ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ЛЕТРОЗОЛ
LETROZOL
Препаратнинг савдо номи: Летрозол
Таъсир этувчи модда (ХПН): летрозол (letrozole)
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар
Таркиби:
Бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: летрозол – 2,5 мг;
ёрдамчи моддалар: натрий карбоксиметилкрахмал, ўта желатинланган крахмал, коллоид кремний диоксиди, лактоза моногидрати 200 (сут қанди), магний стеарати, микрокристалл целлюлоза 101 тури,
плёнка қобиғи: Адвантия Прайм 144900ВА01 (гипромеллоза, титан диоксиди, макрогол, темир (II) оксиди бўёвчиси).
Таърифи: думалоқ, икки томонлама қавариқ, крем тусли оч сариқ рангли, плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, кўндаланг кесимида юпқа плёнка қобиғи ва оқ ёки деярли оқ рангли ядроси кўринади.
Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита, эстрогенлар синтезини ингибитори.
АТХ коди: L02BG04
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Летрозол антиэстроген таъсир кўрсатади, эстрогенлар синтезини ферменти бўлган ароматазани, ушбу ферментнинг суббирлиги – цитохром Р450 геми билан юқори специфик рақобатли боғланиши ҳисобига, селектив ингибиция қилади. Эстрогенлар синтезини ҳам периферик, ҳам ўсма тўқималарида блоклайди.
Аёлларда постменопауза даврида эстрогенлар асосан буйрак усти безларида синтезланадиган андрогенларни (биринчи навбатда, андростендион ва тестостерон) эстрон ва эстрадиолга айлантирадиган ароматаза ферменти иштирокида ҳосил бўлади. Летрозол препаратини 0,1-5 мг дозада ҳар куни қабул қилиш, қон плазмасида эстрадиол, эстрон ва эстрон сульфатнинг концентрациясини дастлабки миқдоридан 75-95% га пасайишига олиб келади. Эстрогенлар синтезининг супрессияси бутун даволаш даври давомида сақланиб туради.
Летрозол 0,1 мг дан 5 мг гача дозаларда қўлланганида буйрак усти безларидаги стероид гормонлар синтезини бузилиши кузатилмайди, адренокортикотроп гормон (АКТГ) билан ўтказилган синама альдостерон ёки кортизол синтезини бузилишини аниқламайди. Глюкокортикостероидлар ва минералокортикостероидларни қўшимча равишда буюриш тавсия этилмайди. Эстрогенлар синтезини блокланиши эстрогенларнинг ўтмишдоши бўлган андрогенларни тўпланишига олиб келмайди. Летрозолни қабул қилиш фонида қон плазмасида лютеинловчи ва фолликулаларни рағбатлантирувчи гормонларнинг концентрациясини ўзгаришлари, қалқонсимон без фаолиятини ўзгаришлари, липидлар профилини ўзгариши, миокард инфаркти ва инсультни ривожланиш тез-тезлигини ошиши кузатилмаган.
Фармакокинетикаси
Летрозол меъда-ичак йўллари (МИЙ) дан тез ва тўлиқ сўрилади, биокираолишлиги – тахминан 99% ни ташкил этади. Овқатланиш сўрилиш тезлигини бироз пасайтиради. Қонда летрозолнинг максимал концентрациясига эришиш вақти (TCmax) – летрозолни оч қоринга қабул қилинганида тахминан 1 соатни ва овқат билан бирга қабул қилинганида тахминан 2 соатни ташкил этади. Мувозанатли концентрациясига 2,5 мг суткалик дозада ҳар куни қабул қилинганида 2-6 ҳафтадан кейин эришилади. Плазма оқсиллари (асосан альбуминлар) билан боғланиши – тахминан 60% ни ташкил этади. Эритроцитларда летрозолнинг концентрацияси плазмадаги концентрациясининг тахминан 80% ни ташкил этади. Мувозанатли ҳолатда тахминий тақсимланиш ҳажми – ўртача 1,5-2 л/кг ни ташкил этади.
Препарат узоқ муддат қўлланганида организмда тўпланиши кузатилмайди.
CYP3A4 ва CYP2A6 изоферментлари таъсирида аҳамиятли даражада метаболизмга учраб, фармакологик жиҳатдан нофаол карбинол бирикмасини ҳосил қилади.
Асосан буйраклар орқали метаболитлар ҳолида, камроқ даражада эса ичак орқали чиқарилади. Ярим чиқарилиш даври (Т1/2) тахминан 48 соатни ташкил этади.
