Карбоплатин Эбеве®

ПРЕПАРАТНИ ТИББИЁТДА ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

1. ДОРИ ПРЕПАРАТИНИНГ НОМИ

Карбоплатин Эбеве®, 10 мг/мл

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат.

2. СИФАТ ВА МИҚДОРИЙ ТАРКИБИ

1 мл да 10 мг карбоплатин сақланади.

Ёрдамчи моддаларнинг тўлиқ рўйхати 6.1 бўлимда берилган.

3. ЧИҚАРИЛИШ ШАКЛИ

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат.

Тиниқ, бутунлай ёки деярли рангсиз эритма.

4. КЛИНИК ХАРАКТЕРИСТИКАСИ

4.1. Қўлланиши

Тухумдоннинг тарқалган эпителиал раки:

     (а)  биринчи тизим терапияси;

     (б)  иккинчи тизим терапияси (даволашнинг бошқа турларини самараси бўлмаганда).

Ўпканинг тарқалган майдахужайрали ва майдахужайрали бўлмаган раки.

Карбоплатин Эбеве катталарда ишлатиш учун мўлжалланган.

4.2. Қўллаш усули ва дозалари

Карбоплатинни фақат ўсмаларга қарши даволашни ўтказиш тажрибасига эга бўлган шифокорлар ишлатишлари керак.

Тавсия этиладиган доза

Илгари ўсмаларга қарши даволаш олмаган, буйраклар фаолияти нормал (яъни креатинин клиренси ≥ 60 мл/мин) бўлган пациентлар учун доза 400 мг/м2 ни ташкил қилади (бир марта, давомийлиги 15-60 минут бўлган қисқа муддатли вена ичига инфузия кўринишида).

Даволаш циклини такрорлашга фақат олдинги циклдан кейин 4 хафта ўтгач ва/ёки нейтрофилларнинг миқдори камида 2 000 хужайра/мм3 гача ва тромбоцитлар миқдори камида 100 000 хужайра мм3 гача ошгандан кейин йўл қўйилади.

Хавф омиллари бўлган пациентларда, хусусан илгари миелосупрессив даволаш олган, ва умумий холати оғир бўлганларда (ECOG 2-4 ёки Карновский индекси 80%), бошланғич дозани 20-25% га пасайтириш тавсия этилади.

Даволашнинг биринчи цикллари давомида, кейинги даволаш циклларида дозани тўғирлаш мақсадида, хар хафтада қон тахлилларини ўтказиш йўли билан гематологик кўрсатгичларнинг минимал қийматларини бахолаш тавсия этилади.

Дозани бахолаш учун муқобили сифатида Кальверт формуласини ишлатиш мумкин:

Доза (мг) = AUC ни керакли қиймати (мг/мл/мин) х (СКФ (мл/мин) + 25).

Изох: Кальверт формуласи бўйича карбоплатиннинг дозаси мг/м2 га эмас, балки мг га хисобланади. Олдинги жадал даволаш олган пациентларда, Кальверт формуласи ишлатилмаслиги керак**.

** Олдинги жадал даволаш қуйдаги препаратларни ўз ичига олади:

• митомицин С;
• нотрозомочевина хосилалари;
• доксорубицин/циклофосфамид/цисплатин билан мажмуавий даволаш;
• беш ёки ундан кўпроқ ўсмаларга қарши препаратлар билан мажмуавий даволаш;
• нур билан даволаш ≥ 4500 рад минимум  20 х 20 см ўлчамли бир майдон ёки бирдан кўп майдон.

Даволашга ўсманинг жавоби бўлмаганда, касаллик зўрайиб борганда ва/ёки ўзлаштираолмайдиган нохуш самаралар ривожланганда, карбоплатин Билан даволашни тўхтатиш керак.

Буйраклар фаолиятини бузилиши

Креатинин клиренси 60 мл/минутдан кам бўлган бўлган пациентларда оғир миелосупрессия ривожланишини хавфи ошади.

