозим.

Флуконазолнинг ферментларни ингибиция қилувчи таъсири флуконазолнинг узоқ муддатли ярим чиқарилиш даври сабабли, даволаш тўхтатилганидан кейин ҳам яна 4-5 кун кузатилиши мумкин.

• Алфентанил (СYP 3А4 ферментининг субстрати)

400 мг флуконазолни ва 20 мк г/кг алфентанилни вена ичига бир вақтда юборилганда, эҳтимол, СYP 3А4 ферментини блокланиши туфайли, алфентанилни сўрилишининг эгри чизиғи остидаги майдони 50% га ошган, клиренси эса 55% га камайган. Ушбу икки препаратни бир вақтда қўллаш зарурати туғилганида, препаратларнинг дозасини ўзгартириш зарур бўлиши мумкин.

• Амитриптилин, нортриптилин

Амитриптилинни флуконазол билан бирга қўлланганда, амитриптилин ва нортриптилиннинг концентрациясини ошиши ва трициклик антидепрессантларнинг токсиклигини ошиши ҳақида бир қатор хабарлар мавжуд. Флуконазол ва нортриптилинни (амитриптилиннинг фаол метаболити) бир вақтда юборилганда қон плазмасида нортриптилиннинг миқдорини ошиши кузатилган. Амитриптилиннинг токсиклик хавфи туфайли, қон плазмасида амиториптилиннинг миқдорини назорат қилиш керак ва амитриптилиннинг дозасини ўзгартириш зарур бўлиши мумкин.

• Антикоагулянтлар(CYP 2C9 ферменти субстрати)

Пострегистрацион қўллаш тажрибасидан келиб чиқиб, бошқа азол гуруҳи замбуруғларга қарши воситалар билан бўлгани каби, флуконазолни варфарин билан бир вақтда қабул қилаётган пациентларда протромбин вақтини узайиши билан кечувчи геморрагиялар (кўкариш, бурундан қон кетиши, гематурия, мелена) юз бергани тўғрисида хабар берилган. Флуконазол ва варфарин бирга буюрилганда, эҳтимол варфариннинг метаболизмини CYP 2C9 иштирокида ингибиция қилиниши оқибатида протромбин вақти 2 марта узайиши мумкин. Кумарин антикоагулянтларини флуконазол билан бир вақтда қабул қилган пациентларда протромбин вақтини синчковлик билан назорат қилиш керак. Варфариннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилиши мумкин.

–     Бензодиазепинлар (қисқа вақт таъсир қилувчи) (СYP3А4 ферментининг субстрати), масалан, мидазолам, триазолам. 7,5 мг мидазолам ва 400 мг флуконазол бирга перорал қўлланганда, мидазоламни сўрилишининг эгри чизиғи остидаги майдонини ва психомотор таъсирини аҳамиятли даражада ошиши кузатилган. 100 мг флуконазол ва 0,25 мг триазоламни бирга қўлланиши, триазоламни сўрилишининг эгри чизиғи остидаги майдонини ва ярим чиқарилиш даврини оширган. Триазоламни флуконазол билан бир вақтда қўлланганда, уни яққолроқ ва узоқроқ таъсир қилиши қайд қилинган.

Агар флуконазолни қабул қилган беморга бензодиазепинларни қўллаш зарурати туғилса, бензодиазепиннинг дозасини камайтириш ҳақида ўйлаш ва беморни кузатиш керак.

• Кальций каналларининг блокаторлари (кальций антагонистлари) (СYP3А4 ферментининг субстрати)

Айрим кальций антагонистлари, дигидропиридин ҳосилалари (нифедипин, израпидин, никардипин, амлодипин ва фелодипин) СYP3А4 ферменти томонидан метаболизмга учрайди. Илмий адабиётларда итраконазолни фелодипин, израпидин ёки нифедипин билан бирга қўлланганда периферик шишлар ва кальций антагонистларининг концентрациясини ошиши ҳақида хабар берилган. Бу ўзаро таъсир, шунингдек флуконазолни кальций антагонистлари билан бирга қўлланганда ҳам кузатилиши мумкин.

