Skip to main content

Клопидогрел

Улашиш:
  Reading time 16 minutes

ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

КЛОПИДОГРЕЛ

CLOPIDOGREL

 

Препаратнинг савдо номи: Клопидогрел

Таъсир этувчи модда (ХПН): клопидогрел

Дори шакли: қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби:

1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 98 мг клопидогрел бисульфати клопидогрелга қайта ҳисобланганда –  75 мг.

ёрдамчи моддалар: тўлдирувчи, тальк, магний стеарати, коллоид сувсиз кремний, натрий кроскармелоза.

кобиғи: Универсал RDIO 635 аралашмаси.

Таърифи: икки ёқлама кавариқ, юрак шаклли, қизғиш рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: Антиагрегант.

АТХ коди: В01АС04

6-yillik-qizil-jenshen

Фармакологик хусусиятлари

Антиагрегант воситадир. Таъсир механизми аденозиндифосфатни (АДФ) тромбоцитларнинг рецепторлари билан боғланишини қайтмас селектив сусайиши ва фибриногенни IIb/IIIa гликопротеин мажмуаси билан АДФ-индукцияланган боғланишини блокадаси билан боғлиқ. Препарат шунингдек бошқа агонистлар чақирган агрегацияни, АДФ дан ҳалос бўлган тромбоцитларнинг фаоллигини ошишини блокада қилиш йўли билан сусайтиради. Тромбоцитнинг АДФ рецепторларини қайтмас ўзгартиради, шунинг учун тромбоцитлар бутун ҳаёти давомида фаолият кўрсатмай қолади, нормал фаолиятнинг тикланиши тромбоцитларни қайта янгиланишига қараб (тахминан 7 кундан кейин) юз беради. Тромбоцитлар агрегациясини сусайтириб, қон кетиш вақтини узайтиради. Фосфодиэстеразанинг фаоллигига таъсир қилмайди.

Антиагрегант самараси дозага боғлиқ равишда бир марта қабул қилинганидан кейин 2 соат ўтгач намоён бўлади. Препаратни 50-100 мг суткалик дозада курслик қабул қилганда тромбоцитларнинг АДФ-индукцияланган агрегацияси 3-7 суткаларда барқарор мувозанатга эришади, бунда тромбоцитлар агрегациясининг максимал сусайиши 40-60% ни ташкил қилади. Препарат бекор қилинганидан кейин тромбоцитларнинг агрегацияси ва қон кетиш вақти дастлабки кўрсаткичларга, охирги доза қабул қилинганидан кейин тахминан 5-7 кун ўтгач қайтади, бу тромбоцитларнинг ҳаёт даврига мувофиқ келади (7-10 кун).

Фармакокинетикаси

Сўрилиши. Суткада 75 мг дозада перорал қабул қилинганидан кейин клопидогрел тез сўрилади. Ўзгармаган клопидогрелнинг плазмадаги ўртача чўққи концентрацияларига (75 мг бир марталик дозадан кейин тахминан 2,2-2,5 нг/мл) қабул қилинганидан кейин тахминан 45 минут ўтгач эришилган. Клопидогрелнинг метаболитларини сийдик билан чиқарилиши, сўрилиши 50% дан камроқни ташкил қилишини кўрсатди.

Тақсимланиши. Клопидогрел ва қонда айланиб юрувчи асосий (фаол бўлмаган) метаболити, in vitro шароитида одамнинг плазма оқсиллари билан қайтувчан боғланади (мувофиқ 98% ва 94%). Бу боғланиш in vitro шароитида концентрацияларнинг кенг диапазони чегарасида тўйинмаган ҳолда қолади.

Метаболизми. Клопидогрел жигарда жадал метаболизмга учрайди. In vitro ва in vivo шароитларида унинг метаболизмини икки асосий йўли мавжуд: бири эстеразалар иштирокида амалга оширилади ва карбон кислотасининг фаол бўлмаган метаболитини ҳосил бўлиши (у плазмада айланиб юрган барча метаболитларнинг 85% ни ташкил қилади) гидролизига олиб келади, бошқасида эса цитохром Р450 тизимининг ферментлари иштирок этади. Аввал клопидогрел оралиқ метаболит 2-оксо-клопидогрелга айланади. 2-оксо-клопидогрелнинг кейинги метаболизми натижасида тиол ҳосиласи – фаол метаболит ҳосил бўлади. In vitro шароитида бу метаболик йўл CYP3А4, CYP2C19, CYP1А2 ва CYP2В6 ферментлари ёрдамида амалга ошади. In vitro шароитида ажратиб олинган клопидогрелнинг фаол метаболити (тиол ҳосиласи) тромбоцитлардаги рецепторлар билан тез ва қайтмас боғланади, шу билан тромбоцитларнинг агрегациясини олдини олади.