Оғир лейкопения, нейтропения ва тромбоцитопения ривожланишини тез-тезлиги препаратнинг қуйидаги дозалари олинганда 25% даражасида сақланади:

Креатинин клиренси                                              Бошланғич доза (1-нчи куни)

41-59 мл/минут                                                       250 мг/м2 (вена ичига)

16-40 мл/минут                                                       200 мг/м2 (вена ичига)

Буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда дозани синчиклаб танлаш ва гематологик кўрсатгичларнинг минимал қийматини ва буйраклар фаолиятини назорат қилиш керак.

Креатинин клиренси 15 мл/минутдан юқори бўлмаган пациентларда даволаш ўтказиш тавсия этилмайди.

Юқорида санаб ўтилган барча тавсияларни фақат даволашнинг биринчи циклида қўллаш мумкин. Барча бошқа циклларда ўзлаштирилишини ва миелосупрессиянинг тўғри келувчи даражасини хисоби билан препаратнинг дозаси шахсий тўғирланиши керак.

Мажмуавий даволаш

Карбоплатинни бошқа миелосупрессантлар билан мажмуада оптимал ишлатиш учун, танланган тартиб ва дозалаш схемасига мувофиқ дозани тўғирлаш талаб этилади.

Болалар

Бу популяция учун препаратни дозалаш бўйича тавсиялар йўқ.

Кекса ёшли пациентлар (65 ёшдан ошган)

Пациентнинг умумий холатига қараб, препаратнинг дозасини тўғирлаш талаб қилиниши мумкин.

Юбориш усули

Препарат фақат вена ичига юбориш учун мўлжалланган ва суюлтиришни талаб қилади.

Суюлтириш

Юбориш олдидан концентратни 5% глюкозада 0,5 мг/мл дан юқори бўлмаган концентрациягача суюлтириш керак.

4.3. Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар

– фаол моддага ёки платинанинг бошқа препаратларига ўта юқори сезувчанлик;

– эмизиш (4.6 бўлимга қаранг);

– оғир миелосупрессия;

– қонаётган ўсмалар;

– қон кетиши ва ўткир инфекциялар (масалан, ўраб олувчи герпес);

– буйраклар фаолиятини оғир бузилиши (креатинин клиренси ≤ 30 мл/минут), шифокор ва пациент даволашдан потенциал фойда унинг потенциал хавфидан юқори деб хисоблаган холлардан ташқари;

– сариқ иситмани олдини олиш учун бир вақтдаги вакцинация (4.5. бўлимга қаранг).

4.4. Алохида огохлантиришлар ва эхтиёткорлик чоралари

Огохлантиришлар

Карбоплатин фақат ўсмаларга қарши даволашни ўтказиш тажрибасига эга бўлган шифокорлар томонидан ишлатилиши керак. Мунтазам қон манзарасини, жигар ва буйраклар фаолиятини назорат қилиш керак; бу кўрсатгичларда патологик ўзгаришлар ривожланганда препаратни бекор қилиш талаб этилади.

Потенциал асоратларини даволаш учун диагностик ва даволаш жихозлари бўлиши керак.

Карбоплатин тор терапевтик доирада юқори токсиклиги билан характерланади, шунинг муносабати билан унинг терапевтик самарасини ривожланишини, токсиклигининг маълум даражасини кўринишларисиз эхтимоли кам.

Гематологик токсиклик

Тавсия этилган дозаларда ишлатилганда карбоплатиннинг гематологик токсиклиги одатда ўртача ва қайтувчи; лекин буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда ёки бир вақтда ёки илгари бошқа миелосупрессантлар ёки нур билан даволашни олган пациентларда, оғир миелосупрессия ривожланиши мумкин (асосан тромбоцитопения).