• Карбамазепин

Флуконазол карбамазепиннинг метаболизмини ингибиция қилади. Қон зардобида карбамазепиннинг концентрациясини ~30% га ошиши қайд этилган. Карбамазепиннинг токсиклигини ривожланиш хавфи мавжуд. Концентрация/самара даражаларига қараб, карбамазепиннинг дозасига тузатиш киритиш зарурати туғилиши мумкин.

• Целекоксиб (СYP 2С9 ферментининг субстрати)

Бир клиник синовда, 200 мг целекоксиб ва 200 мг флуконазол бирга қўлланганда, целекоксибнинг максимал концентрациясини 68% га ошиши ва эгри чизиқ остидаги майдонини 134% га ошиши кузатилган. Бу ўзаро таъсир СYP 2С9 ферментининг таъсирини блокланиши ва бунинг оқибатида целекоксибни парчаланишини камайиши туфайли қайд этилган. Бу препаратларни бир вақтда қўлланганда целекоксибнинг дозасини 50% га камайтириш керак.

• Циклофосфамид

Циклофосфамид ва флуконазол билан мажмуавий даволаш қон зардобида билирубин ва креатинин миқдорини ошишига олиб келади. Ушбу мажмуа, қон плазмасида билирубин ва креатинин миқдорини ошиши билан боғлиқ хавфни эътиборга олган ҳолда қўлланилиши мумкин.

• Диданозин

Диданозин ва флуконазолни бирга қўлланиши, диданозиннинг фармакокинетикаси ва самарадорлигига таъсир кўрсатмаган. Бунга қарамай, флуконазолнинг самарадорлигини мунтазам назорат қилиш мақсадга мувофиқдир. Агар диданозинни қўллашдан олдин, флуконазол билан даволаш курси ўтказилса, мақсадга мувофиқ бўлиши мумкин.

• Фентанил

Фентанил ва флуконазолнинг эҳтимолли ўзаро таъсири оқибатида битта ўлим ҳолати қайд этилган. Муаллиф, пациент фентанил келтириб чиқарган интоксикация оқибатида вафот этган деб ҳисоблаган. Бундан ташқари, ўн иккита соғлом кўнгиллилар иштирокидаги рандомизация қилинган кесишган тадқиқотда, флуконазол фентанилнинг элиминациясини сезиларли секинлаштириши намойиш этилган. Фентанилнинг концентрациясини ошиши нафасни сусайишини чақириши мумкин.

• ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари (СYP2С9 ёки СYP3А4 ферментининг субстрати)

Флуконазолни СYP3А4 ферменти томонидан метаболизмга учрайдиган (масалан, симвастатин, аторвастатин) ёки СYP2С9 ферменти томонидан метаболизмга учрайдиган (флувастатин) ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари билан бирга қўлланганда, миопатиянинг хавфи ортади. Флувастатин ва флуконазолнинг ўзаро таъсири натижасида флувастатиннинг концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдон 200% га ошиши мумкин. Флуконазол ва ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларини бирга эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Бундай ҳолларда ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларининг дозасини камайтириш таклиф этилади. Миопатия ёки скелет мушаклари некрози (рабдомиолиз) белгиларини аниқлаш учун беморларни кузатиш керак ва қон плазмасида креатинкиназа миқдорини мунтазам назорат қилиш керак. Креатинкиназа миқдори аҳамиятли даражада ошса ёки миопатия ёки рабдомиолиз белгилари қайд қилинса, ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари билан даволашни тўхтатиш керак.

• Лозартан (СYP2С9 ферментининг субстрати)

Флуконазол лозартанни ангиотензин II рецепторига антагонизм учун юқори даражада жавоб берувчи фаол метаболитига айланишини тормозлайди. Лозартан флуконазол билан бирга қўлланганда, лозартаннинг концентрацияси ошади, фаол метаболитининг концентрацияси пасаяди. Шунинг учун ушбу препаратларни бирга қўлланганда беморни кузатиш ва артериал босимни мунтазам назорат қилиш керак.

• Метадон

Флуконазол қон зардобида метадоннинг концентрациясини ошириши мумкин. Метадоннинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилиши мумкин.