Чиқарилиши. Нишонланган 14С-клопидогрел ичга юборилганидан кейин 120 соат ўтгач одамда нишонланган препаратнинг тахминан 50% сийдик билан ва тахминан 46% – аҳлат билан чиқарилган. 75 мг бир марталик доза перорал қабул қилинганидан кейин клопидогрелнинг ярим чиқарилиш даври тахминан 6 соатни ташкил қилади. Қондаги айланиб юрган асосий (фаол бўлмаган) метаболитнинг ярим чиқарилиш даври, препарат бир марта ва кўп марта юборилганидан кейин 8 соатни ташқил қилади.

Буйрак етишмовчилиги. Оғир буйрак етишмовчилиги (креатинин клиренси минутига 5-15 мл) бўлган пациентлар томонидан суткада 75 мг клопидогрел мунтазам қабул қилинганидан кейин тромбоцитларнинг АДФ-индукцияланган агрегациясини сусайтирилиши, соғлом одамлардаги худди шундай самарага нисбатан камроқ (25%) намоён бўлган, қон кетиш вақти эса, суткада 75 мг клопидогрел қабул қилган соғлом кўнгиллиларда бўлгани каби, деярли худди шундай ошган. Клиник ўзлаштира олиниши барча пациентларда яхши бўлган.

Жигар етишмовчилиги. Оғир жигар етишмовчилиги бўлган пациентлар томонидан 10 кун давомида суткада 75 мг клопидогрел мунтазам қабул қилинганидан кейин, тромбоцитларнинг АДФ-индукцияланган агрегациясини сусайтирилиши соғлом шахсларникидаги каби бўлган, қон кетиш вақтини ўртача ошиши ҳам иккала гуруҳда бир хил бўлган.

Қўлланилиши

Катталарда атеротромбозни олдини олиш:

  • миокард инфаркти (даволашнинг бошланиши – бир неча кундан кейин, лекин пайдо бўлганидан кейин кечи билан 35 кундан кейин), ишемик инсульт (даволашнинг бошланиши – 7 кундан кейин, лекин пайдо бўлганидан кейин кечи билан 6 ойдан кейин) ўтказган ёки периферик артерияларнинг касалликлари (артерияларни шикастланиши ва оёқ томирларининг атеротромбози) диагностика қилинган беморларда.
  • ўткир коронар синдроми бўлган беморларда:
  • ST сегментини кўтарилишисиз ўткир коронар синдроми (ностабил стенокардия ёки Q тишисиз миокард инфаркти), шу жумладан тери орқали коронар ангиопластикани ўтказиш давомида стент қўйилган беморларда, ацетилсалицил кислотаси билан мажмуада;
  • ST сегментини кўтарилиши билан бўлган ўткир миокард инфарктида, ацетилсалицил кислотаси билан мажмуада (стандарт медикаментоз даволаш қабул қилаётган ва тромболитик даволаш кўрсатилган беморларда) қўлланади.

 

Қўллаш усули ва дозалари

Катталар ва кекса ёшдаги беморлар. Клопидогрел овқат қабул қилишдан қатъий назар, 75 мг дан суткада 1 марта буюрилади.

ST сегментини кўтарилишисиз ўткир коронар синдроми бўлган беморларда (ностабил стенокардия ёки ЭКГ да Q тишисиз миокард инфаркти) клопидогрел билан даволаш 300 мг бир марталик юклама доза билан бошланади, кейин эса суткада бир марта 75 мг дозада (суткада 75-325 мг доза ацетилсалицил кислотаси (АСК) билан) давом эттирилади. АСК нинг юқорироқ дозаларини қўллаш қон кетишининг юқори хавфи билан боғлиқлиги туфайли, ацетилсалицил кислотасининг дозасини 100 мг дан оширмаслик тавсия этилади. Даволашнинг оптимал давомийлиги расмий белгиланмаган. Клиник тадқиқотларнинг натижалари препаратни 12 ойгача қўллаш фойдасига гувоҳлик беради, максимал самара эса 3 ойдан кейин кузатилади.