Ўртача даражадаги жигар етишмовчилигида (Чайльд-Пью таснифи бўйича В синфи) “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон (AUC) ни 37% га ошиши кузатилган, бироқ бундай кўтарилиш жигар фаолиятини бузилиши бўлмаган шахсларда кузатиладиган қийматлар диапазонида қолади. Жигар циррози бўлган беморларда ва оғир даражадаги жигар етишмовчилигида (Чайлд-Пью таснифи бўйича С синф) AUC 95% га ва Т1/2 187% га ошади.
Қўлланилиши
- Аёлларда постменопауза даврида сут безининг мусбат гормонал рецепторлари бўлган ракини эрта босқичларида, адъювант терапия сифатида.
- Аёлларда постменопауза даврида сут бези ракининг эрта босқичларида тамоксифен билан стандарт адъювант терапия тугаганидан сўнг давомли адъювант даволаш сифатида.
- Аёлларда постменопауза даврида сут безининг гормонга боғлиқ тарқоқ ракини биринчи қатор дори воситаси сифатида даволаш.
- Аёлларда постменопауза даврида сут безининг, антиэстрогенлар билан даволаш фонида авж олиб борувчи тарқоқ ракини даволашда қўлланилади.
Қўллаш усули ва дозалари
Овқатланишдан қатъий назар ичга қабул қилинади.
Тавсия этилган дозаси 2,5 мг ни ташкил этади, ҳар куни суткада 1 марта қабул қилинади. Даволаш узоқ вақт давом этади. Узайтирилган адъювант терапия сифатида, даволаш 5 йил (аммо 5 йилдан кўп эмас) мобайнида давом этиши керак.
Касалликни авж олиб бориш белгилари пайдо бўлганида препаратни қабул қилишни тўхтатиш керак.
Кекса ёшдаги пациентларда препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Жигар ёки буйрак фаолиятини бузилишларида (креатинин клиренси минутига ≥10 мл) препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди, шундай бўлса ҳам, оғир даражадаги жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью таснифи бўйича С синф) ва оғир даражадаги буйрак етишмовчилиги бўлган пациент аёллар доимий кузатувда бўлишлари керак.
Ножўя таъсирлари
Ножўя реакциялар, улар қайд этилган тез-тезлигига қараб, қуйидаги градацияларга мувофиқ санаб ўтилган: жуда тез-тез (> 10%); тез-тез (> 1% ва < 10%); тез-тез эмас (≥ 0,1% ва < 1%); кам ҳолларда (> 0,01% ва < 0,1%); жуда кам ҳолларда (< 0,01%), шу жумладан айрим хабарлар.
Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: тез-тез – кўнгил айниши, қусиш, диспепсия, қабзият, диарея, анорексия; тез-тез эмас – қоринда оғриқ, стоматит, оғизни қуриши, “жигар” ферментлари фаоллигини ошиши; жуда кам ҳолларда – гепатит.
Нерв тизими томонидан: тез-тез – бош оғриғи, бош айланиши, депрессия; тез-тез эмас – хавотирлик ҳисси, асабийлик, таъсирчанлик, уйқучанлик, уйқусизлик, хотирани ёмонлашиши, дизестезия, парестезия, гипестезия, таъм билишни бузилиши, бош мияда қон айланишини бузилиш ҳуружлари.
Қон яратиш аъзолари томонидан: тез-тез эмас – лейкопения.
Юрак қон-томир тизими томонидан: тез-тез эмас – юрак уришини ҳис этиш, тахикардия, юза ва чуқур веналар тромбози, артериал босимни ошиши, юрак-қон томир тизимининг ишемик бузилишлари (стенокардия, миокард инфаркти, юрак етишмовчилиги); кам ҳолларда – тромбоэмболия, ўпка артериялари эмболияси, артериялар тромбози, инсульт.
Нафас тизими томонидан: тез-тез эмас – ҳансираш, йўтал.
Тери ва тери ости ёғ клетчаткаси томонидан: тез-тез – алопеция, кучли терлаш, тери тошмаси (шу жумладан, эритематоз, макулопапулёз, везикуляр тошма, псориазсимон тошма); тез-тез эмас – терини қичишиши, терини қуриши, эшакеми; жуда кам ҳолларда – ангионевротик шиш, анафилактик реакциялар, Лайелл синдроми (токсик эпидермал некролиз), Стивенс-Джонсон синдроми (ҳавфли экссудатив эритема).
Суяк-мушак тизими томонидан: жуда тез-тез – артралгия; тез-тез – миалгия, оссалгия, остеопороз, суякларни синиши; тез-тез эмас – артрит.
Сезги аъзолари томонидан: тез-тез эмас – катаракта, кўзларни таъсирланиши, кўришни ноаниқлиги, таъм билиш ҳиссини бузилиши.