• Ностероид яллиғланишга қарши воситалар (НЯҚВ)

Флуконазол билан бир вақтда буюрилганда флурбипрофеннинг C_max ва AUC кўрсаткичлари мувофиқ равишда 23% ва 81% га ошган. Фармокологик фаол изомернинг [S-(+)-ибупрофен] Cmax ва AUC кўрсаткичлари хам, флуконазол рацемик ибупрофен
(400 мг) билан бир вақтда буюрилганда, худди шу тарзда мувофиқ равишда 15% ва 82% га ошган.

Гарчи махсус тадқиқотлар ўтказилмаган бўлса-да, флуконазол CYP2C9 иштирокида метаболизмга учрайдиган бошқа НЯҚВ (масалан, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) нинг тизимли самараларини ошириши мумкин. НЯҚВ билан боғлиқ ножўя реакциялар ва токсик кўринишларни синчков мониторингини ўтказиш тавсия қилинади. НЯҚВ дозасига тузатиш киритиш зарурати талаб этилиши мумкин.

• Перорал контрацептив воситалар

Соғлом аёллар текширилганда 50 мг флуконазол перорал мажмуавий контрацептив воситаларнинг таъсир қилувчи моддаларининг миқдорига таъсир қилмаган.

200 мг флуконазол этинилэстрадиол ва левоноргестрелнинг концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдонни мувофиқ равишда 40 ва 24% га оширган. Бу тадқиқотлар асосида, флуконазолнинг такрорий дозалари перорал контрацептив воситаларнинг таъсирига таъсир қилмаганлиги аниқланган.

• Фенитоин (СYP 2С ферментининг субстрати)

200 мг флуконазол ва 250 мг фенитоинни бирга вена ичига юборилганда, фенитоиннинг концентрация-вақт эгри чизиғи остидаги майдонини 75% га, максимал концентрациясини эса, 128% га ошиши кузатилган. Ушбу препаратларни бирга қўллаш зарурати туғилганида, фенитоиннинг миқдорини мунатазам назорат қилиш ва фенитоиннинг дозасини ошириб юборишни олдини олиш мақсадида дозасини пасайтириш керак.

• Преднизолон (СYP 3А4 ферментининг субстрати)

Буйраги кўчириб ўтказилган, преднизолон қабул қилаётган бир пациентда флуконазол билан уч ойлик даволаш тугагач, Аддисон касаллигининг хуружи қайд қилинган. Флуконазолни бекор қилиш, эҳтимол СYP 3А4 ферментининг фаоллигини ошишини чақирган. Флуконазол ва преднизолон билан бирга узоқ муддатли даволаш курси ўтказилаётган беморларни, флуконазолни бекор қилинганда, буйрак усти бези етишмовчилиги белгиларини пайдо бўлиши юзасидан назорат қилиш керак.

• Рифабутин (СYP 3А4 ферментининг субстрати)

Флуконазол ва рифабутинни бирга қўлланганда, рифабутиннинг концентрацияси ошади. Рифабутин ва флуконазолни бирга қабул қилган беморларда увеит қайд қилинган, шунинг учун бу беморларни қатъий назорат қилиш керак.

–     Перорал антидиабетик воситалар, сульфонилмочевина ҳосилалари (СYP 2С ферментининг субстрати)

Флуконазол ва сульфонилмочевина ҳосилаларини (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид ва толбутамид) бирга қўлланганда, соғлом кўнгиллиларда ярим чиқарилиш даврини узайиши кузатилган. Бу препаратларни бирга қўллаш мумкин, аммо гипогликемия бўлиши мумкинлигини ҳисобга олиш лозим.

• Саквинавир

СYР3А4 га таъсири ёрдамида жигарда саквинавирнинг метаболизмини ингибиция қилиниши ва Р-гликопротеинни ингибиция қилиниши оқибатида, флуконазол саквинавирнинг AUC кўрсатикичини тахминан 50% га, саквинавирнинг C_max тахминан 55% га оширади ва унинг клиренсини тахминан 50% га пасайтиради. Саквинавирнинг дозасига тузатиш киритиш зарур бўлиши мумкин.