ST сегментини кўтарилиши билан ўткир миокард инфаркти бўлган беморларда клопидогрел 75 мг дан суткада 1 марта, АСК билан мажмуада, тромболитик препаратларни қўллаш билан ёки уларсиз, 300 мг бир марталик юклама дозасидан бошлаб буюрилади. 75 ёшдан ошган беморларни даволаш клопидогрелнинг юклама дозасиз бошланади. Мажмуавий даволашни симптомлар намоён бўлганидан кейин иложи борича эртароқ бошлаш ва камида тўрт ҳафта давом эттириш керак. Клопидогрелни АСК билан мажмуада қўллашдан кутиладиган фойда, бу касалликда тўрт ҳафтадан ортиқ  ўрганилмаган, шунинг учун бундай пациентларда препаратни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Буйрак етишмовчилиги. Буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда препаратни қўллаш тажрибаси чекланган, шунинг учун бундай пациентларга препаратни эҳтиёткорлик билан буюриш керак.

Жигар етишмовчилиги. Жигарнинг ўртача оғирликдаги касалликлари ва геморрагик диатезни пайдо бўлиши мумкин бўлган пациентларда препаратни қўллаш тажрибаси чекланган, шунинг учун бундай пациентларга препаратни эҳтиёткорлик билан буюриш керак.

Ножўя таъсирлари

Ножўя самаралари пайдо бўлиш тез-тезлиги бўйича қуйидаги тоифаларга таснифланади: тез-тез (>1/100 ва <1/10), баъзида (>1/1000 ва <1/100), кам ҳолларда (>1/10000 ва <1/1000); жуда кам ҳолларда (<1/10000).

Нерв тизими томонидан: тез-тез ҳолларда – бош айланиши, бош оғриғи, парестезиялар, бош мия ички қон қуйилишлари (айрим ҳолларда ўлим билан якунланувчи); жуда кам ҳолларда – галлюцинациялар, онгни чалкашиши, таъм сезишни ўзгариши.

Кўриш аъзоси томонидан: баъзи ҳолларда – қон кетишлар (конъюнктивал, окуляр, ретинал).

Эшитиш аъзоси томонидан: кам ҳолларда – бош айланиши.

Юрак-қон томир тизими томонидан: тез-тез ҳолларда – гематома; жуда кам ҳолларда– оғир қон қуйилишлари, операция жароҳатидан қон кетиши, васкулит, артериал гипотензия.

Нафас тизими томонидан: тез-тез ҳолларда – бурундан қон кетиши; жуда кам ҳолларда – қон туфлаш, ўпкадан қон кетиши, бронхоспазм, интерстициал пневмонит.

Меъда-ичак йўллари томонидан: тез-тез ҳолларда – меъда-ичакдан қон кетишлар, диарея, абдоминал оғриқ, диспепсия; баъзида – меъда ва ўн икки бармоқ ичак яраси, гастрит, қусиш, кўнгил айниши, қабзият, метеоризм; кам ҳолларда – ретропаратонеал қон қуйилишлар; жуда кам ҳолларда – ўлим билан якунланувчи меъда-ичакдан ва ретроперитонеал қон кетишлар, панкреатит, колит (ярали ва лимфоцитар), стоматит.

Гепатобилиар тизими томонидан: жуда кам ҳолларда – ўткир жигар етишмовчилиги, гепатит, жигар функцияси кўрсаткичларининг аномал натижалари.

Тери ва суяк-мушак тизими томонидан: тез-тез ҳолларда – тери остига қон қуйилишлар; баъзида – тошма, қичишиш, тери ичига қон қуйилишлари (пурпура); жуда кам ҳолларда – буллёз дерматит (токсик эпидермал некроз, Стивенс-Джонсон синдроми, кўп шаклли эритема), ангионевротик шиш, эритематоз тошма, эшакеми, экзема, ясси темиратки, суяк-мушак қон қуйилишлари, артрит, артралгия, миалгия.

Қон ва лимфатик тизими томонидан: баъзи ҳолларда – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; кам ҳолларда – нейтропения, шу жумладан оғир нейтропения; жуда кам ҳолларда – тромботик тромбоцитопеник пурпура, апластик анемия, панцитопения, агранулоцитоз, оғир тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Иммун тизими: жуда кам ҳолларда – зардоб касаллиги, анафилактоид реакциялар.

Сийдик-жинсий тизими томонидан: баъзида – гематурия; жуда кам ҳолларда – гломерулонефрит, қонда креатинин даражасини ошиши.

Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар: жуда кам ҳолларда – иситма.

Лаборатор кўрсаткичлар: баъзида – қон кетиши вақтини узайиши, нейтрофиллар ва тромбоцитлар сонини камайиши.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Таъсир этувчи модда ёки препаратининг ҳар қандай компонентига юқори сезувчанлик. Оғир жигар етишмовчилиги. Ўткир қон кетиши (масалан, меъда ёки ўн икки бармоқ ичак яраси ёки бош мия ички қон қуйилиши). Галактозани наслий ўзлаштира олмаслик, Лаппа лактазаси танқислиги ёки глюкоза-галактоза мальабсорбция бузилишлари. Ҳомиладорлик ёки эмизиш даври. Болаларда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Перорал антикоагулянтлар. Клопидогрел перорал антикоагулянтлар билан бир вақтда қўллаш тавсия қилинмайди, чунки бундай мажмуа қон кетиши жадаллигини кучайтириши мумкин.