Лейкопения, нейтропения ва тромбоцитопения дозага боғлиқ ва дозани чегараловчи кўринишлар хисобланади. Даволашгача ва даволаш жараёнида қон кўрсатгичларини, жигар ва буйраклар фаолиятини тез-тез назорат қилиш керак. Токсиклик кўринишлари ривожланганда бу назоратни кўрсатгичлар нормаллашгунича давом эттириш керак. Карбоплатин билан монотерапия олаётган пациентларда кўрсатгичларнинг минимал қийматлари 21-нчи куни, карбоплатин ва бошқа препаратлар билан мажмуавий даволаш олаётганларда эса – 15-нчи куни қайд этилади (медиана). Одатда лейкоцитлар, нейтрофиллар ва тромбоцитларнинг миқдори нормсаллашмагунича карбоплатин билан даволаш циклларини такрорлашга йўл қўйилмайди. Карбоплатин билан даволаш циклини такрорлашга фақат олдинги цикл тугагандан кейин камида 4 хафта ўтгач ва/ёки нейртофиллар миқдори камида 2 000 хужайра/мм2 ва тромбоцитлар миқдори камида 100 000 хужайра/мм2 га ошганда йўл қўйилади.

Анемиия тез-тез ривожланади, лекин  жуда кам трансфузион даволашни талаб қилади.

Дори-индукциялаган антителаларнинг мавжудлиги билан гемолитик анемия ривожланиши мумкин, бу ўлимбилан якунланишга олиб келиши мумкин.

Карбоплатин ва бошқа ўсмаларга қарши препаратлар билан даволашдан кейин бир неча йил ўтгач, ўткир промиелоцитар лейкоз ва миелодиспластик синдром (МДС)/ўткир миелоид лейкоз (ЎМЛ) ривожланиши холлари кузатилган.

Бундан ташқари, оғир холатда бўлган, шунингдек олдин жадал даволаш олган (айниқса цисплатин билан) ёки 65 ёшдан катта бўлган, бир вақтда нефротоксик даволаш олган пациентларда, оғир ёки давомли миелосупрессия ривожланиши мумкин. Бошланғич дозани тўғирлаш (4.2 бўлимга қаранг) ва қонни мунтазам тахлили керак. Карбоплатин ва бошқа миелосупрессантлар Билан мажмуавий даволашнинг аддитив самараларини минималлаш мақсадида, препаратларни дозалаш тартибларини синчиклаб режалаштириш керак. Суяк кўмиги фаолиятини оғир сусайиши бўлган пациентларда, тутиб турувчи трансфузион даволашни ўтказиш талаб этилиши мумкин.

Карбоплатин ва бир вақтда ишлатилаётган химиотерапия воситаларининг миелосупрессия самаралари қўшилиши мумкин. Оғир ва турғун миелосупрессияси бўлган пациентларда инфекцион асоратлар хавфи ошади, улар хам ўлим билан якунланишга олиб келиши мумкин (4.8. бўлимга қаранг). Бундай самаралар ривожланганда карбоплатин билан даволашни тўхтатиш керак.

Миелосупрессия ривожланганда препаратнинг дозасини тўғирлаш учун мезонларга 4.2 бўлимга қаранг; дозани пасайтиришга муқобил сифатида нейтрофиллар ва тромбоцитларнинг миқдори нормаллашгунича (≥2 000 хужайра/мм2 ва 100 000 хужайра/мм2) тўлиқ терапевтик дозани юборишни кечиктириш мумкин.

Миелосупрессив самаранинг яққоллиги буйрак клиренси билан яқин корреляция қилади.

Меъда-ичак йўллари

Карбоплатин қусиш чақириши мумкин. Унинг тез-тезлиги ва оғирлик даражаси антиэметиклар ишлатилганида камайиши мумкин.

Дегидратацияси, асцит ва плеврал суюқлиги бўлган пациентларда алохида эхтиёткорликка риоя қилиш керак.

Гемолитико-уремик синдром

Гемолитико-уремик синдром хаёт учун хавф солувчи нохуш реакция хисобланади. Микроангиопатик гемолитик анемиянинг биринчи белгилари ривожланганда карбоплатинни бекор қилиш керак. Даволаш бекор қилингандан кейин буйрак етишмовчилиги қайтмас бўлиши мумкин, ва диализли даволаш талаб этилади.