• Теофиллин

Ўзаро таъсирни ўрганиш бўйича ўтказилган плацебо назоратли тадқиқотларда, 14 кун давомида суткада 200 мг дозада қўлланган флуконазол теофиллиннинг клиренсини 18% га пасайтирган. Шунинг учун, теофиллиннинг катта дозаларини флуконазол билан бирга қўлланганда беморларни синчковлик билан назорат қилиш керак ва теофиллиннинг дозасини ошириб юборилиши ёки токсиклиги белгилари пайдо бўлганида, унинг дозасини пасайтириш керак.

• Тофацитиниб

Тофацитинибнинг таъсири, уни бир вақтда СYР3А4 ни ўртача ингибиция қилувчи ва СYР2С19 ни кучли ингибиция қилувчи дори препаратлари (масалан, флуконазол) билан бирга қўлланганда ошади. Тофацитинибнинг дозасига тузатиш киритиш зарурати талаб этилиши мумкин.

• Триметрексат

Флуконазол триметрексатнинг метаболизмига тўсқинлик қилади, бу қон плазмасида триметреаксатнинг концентрациясини ошишига олиб келади. Ушбу препаратларни бирга қўллаш зарурати бўлган ҳолларда триметрексатнинг миқдорини мунтазам назорат қилиш ва триметрексатнинг токсиклиги белгиларини аниқлаш юзасидан беморни текшириш керак.

• Бўригул алкалоидлари

Мазкур аспект ўрганилмаганига қарамай, флуконазол қон плазмасида бўригул алкалоидлари (масалан, винкристин ва винбластин) даражасини ошириши ва нефротоксикликни ривожланишига олиб келиши мумкин, бу, эҳтимол СYР3А4 га ингибиция қилувчи таъсири билан боғлиқ бўлиши мумкин.

• А витамини

Транс-ретиноид кислотаси (А витаминининг кислотали шакли) ва флуконазол билан бирга даволанган пациентда ўрин тутган ҳолат тўғрисидаги бир ҳисобот қайд этилган. Пациентда бош миянинг сохта ўсмаси кўринишидаги нохуш кўринишлар ривожланган бўлиб, у флуконазолни қабул қилиш тўхтатилганидан сўнг йўқолган. Препаратларнинг мазкур мажмуасини қўллаш мумкин, аммо марказий асаб тизими билан боғлиқ ножўя асоратлар юз бериши мумкинлигини унутмаслик керак.

• Вориконазол (СYР2С9, СYР2С19 ва СYРЗА4 ингибитори)

Вориконазол (400 мг ичига ҳар 12 соатда 1-кунда, кейин 200 ҳар 12 соатда 2.5 кун давомида) ва флуконазол (400 мг ичга 1-кунда, кейин 200 ҳар 24 соатда 4 кун давомида) биргаликда қабул қилиниши, 6 нафар соғлом эркакда вориконазолнинг C_max ва AUC кўрсаткичларини ўртача мувофиқ равишда 57% га (90% ИИ: 20%, 107%) ва 79% (90% ИИ: 40%, 128%) ошишига олиб келган. Кейинчалик 8 нафар соғлом эркакда ўтказилган клиника тадқиқотида вориконазол ва флуконазол камроқ дозада /ёки камроқ тезликда қабул қилиниши ушбу самарани бартараф этилишига ёки сусайишига олиб келмаган. Вориконазол ва флуконазолни исталган дозаларда бирга қабул қилиш тавсия этилмайди.

• Зидовудин

Флуконазол перорал қабул қилинган зидовудиннинг клиренсини тахминан 45% га пасайтириши оқибатида зидовудиннинг C_max ва AUC кўрсаткичларини мувофиқ равишда 84% ва 74% га оширади. Флуконазол билан бирга буюрилганда зидовудиннинг ярим парчаланиш даври тахминан 128% га ошади. Шундай қилиб, бундай мажмуани қабул қилаётган пациентлар зидовудинга нисбатан ножўя реакцияларни ривожланиши юзасидан кузатув остида бўлишлари лозим. Шунингдек зидовудиннинг дозасини пасайтириш талаб этилиши мумкин.