IIb/IIIa гликопротеиннинг ингибиторлари. Жароҳат, жарроҳлик аралашуви ёки бошқа патологик ҳолат туфайли юқори қон кетиши хавфи бўлган пациентларга, IIb/IIIa гликопротеинни бир вақтда қўлланаётган вақтда клопидогрелни эҳтиёткорлик билан буюриш керак.

Ацетилсалицил кислотаси (АСК). Ацетисалицил кислотаси АДФ-индукцияланган, коллаген томонидан қўзғатилган тромбоцитлар агрегациясига клопидогрелнинг сусайтирувчи таъсирини ўзгартирмайди. 500 мг АСК ни бир кун давомида суткада 2 марта бир вақтда қўллаш, клопидогрелни қабул қилиш оқибатида ошган қон кетиш вақтини аҳамиятли ошишини чақирмаган. Чунки клопидогрел билан ацетилсалицил кислотаси орасидаги фармакодинамик ўзаро таъсири қон кетиши хавфини ошиши билан кечиши туфайли, бу препаратларни бир вақтда қўллаш эҳтиёткорликни талаб қилади. Бунга қарамасдан клопидогрел ва АСК бир йилгача вақт давомида бирга қабул қилинган.

Гепарин. Клопидогрел билан бир вақтда қўллаш гепариннинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилмаган ва гепариннинг коагуляцияга таъсирини ўзгартирмаган ва тромбоцитлар агрегациясига клопидогрелнинг сусайтирувчи таъсирини ўзгартирмаган. Бу препаратлар орасида фармакодинамик ўзаро таъсири бўлганлиги туфайли, уларни бир вақтда қўллаш эҳтиёткорликни талаб қилади.

Тромболитик воситалар. Клиник аҳамиятли қон кетишларининг тез-тезлиги, тромболитик препаратлар ва гепаринни АСК билан бир вақтда қўллашда кузатилгани билан бир хил бўлган.

Ностероид яллиғланишга қарши воситалар (НЯҚВ). НЯҚВ нинг клопидогрел билан ўзаро таъсири ўрганилмаган. Шунинг учун НЯҚВ, айниқса ЦОГ-2 ингибиторларини клопидогрел билан бир вақтда қўллашда эҳтиёткорлик керак.

CYP2C19 фаоллигини сусайтирувчи воситалар. CYP2C19 фаоллигини сусайтирувчи препаратлар қон плазмасида фаол метаболитнинг концентрациясини пасайтиради, шунинг учун бундай мажмуаларга йўл қўймаслик керак.

CYP2C19 нинг фаоллигини кучайтирувчи препаратларга, омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин ва хлорамфеникол киради.

Протон насосининг ингибиторлари. Гарчи далиллар протон насосининг ингибиторлари синфига кирувчи турли препаратларнинг таъсири остида CYP2C19 нинг фаоллигини сусайиш даражаси бир хил эмаслигидан далолат берсада, клиник тадқиқотлар бу синфнинг барча вакиллари билан деярли ўзаро таъсири мавжудлигини кўрсатади. Шунинг учун, протон насосининг ингибиторларини бу мутлоқ зарурати бўлган ҳоллардан ташқари ҳолларда бир вақтда қўллашга йўл қўймаслик керак. Меъдада кислотани ишлаб чиқарилишини камайтирувчи, масалан, Н2-блокаторлар ёки антацидлар каби бошқа препаратлар клопидогрелнинг антитромбоцитар фаоллигига таъсир этиши тўғрисида далиллар йўқ.

Бошқа дори воситалари билан мажмуаси. Клопидогрел ни атенолол, нифедипин ёки иккала препаратлар билан бир вақтда қўллашда клиник аҳамиятли фармакодинамик ўзаро таъсири аниқланмаган. Бундан ташқари, клопидогрелнинг фармакодинамик фаоллиги фенобарбитал, циметидин ва эстроген билан бир вақтда қўлланганида деярли ўзгармасдан қолган. Дигоксин ёки теофиллиннинг фармакокинетик хусусиятлари клопидогрелнинг сўрилиш даражасига таъсир қилмаган. Клопидогрелнинг карбоксил метаболитлари цитохром Р450 2С9 нинг фаоллигини сусайтириши мумкин. Бу цитохром Р450 2С9 ёрдамида метаболизмга учрайдиган фенитоин ва толбутамид ҳамда НЯҚВ каби дори воситаларнинг плазмадаги даражасини потенциал ошириши мумкин. Шунга қарамасдан, CAPRIE тадқиқотларининг натижалари фенитоин ва толбутамин клопидогрел билан бир вақтда қўлланганида хавфсиз эканлигидан далолат беради.