Сийдик таносил тизими томонидан: тез-тез эмас – тез-тез сийиш, сийдик чиқариш йўлларининг инфекциялари, вагинал қон кетишлар, қиндан ажралмаларни ажралиши, қин шиллиқ қаватини қуриши, сут безида оғриқ.
Бошқалар: жуда тез-тез – “қизиб кетиш” ҳисси; тез-тез – кучли толиқиш, астения, лоҳаслик, периферик шишлар, тана вазнини ошиши, иштаҳани ошиши; тез-тез эмас – тана вазнини камайиши, гиперхолестеринемия, чанқоқлик, гипертермия, шиллиқ қаватларни қуриши, тарқоқ шишлар, ўсмалар жойлашган ўчоқларда оғриқ.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
- Летрозолга ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентига юқори сезувчанлик;
- Репродуктив давр учун хос бўлган эндокрин статус.
- Ҳомиладорлик, эмизиш даври.
- 18 ёшгача бўлган болалар ва ўсмирлар.
Эҳтиёткорлик билан
Креатинин клиренси минутига 10 мл кам бўлган сурункали буйрак етишмовчилигида эҳтиёткорлик билан қўлланади.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Ҳозирги вақтда летрозолни ўсмаларга қарши бошқа воситалар билан мажмуада қўллаш бўйича клиник тажрибалар мавжуд эмас. Летрозол ва тамоксифен суткада 20 мг дозада бир вақтда қўлланганида летрозолнинг плазмадаги концентрациясини 38% га камайиши кузатилган.
Летрозолни варфарин ва циметидин билан клиник аҳамиятли ўзаро таъсири кузатилмаган.
Летрозол CYP2A6 ва CYP2C19 изоферментларининг фаоллигини сусайтиради. Гарчи CYP2A6 изоферменти дори препаратларининг метаболизмида аҳамиятли роль ўйнамаслиги туфайли, метаболизмида CYP2A6 изоферменти иштирок этувчи дори препаратлар билан клиник аҳамиятли ўзаро таъсир кутилмайди. In vitro шароитларда ўтказилган тадқиқотлар, летрозол, мувозанатли концентрациялардан 100 марта юқори концентрацияларда қўлланганида, диазепамнинг (CYP2C19 изоферментининг субстрати) метаболизмини аҳамиятли сусайтирмаслигини кўрсатди. Шундай қилиб, метаболизмида CYP2C19 изоферменти иштирок этадиган дори препаратлари билан клиник жиҳатдан аҳамиятли ўзаро таъсир қилиш эҳтимоли кам. Шунга қарамай, летрозол ва асосан юқорида номи келтирилган изоферментлар иштирокида метаболизмга учрайдиган ва тор терапевтик диапазонига эга бўлган препаратлар бирга қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Махсус кўрсатмалар
Оғир даражадаги жигар етишмовчилиги бўлган пациент аёллар препарат билан даволаниш вақтида доимий кузатувда бўлишлари керак.
Перименопауза ва эрта постменопауза даврларида ҳомиладорлик кузатилиши мумкинлигини инобатга олиб, препарат билан даволаниш вақтида аёллар барқарор постменопаузал гормонал даража аниқлангунича ишончли контрацепция усулларидан фойдаланишлари керак.
Препаратнинг, умумий ҳолсизлик ва бош айланиши каби баъзи ножўя самаралари автотранспортни ҳайдаш ва диққатни жамлаш ҳамда психомотор реакциялар тезлигини талаб этувчи потенциал ҳавфли фаолият турларини бажариш қобилиятига таъсир қилиши мумкин. Шу сабабли транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлашда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Летрозолнинг дозасини ошириб юборилиши юзасидан айрим хабарлар мавжуд. Бунда дозани ошириб юборилишининг специфик симптомлари мавжуд эмас. Дозани ошириб юборилишини специфик даволаш усуллари маълумотлар чекланганлиги сабабли номаълум. Дозаси ошириб юборилганида қусишни чақириш ва симптоматик ҳамда тутиб турувчи даволашни ўтказиш тавсия этилади. Летрозол плазмадан гемодиализ ёрдамида чиқарилади.
Чиқарилиш шакли
Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар 2,5 мг.
30 таблетка дори воситалари учун мўлжалланган полимер банкаларда.
Банкадаги бўшлиқ гигроскопик тиббий пахта билан тўлдирилади.
Ҳар бир банка давлат ва рус тилларидаги қўллаш бўйича йўриқномалари билан бирга картон қутига жойланади.
Сақлаш шароити
Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда 25оС дан юқори бўлмаган ҳароратда.
Яроқлилик муддати
2 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.