• Азитромицин

18 нафар соғлом кўнгиллиларда ўтказилган очиқ назоратли уч ёқлама кесишган тадқиқотда азитромицинни ичга 1200 мг дозада бир марта қабул қилинганда ва флуконазолни 800 мг дозада бир марта қабул қилинганда, азитромициннинг флуконазолнинг фармакокинетикасига таъсири, шунингдек флуконазолнинг азитромициннинг фармакокинетикасига таъсирини баҳолаш ўтказилган. Азитромицин ва флуконазол ўртасида аҳамиятга эга фармакокинетик таъсир аниқланмаган.

Иммуносупрессантлар (циклоспорин, эверолимус, сиролимус ва такролимус):

• Циклоспорин (СYP3А4 ферментининг субстрати)

Беморларда суяк кўмиги трансплантациясидан кейин, 100 мг флуконазол қон плазмасидаги циклоспориннинг концентрациясига таъсир қилмаган. Буйраклар кўчириб ўтказилган беморларда, 200 мг флуконазол қон плазмасидаги циклоспориннинг концентрациясини оширган. Шунинг учун, флуконазол ва циклоспоринни бирга қўлланганда, қон плазмасидаги циклоспориннинг миқдорини мунтазам назорат қилиш мақсадга мувофиқдир.

• Эверолимус

In vivo ва in vitro тадқиқотлари ўтказилмаганига қарамай, флуконазол CYP3A4 ни ингибиция қилиб, қон плазмасида эверолимуснинг концентрациясини ошириши мумкин.

• Сиролимус

Флуконазол сиролимуснинг метаболизмини тахминларга кўра CYP3A4 ва P-гликопротеини орқали ингибиция қилиб, сиролимуснинг қон зардобидаги концентрациясини оширади. Мазкур мажмуа самара/аниқланган концентрация қийматига қараб, сиролимуснинг дозасига тузатиш киритилган ҳолда қўлланилиши мумкин.

• Такролимус

Флуконазол перорал буюрилган такролимуснинг қон зардобидаги концентрациясини, такролимуснинг ичакдаги CYP3A4 иштирокидаги метаболизмини ингибиция қилиши оқибатида 5 мартагача ошириши мумкин. Такролимусни вена ичига юборилганда эса, унинг фармакокинетикасида аҳамиятли ўзгаришлар аниқланмаган. Такролимуснинг юқори даражаси нефротоксиклик билан ассоциацияланган. Перорал буюрилган такролимуснинг дозаси унинг концентрациясига қараб пасайтирилиши лозим.

Фармакодинамик ўзаро таъсири

QT интервални узайишини чақирувчи препаратлар: Айрим ҳолларда флуконазол QT интервални узайишини, бу билан юракнинг оғир аритмияларини чақириши мумкинлиги қайд қилинган. Шунинг учун, QT интервални узайтирувчи препаратлар билан флуконазолни бирга қабул қилаётган беморларни қатъий равишда назорат қилиш керак, чунки аддитив таъсирини инкор этиш мумкин эмас.

Амфотерицин Б:

Нормал ва иммуносупресияга учраган инфекцияланган сичқонларга флуконазол ва амфотерицин B ни бир вақтда буюрилиши қуйидаги натижалар кўрсатган:

1. albicans га нисбатан кучсиз аддитив замбуруғларга қарши самара, Cryptococcus neoformans интракраниал инфекциясига нисбатан ўзаро таъсирни мавжуд эмаслиги, A. fumigatus тизимли инфекциясига нисбатан иккита препаратнинг антагонизми аниқланган. Олинган натижаларнинг клиника аҳамияти маълум эмас.

Ўзаро таъсирни ўрганиш бўйича юқорида санаб ўтилган тадқиқотлардан бошқа тадқиқотлар ўтказилмаган, аммо даволовчи шифокор юз бериши мумкин интеракциялар ҳақида ўйлаб кўриши керак.

4.6 Ҳомиладорлик ва эмизиш

Ҳомиладорлик

Ҳозирги вақтда ҳомиладорлик вақтида флуконазолни қабул қилиш бўйича маълумотлар чекланган, қатъий назоратланган тадқиқотлар эса ўтказилмаган.