Ўта юқори сезувчанлик реакциялари

Платинанинг бошқа препаратларини ишлатишдаги каби, карбоплатинга аллергик реакциялар (эритемалари, сабабларсиз тана хароратини ошиши ва тери тошмаси) ривожланиши мумкин. Улар кўпроқ инфузия жараёнида пайдо бўлади ва уни тўхтатишни, шунингдек адекват симптоматик даволашни талаб қилади. Айрим холларда анафилаксия, ангионевротик шиши ва анафилактоид реакциялар, шу жумладан бронхоспазм, эшакеми юзни шиши ривожланиши мумкин, улар жуда кам холларда ўлим билан якунланишга олиб келиши мумкин.  Бундай реакциялар ривожланганда дархол даволаш тўхтатилади ва симптоматик даволаш бошланади. Аллергик реакциялар ривожланишини тез-тезлиги илгари платина препаратларини олган пациентларда ошиши мумкин; лекин аллергик реакциялар карбоплатинни биринчи юборишда хам кузатилган. Платина препаратларига қарама-қарши реакциялар таърифланган, улар айрим холларда ўлим билан тугаши мумкин (4.3 ва4.8 бўлимларга қаранг).

Потенциал аллергик реакцияларга пациентларни синчиклаб кузатиш керак.

Нефротоксиклик

Карбоплатин асосан сийдик билан чиқарилади. Буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда карбоплатиннинг қон яратиш тизимига таъсири яққолроқ ва давомийроқ. Шунинг учун уларда карбоплатинни ишлатиш алохида эхтиёткорликни ва препаратнинг дозасини тўғирлашни талаб қилади (4.2 бўлимга қаранг).

Карбоплатин билан даволаш бошлангунича буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда, ва цисплатин билан даволаш фонида нефротоксиклик аниқланган пациентларда, нефротоксиклик кўпроқ ривожланиши ва яққолроқ ифодаланган бўлиши мумкин. Карбоплатинни аминогликозидлар ёки бошқа нефротоксик препаратлар билан бирга ишлатиш тавсия этилмайди. Цисплатинга қарама-қарши, карбоплатинни юборишгача ва юборгандан кейин пациентни гидратацияси талаб этилмайди, чунки карбоплатин нисбатан паст нефротоксиклик потенциалига эга.

Карбоплатин жигар ва буйраклар фаолиятига салбий таъсир кўрсатиш қобилиятига эга. Карбоплатин жуда юқори дозаларда (монотерапияда ишлатиш учун тавсия этилгандан ≥ 5 марта юқори) жигар ва/ёки буйраклар фаолиятининг оғир ўзгаришларини чақириш қобилиятига эга. Бунда етарли гидратацияни препаратни буйраклар фаолиятига салбий таъсирини юмшатиши мумкинлиги номаълум. Жигар ва буйраклар фаолиятини ўртача ва оғир ўзгаришлари ривожланганда, дозани пасайтириш ёки даволашни бекор қилиш керак. (4.8 бўлимга қаранг).

Жигарнинг веноокклюзион касаллиги

Жигарнинг веноокклюзион касаллиги (синусоидал обструкция синдроми), шу жумладан, ўлим билан якунланган, холлари хақида хабар берилган. Пациентлар жигарда метастазлар мавжудлигини аниқ оқибати бўлмаган жигар фаолиятини бузилишини белгилари ва симптомлари ёки портал гипертензия ривожланиши холатига кузатув остида бўлишлари керак.

Ўсманинг лизиси синдроми

Препарат бозорга чиққанидан кейин карбоплатин билан монотерапияда ёки бошқа химиотерапевтик препаратлар билан мажмуада даволаш олган пациентларда ўсма лизиси синдроми (ЎЛС) холлари хақида хабарлар тушган. ЎЛС ривожланишини юқори хавфи (масалан, ўсманинг юқори пролифератив фаоллиги, катта ўсма юкламаси ва цитотоксик препаратларга юқори сезувчанлиги бўлган пациентларни даволашда, синчиклаб кузатиш ва эхтиёткорликнинг мувофиқ чораларига риоя қилиш керак. 

Нейротоксиклик

Периферик нейротоксиклик одатда нисбатан тез-тез ривожланади ва асосан парестезия ва чуқур пай рефлексларини пасайиши билан чекланиб, оғирлиги енгил даражали бўлади, лекин кўпроқ 65 ёшдан катта ва/ёки илгари цисплатин олган пациентларда кузатилади. Шунинг учун пациентларни мунтазам неврологик текширишларини ўтказиш керак.