Клопидогрел билан диуретиклар, β-блокаторлар, ангиотензинга-айлантирувчи фермент ингибиторлари, кальций антагонистлари, холестериннинг даражасини пасайтирувчи воситалар, коронар вазодилятаторлар, антидиабетик воситалар (шу жумладан инсулин), тутқаноққа қарши воситалар, гормон ўринбосар даволаш ва GPIIb/IIIa антагонистлари каби препаратлар билан бир вақтда қўлланганида, клиник аҳамиятли ножўя таъсирлари кузатилмаган.

Махсус кўрсатмалар

Қон кетишлари ва гематологик ножўя таъсирларининг ривожланишини хавфи туфайли, агар препаратни қўллаш вақтида юз бериши мумкин бўлган қон кетиши тўғрисида далолат берувчи симптомлар кузатилса, дарҳол қоннинг кенгайтирилган таҳлилини ва/ёки бошқа тегишли тестларни ўтказиш керак. Бошқа антитромботик воситалар каби, клопидогрелни жароҳат, жарроҳлик аралашуви ёки бошқа патологик ҳолатлар оқибатида қон кетишларининг юқори хавфи бўлган пациентларга, шунингдек пациентлар томонидан АСК, гепарин IIb/III гликопротеини ингибиторларини ёки ностероид яллиғланишга қарши препаратларни, хусусан ЦОГ-2 ингибиторларини қўллаш ҳолатларида эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Беморларда қон кетиши симптомларини, шу жумладан яширин қон кетишининг кўринишларини, айниқса даволашнинг биринчи ҳафтасида ва/ёки юракдаги инвазив муолажалар ва жарроҳлик аралашувларидан кейин диққат билан кузатиш керак. Антитромботик воситаларни вақтинчалик талаб қилмайдиган режали жарроҳлик аралашувлари ҳолларида, клопидогрел билан даволашни операциядан 7 кун олдин тўхтатиш керак. Пациентлар бирон-бир операция тайинланишидан олдин ёки янги дори воситасини қўллашдан олдин, улар клопидогрел қабул қилаётганликлари тўғрисида шифокорга (шу жумладан стоматологга) хабар беришлари керак.

Клопидогрел қон кетиши вақтини узайтиради, шунинг учун қон кетиши (айниқса меъда-ичак ва кўз ички қон кетиши) нинг юқори хавфи бўлган пациентларда уни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Клопидогрел билан даволаниш вақтида (айниқса АСК билан мажмуада) қон кетиши одатдагидан кечроқ тўхтатиши мумкин, ва улар одатдагидан бошқача қон кетишининг ҳар қандай ҳолати тўғрисида шифокорга хабар беришлари лозимлиги ҳақида беморларни огоҳлантириш керак.

Клопидогрел қўлланганидан кейин, баъзида хатто уни қисқа вақт қўлланишидан кейин, жуда кам ҳолларда тромботик тромбоцитопеник пурпура (ТТП) ҳоллари кузатилган. ТТП ҳаётга хавф солувчи ва шошилинч даволашни, хусусан плазмоферезни талаб қилувчи ҳолатдир. Маълумотлар етарли бўлмаганлиги туфайли, клопидогрелни ўткир ишемик инсультдан кейин биринчи 7 кунда буюриш тавсия қилинмайди.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши.

Препаратни ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида қўллаш тавсия этилмайди.

Болалар. Препаратни болаларда қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир қилиш қобилияти.

Клопидогрел автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир қилмайди ёки аҳамиятсиз таъсир кўрсатади.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Клопидогрелнинг дозаси ошириб юборилганида қон кетиши вақтини узайиши кузатилиши мумкин. Қон кетиши пайдо бўлганида симптоматик даволаш тавсия қилинади.

Даволаш: узайган қон кетиши вақтини тез мувофиқлаштириш зарурати бўлганида, тромбоцитар массани қуйиш керак. Специфик антидоти йўқ.

 

Чиқарилиш шакли

Таблеткалар 75 мг.

10 таблеткадан контур уяли ўрамда.

 

Сақлаш шароити

Қуруқ жойда,  25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.

 

Улашиш:
6 yillik Koreya qizil jenshen 365