Ҳомиладорликнинг биринчи уч ойи давомида ёки ундан кўпроқ вақт кокцидиоидомикозни даволаш учун флуконазолнинг катта дозаларини (суткада 400-
800 мг) қабул қилган онадан туғилган болалар кўплаб туғма нуқсонлардан азият чеккан. Бироқ ривожланиш нуқсонлари ва флуконазолни қабул қилиш орасидаги ўзаро боғлиқлик исботланмаган.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда фақат она учун заҳарли таъсир кўрсатган дозаларгина ҳомила учун токсик бўлган.

Шунга қарамай, ҳомиладор аёлларга фақат ҳаёт учун хавф солувчи замбуруғли инфекциялар бўлган ҳолларда ва терапевтик самараси ҳомилага салбий таъсиридан сақланишга қаранганда анча муҳимроқ деб баҳоланган ҳоллардагина флуконазолни буюриш мумкин.

Эмизиш

Флуконазол қонга қандай концентрацияда кирган бўлса, она сутига шундай концентрацияда киради, шунинг учун даволаш даврида эмизиш мумкин эмас.

4.7 Автомобилни ва ишловчи механизмларни бошқариш қобилиятига препаратнинг таъсири

Тажриба ишловчи механизмлар ва автомобилни бошқариш учун зарур қобилиятга флуконазол билан даволаш таъсир қилмаслигини тахмин қилади.

4.8 Ножўя таъсири

а) Беморлар одатда флуконазол билан даволашни яхши ўзлаштиради.

б) 4,408 ҳафта ёки бир неча кун давом этган клиник тадқиқотларда флуконазол билан даволаш билан боғлиқ бўлган қуйидаги ножўя самаралар ҳақида хабар берилган:

в) ОИТС бўлган беморларда бошқа беморларга нисбатан ножўя самаралар кўпроқ (21%) учрайда, аммо ножўя самараларнинг характери ўхшаш бўлади.

Флуконазолни муомалага киритилганидан кейин қуйидаги ножўя самаралар қайд қилинган:

Ўта юқори сезувчанлик реакциялари: ангионевротик шиш, юзни шиши.

Қон яратувчи ва лимфатик тизими касалликлари ва белгилари: лейкопения (шу жумладан нейтропения ва агранулоцитоз) ва тромбоцитопения.

Овқат ҳазм қилиш тизими ва моддалар алмашинуви касалликлари ва белгилари: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Жигар ва ўт йўллари касалликлари ва белгилари: гепатит, жигарни шикастланиши.

Тери ва тери ости клетчаткаси касалликлари ва белгилари: алопеция, токсик эпидермал некролиз.

4.9 Дозани ошириб юборилиши

Флуконазолнинг дозасини ошириб юборилиши ҳақида бир неча хабарлар мавжуд, масалан: ОИТС билан хасталанган 42 ёшли эркак, хабарларга қараганда 8200 мг флуконазол қабул қилган, бундан сўнг галлюцинацилар қайд қилинган, ҳулқи параноид бўлиб қолган. Шифохонага келтирилганидан кейин 48 соат давомида аҳволи нормаллашган.

Дозани ошириб юборилган ҳолларда симптоматик даволаш ва меъдани ювиш талаб қилинади.

Жадаллаштирилган диурез буйраклар орқали элиминацияси даражасини оширади; уч соатлик гемодиализ плазмадаги концентрациясини 50% га пасайтиради.

5. ФАРМАКОЛОГИК ХУСУСИЯТЛАРИ

5.1 Фармакодинамик хусусиятлари

Фармакотерепевтик гуруҳи: тизимли қўллаш учун замбуруғларга қарши восита, триазол ҳосилалари. АТХ коди: J02А С01

Кимёвий тузилиши бўйича флуконазол триазолларга мансуб ва тизимли таъсирга эга замбуруғларга қарши препарат ҳисобланади. Унга сезувчан бўлган замбуруғларда флуконазол Р450-боғлиқ энзимларни блоклайди, бу замбуруғларнинг хужайравий мембраналарида эргостерол синтезини бузилишига олиб келади.

Кенг таъсир доирасига эга замбуруғларга қарши восита бўлиб, флуконазол Candida ва Cryptococcus neoformans чақирган тизимли инфекцияларга самарали. Гематоэнцефалик тўсиқ орқали кириб, бош мия ички инфекцияларини самарали даволашни таъминлайди.