Кўришни бузилиши, шу жумладан кўришни йўқолиши, буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда, карбоплатин тавсия этилган дозалардан юқори дозалар юборилгандан кейин аниқланган.  Кўришни йўқолиши, эхтимол, препаратнинг юқори дозалари бекор қилингандан кейин қисман ёки тўлиқ қайтувчи бўлади.

Қайтувчи орқа лейкоэнцефалопатия синдроми

Карбоплатинни химиотерапия билан бирга олган пациентларда, даволаш бекор қилингандан кейин йўқоладиган қайтувчи орқа лейкоэнцефалопатия синдроми (ҚОЛС) ривожланиши холлари аниқланган (4.8 бўлимга қаранг).

Ототоксиклик

Карбоплатин билан даволаш жараёнида эшитишни бузилиши аниқланган; бунда ототоксиклик болаларда яққолроқ бўлиши мумкин (шу жумладан эшитишни кечиктирилган йўқолиши). Илгари цисплатин олган, карбоплатинни юқори дозаларда олган ва 65  ёшдан катта ёшга етган пациентларда кумулятив ототоксикликнинг холлари таърифланган. Шунинг учун даволашни бошлаш олдидан, даволаш жараёнида, шунингдек эшитишни ўзгаришлари, айниқса болаларда ривожланганда, аудиометрия қилиш тавсия этилади.

Нейротоксиклик ва ототоксиклик кўп учрамайди ва одатда фақат оғирлиги енгил даражали бўлади. Улар катта эхтимоллик билан 65 ёшдан ошган ёки илгари бошқа цисплатин препаратлари ва бошқа ототоксик воситаларни олган пациентларда ривожланади.

Эхтиёткорликнинг бошқа чоралари

Химиотерапия, шу жумладан карбоплатин олаётган иммунокомпрометация бўлган пациентларга тирик ёки кучсизлантирилган вакциналарни юбориш, жиддий ва потенциал летал инфекциялар ривожланишига олиб келиши мумкин. Тирик вакциналар билан иммунизациядан сақланиш керак. Ўлдирилган ёки фаолсизлантирилган вакциналарни ишлатиш мумкин, лекин бу вакциналарга жавоб паст бўлиши мумкин (шунингдек 4.5 бўлимга қаранг).

Карбоплатиннинг канцерогенлигини текширишлари ўтказилмаган, лекин ўхшаш таъсир механизмига ва мутагенликка эга препаратларнинг канцерогенлиги хақида хабар берилган (5.3 бўлимга қаранг).

Болалар ва ўсмирларда карбоплатиннинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Карбоплатинни тайёрлаш ва юбориш учун алюмин компонентлари бўлган жихозларни ишлатиш мумкин эмас.

Кекса пациентлар (65 ёшдан катта)

Карбоплатин ва циклофосфамид билан мажмуавий даволашни текширишларида, карбоплатин олган кекса пациентларда, ёшроқ шахслардагига қараганда оғир тромбоцитопениянинг эхтимоли юқори бўлган. Бундан ташқари, препаратнинг дозасини танлашда, кекса ёшли пациентларда кўпинча буйраклар фаолиятини пасайиши кузатилишини хисобга олиш керак (4.2 бўлимга қаранг).

4.5. Бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсири ва ўзаро таъсирнинг бошқа шакллари

Хавфли ўсмали беморларда тромбозлар хавфи юқорилиги оқибатида, уларда кўпинча антикоагулянтлар билан даволаш ўтказилади. Қоннинг ивиш тизими параметрларини шахслар орасидаги ахамиятли фарқи ва перорал антикоагулянтлар ва химиопрепаратлар орасидаги мумкин бўлган ўзаро таъсирлар оқибатида, ХНН мунтазам мониторинг қилиш керак.

Бир вақтда юбориш мумкин эмас

• Сариқ иситмага қарши вакцина: микроорганизмнинг вакцина штамм чақирган ёйилган ва эхтимол летал инфекциянинг хавфи бор (4.3 бўлимга қаранг).