Бундан ташқари, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (шу жумладан интракраниал инфекцияларда ҳам), шунингдек Microsporum ва Trichophyton штаммлари чақирган инфекцияларда самарали.

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда флуконазол Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, шу жумладан интракраниал инфекцияларда ҳам, шунингдек нормал ва иммунитети сусайган ҳайвонларда Histoplasma capsulatum чақирган эндемик инфекцияларни даволашда самарали бўлган.

Candida krusei флуконазолга нисбатан резистент ҳисобланади. Candida glabrata флуконазолга нисбатан бирламчи резистент ҳисобланади.

Флуконазол учун замбуруғларнинг Р450 цитохроми билан специфик ўзаро таъсир характерлидир, шунинг учун флуконазолнинг 50 мг ли суткалик дозаси эркакларда тестостероннинг концентрациясига ва туғруқ ёшидаги аёлларда стероидлар концентрациясига таъсир кўрсатмайди.

5.2 Фармакокинетик хусусиятлари

Ичга қабул қилинганида ва вена ичига юборилганида флуконазол ўхшаш фармакокинетикага эга. Ичга қабул қилинганидан кейин яхши сўрилади, бунда соғлом кўнгиллиларда биокираолишлилиги вена ичига юборилган концентрациясининг 90% ни ташкил қилади ёки ундан ошади.

Ичга қабул қилинганидан кейин 1-2 соатдан сўнг қонда максимал даражага етади, ярим чиқарилиш даври 30 соатни ташкил қилади, буйрак етишмовчилигида узаяди. Бир вақтда овқат қабул қилиш препаратни сўрилишига таъсир кўрсатмайди. 90% ли мувозанатли тўйиниш ҳолатига 4-5 бир марталик дозани қабул қилингандан кейин эришилади. Одатдаги дозанининг икки баробарини қабул қилиш ҳолларида қондаги концентрацияси 90% ли мувозанатли тўйиниш ҳолатига иккинчи куниёқ эришилади.

Флуконазолнинг 11-12% плазма оқсиллари билан боғланади. Флуконазол биологик суюқликларга осон киради. Замбуруғли менингитда орқа мия суюқлигидаги концентрацияси қонда концентрациясининг 80% ни ташкил қилади. Соғлом кўнгиллиларнинг сўлаги, балғами ва плазмасида флуконазолнинг концентрацияси бир хил. Терининг ҳамма қаватларидаги концентрацияси қондаги концентрациясидан юқори. 50 мг дозани ҳар куни қабул қилиш жараёнида 12 кундан кейин мугуз қаватда флуконазолнинг миқдори 73 мкг/г ни ташкил қилади, даволаш тугаганидан кейин 7 кун ўтгач эса -5,8 мкг/г ни ташкил қилади. 150 мг препаратни ҳар куни қабул қилишдан иборат икки ҳафталик даволаш курсидан кейин мугуз қаватда флуконазолнинг концентрацияси 23,4 мкг/г ни, яна 7 кундан кейин – 7,1 мкг/г ни ташкил қилади.

Тирноқларни замбуруғли шикастланишларида 150 мг дозани ҳар куни қабул қилиш билан 4-ойлик даволаш курси тугаганидан кейин флуконазолнинг кўнгиллиларнинг соғлом тирноқларидаги концентрацияси 4,05 мкг/г ни, айни пайтда шикастланган тирноқларда – 1,8 мкг/г ни ташкил қилади. Тирноқ пластинкаларида даволаш тугаганидан кейин 6 ой ўтгач ҳам флуконазол борлигини аниқлаш мумкин.

Флуконазол организмдан асосан буйраклар орқали чиқарилади, бунда сийдикда препаратнинг 80% ўзгармаган ҳолатда ва 11% метаболитлар кўринишида аниқланади.

Узоқ муддатли ярим чиқарилиш даври туфайли, препаратни бир марта қабул қилиш қин кандидозини санациясини таъминлайди, айрим бошқа замбуруғли шикастланишларида флуконазолни ҳафтасига бир марта қабул қилиш етарли бўлади.