Бир вақтда юбориш тавсия этилмайди

• Тирик кучсизланган вакциналар (сариқ иситмани олдини олиш учун вакцинадан ташқари): тизимли, эхтимол летал инфекциянинг хавфи бор. Бу хавф асосий касаллик оқибатидаги иммун тизими фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда ошади. Иложи борича фаолсизлантирилган вакциналарни (масалан, полиомиелитни олдини олиш учун вакцина) ишлатиш керак.
• Фенитоин, фосфенитоин: цитотоксик билан индукцияланган меъда-ичак йўлларидан сўрилишини пасайиши оқибатида тиришишларнинг кучайишини хавфи, шунингдек токсиклик хавфини ошиши ёки фенитоин чақирган цитостатикнинг жигар метаболизмини кучайиши хисобига унинг самарасини йўқолишини хавфи бор.

Бир вақтда қўллашни эхтиёткорлик билан амалга ошириш керак

• Циклоспорин (шунингдек такролимус ва сиролимус): яққол иммуносупрессия ва лимфопролифератив бузилишларнинг хавфи.
• Халқали диуретиклар: кумулятив нефро- ёки ототоксиклик оқибатида алохида эхтиёткорликка риоя қилиш керак.
• Бир вақтда нефро- ёки ототоксик дори воситаларини юбориш тавсия этилмайди, чунки карбоплатин бу препаратларнинг буйрак клиренсини ўзгаришларини чақиради, бу уларнинг токсиклигини, айниқса буйрак етишмовчилиги бўлган пациентларда кучайтириши мумкин.

Карбоплатинни бошқа миелосупрессантлар билан мажмуалаш иккала компонентнинг суяк кўмигига таъсирини кучайтириши мумкин. Бошқа нефротоксик препаратлар билан бир вақтда даволаш жараёнида, карбоплатиннинг буйрак клиренсини пасайиши оқибатида оғир ва давомли миелосупрессия ривожланиши мумкин.

Карбоплатинни ва варфарин эхтиёткорлик билан мажмуалаш керак, чунки бунда ХНН ошишини холлари қайд этилган.

Карбоплатин бошқа эметоган дори воситалари билан мажмуаланганда ёки у илгари эметоген даволаш олган пациентларда ишлатилганда, қусиш тез-тезлигини ошиши аниқланган.

Карбоплатинни хелатловчи моддалар билан бир вақтда юборишдан сақланиш керак, чунки бу, назарий, биринчисининг ўсмага қарши таъсирини пасайтириши мумкин. Хайвонлардаги текширишларда ва клиник текширишларда бироқ, диэтилдитиокарбаматни карбоплатиннинг ўсмаларга қарши самарасига таъсир кўрсатмаслиги кўрсатилган.

4.6 Фертилликка таъсири, хомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Хомиладорлик даврида қўлланиши

Карбоплатин хомилада ривожланиш нуқсонларини чақириш қобилиятига эга. Хайвонлардаги текширишларда репродуктив токсиклиги намойиш қилинган ((5.3 бўлимга қаранг). Карбоплатин органогенез даврида ишлатилганда каламушларда тератогенлик ва эмбриотоксиклик намоён қилган. У шунингдек in vivo ва in vitro мутаген хисобланади. Одамда хомиладорлик даврида препаратни ишлатишни назоратли текширишлари ўтказилмаган. Агар бу препарат хомиладорлик даврида ёки хомиладорлик юз берганда ишлатилса, аёл пациентни хомила учун потенциал хавфи хақида хабардор қилиш керак.

Хомиладорлик даврида карбоплатин фақат қатъий кўрсатмалар бўйича ишлатилиши керак. Репродуктив ёшдаги аёлларга хомиладорлик юз беришидан сақланиш тавсия этилади.

Хомиладор аёллар карбоплатин билан мулоқатда бўлмасликлари керак.

Эмизиш

Карбоплатинни одам кўкрак сутига ўтиши хақида маълумотлар йўқ.

Препарат билан даволаш ўтказишнинг зарурати бўлган холда эмизиш тўхтатилиши керак.

Фертиллик

Карбоплатин генотоксик.

Репродуктив ёшдаги хамма пациентлар даволаш даврида хам, у якунлангандан кейин яна 6 ой давомида контрацепциянинг самарали усулларини ишлатишлари керак.