5.3. Хавфсизлиги бўйича клиник олди тадқиқотлар натижалари

Токсиклик

Сичқон ва каламушларда ўтказилган тадқиқодлар флуконазолнинг паст ўткир токсиклигини кўрсатди. Уч турдаги ҳайвонларда (сичқон, каламуш ва итларда) тана вазнига 5-30 мг/кг га тенг перорал доза ва 2,5-10 мг/г га тенг вена ичига дозани қўллаш билан ўтказилган ним сурункали ва сурункали токсилигини ўрганиш бўйича ўтказилган тадқиқотларда гистопатологик ўзгаришларга кўра токсик таъсирга учрайдиган ягона аъзо жигар эканлиги аниқланган. Бу ҳолат препаратнинг замбуруғларда эргостерол синтези билан боғлиқ Р450 цитохром изоэнзимларига фармакологик таъсири билан тушунтирилади. Цитохром билан бўлган бу ўзаро таъсир сут эмизувчиларнинг организмида хам ўрин тутади, лекин камроқ даражада намоён бўлади.

Канцерогенлик

Тана вазнига 2,5 мг, 5 мг ва 10 мг 1 кг га тенг перорал дозаларни канцерогенлик бўйича ўтказилган тадқиқотларда флуконазолнинг канцероген хусусиятларини кўрсатувчи ўзгаришлар сичқон ва каламушларда аниқланмаган, айни вақтда 5 мг/кг ва 10 мг/кг дозаларни қабул қилган эркак каламушларда жигар-хужайрали аденомаларнинг сони ортган.

Мутагенлик

Флуконазолнинг генотоксик хусусиятлари мутагенликка ўтказилган ҳеч қандай синамаларда (AMES-синама, сичқон лимфоцитларида синама, кемирувчиларнинг суяк кўмиги лимфоцитлари микронуклеусларига синама ва одам лимфоцитлари мутагенлиги) аниқланмаган.

Фертилликни пасайиши

5 мг, 10 мг ва 20 мг/кг га тенг перорал дозани қўллаш билан каламуш ва қуёнларда ўтказилган репродуктивликни ўрганиш бўйича ўтказилган тадқиқотларда препаратнинг токсик хусусиятлари аниқланмаган. Флуконазол эркак ва урғочи ҳайвонларга, ҳомиладорликнинг давомийлигига, туғруқни кечиши, тана вазни, яшаб қолиш фоизи ва авлодларни ривожланишига таъсир қилмаган.

6. ФАРМАЦЕВТИК МАЪЛУМОТЛАР

6.1 Ёрдамчи моддалар рўйхати

Капсулалар ичидаги модда:

Коллоид кремний диоксиди, магний стеарати, тальк, повидон, маккажўхори крахмали, сувсиз лактоза (50 мг ли бир Микосист капсуласида: 49,5 мг, 100 мг ли Микосист: 99,0 мг, 150 мг ли Микосист: 148,5 мг).

Қаттиқ желатин капсулалари:

Пастки қисми: титан диоксиди (Е 171), желатин.

Юқори қисми: индигокармин (Е132), титан диоксиди (Е 171), желатин.

6.2 Номутаносиблик

Not applicable.

6.3 Яроқлилик муддати

5 йил.

Ўрамида кўрсатилган яроқлилик муддати тугаганидан кейин ишлатилмасин.

6.4 Сақлаш шароити

30^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Болалар олаолмайдиган жойда сақлансин.

6.5 Ўрами

50 мг ли капсулалар: 7 капсуладан ПВХ ва алюмин фольгали блистерда. 1 блистердан тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

100 мг ли капсулалар: 7 капсуладан ПВХ ва алюмин фольгали блистерда. 4 блистердан тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

150 мг ли капсулалар: 1 капсуладан ПВХ ва алюмин фольгали блистерда. 1 ёки 2 блистердан тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

6.6 Дорихоналардан бериш тартиби

50 мг, 100 мг ва 150 мг ли (№2) капсулалар шифокор рецепти бўйича берилади.

150 мг (№1) капсулалар шифокор рецептисиз берилади.

Ишлатилмаган препарат ва унинг қолдиқларини маҳаллий талабларга мувофиқ утилизация қилинади.