Препарат хомиладорлик вақтида ишлатилганда, шунингдек даволаш давомида хомиладорлик юз берганда, аёл пациенларга генетик маслахат олиш тавсия этилади.

Препарат билан даволаш фонида гонадалар фаолиятини бостирилиши аменорея ва азоспермия ривожланишига олиб келиш қобилятига эга, уларнинг яққоллиги доза ва даволашнинг давомийлигига боғлиқ, ва улар қайтмас бўлиши мумкин.

Эркак жинси пациентларга даволашни бошлашгача уруғ суюқлигини консервация қилиш бўйича маслахат олиш тавсия этилади, чунки карбоплатин қайтмас бепуштлик чақириши мумкин.

4.7 Транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Текширишлар ўтказилмаган. Карбоплатин кўнгил айниши, қусиш, кўриш аниқлигини пасайишини ва ототоксиклик чақириб транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига билвосита таъсир қилиши мумкин. Шунинг учун пациентлар бу бузилишларни транспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига потенциал таъсири хақида хабардор қилинган бўлишлари керак.

4.8 Нохуш самаралари

Қуйида келтирилган рўйхатда нохуш самаралари MedDRA да ишлатиладигантизим-аъзолар синфлари, атамалар бўйича ва учраш тез-тезлигини қуйидаги мезонлари бўйича берилган:

Жуда тез-тез (≥ 1/10);

Тез-тез (≥ 1/100, лекин ≤ 1/10);

Тез-тез эмас (≥ 1/1000, лекин ≤ 1/100);

Кам (≥ 1/10000, лекин ≤ 1/1000);

Жуда кам (≤ 1/10000);

Тез-тезлиги номаълум: мавжуд бўлган маълумотлар бўйича бахолаш мумкин эмас.

* ≤ 1% холларда летал, ≤ 1% холларда летал юрак-томир нохуш кўринишлар, шу жумладан  юрак етишмовчилиги, эмболиялар ва цереброваскуляр бузилишлар.

# препарат бозорга чиққанидан кейин олинган маълумотлар бўйича.

Қон ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар

Карбоплатиннинг дозани чекловчи ножўя самараси тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения ва/ёки анемия кўринишида намоён бўлувчи суяк кўмигининг сусайиши хисобланади. Буйраклар фаолиятини бузилиши, илгари жадал даволаш олган, оғир умумий холатга эга бўлган ва 65 дан катта ёшга етган пациентларда миелосупрессия оғирроқ ва давомлироқ бўлиши мумкин. Бунга қўшимча, карбоплатин бошқа миелосупрессантлар билан мажмуаланганда суяк кўмига фаолиятининг бостирилиш даражаси кучаяди. Карбоплатин монотерапияда тавсия этилган дозалаш тартибида ишлатилганда, суяк кўмигининг сусайиши одатда қайтувчи ва нокумулятив характерга эга бўлади.

Максимал ўзлаштирилувчи дозада монотерапияда карбоплатин олган пациентларнинг тахминан 30% да, тромбоцитлар миқдорини 50 000 хужайра/мм3 дан камга пасайиши билан тромбоцитопения аниқланган. Бунда кўрсатгичларнинг минимал қийматлари 14-нчи ва 21-нчи кунлар орасидаги даврда қайд этилган, унинг нормаллашиши эса даволаш бошлангандан кейинги 35 кун давомида юз берган. Тахминан 20% пациентларда лейкоцитлар миқдори ≥ 2 000 хужайра/мм3 бўлган лейкопения аниқланган; бунда лейкоцитлар миқдорини минималдан (14-28-нчи кунлари кузатиладиган) тикланиши, кўпроқ давом этиши мумкин ва одатда даволаш бошлангандан кейинги 42 кун давомида юз беради.

Айрим холларда тромбоцитлар ва лейкоцитлар миқдорини дастлабки қийматларгача ошиши фақат мувофиқ 35 ва 42 кун ўтгач аниқланган. Бундай холларда карбоплатинни   фақат тромбоцитларнинг миқдори 100 000 хужайра/мм3 дан юқори ва лейкоцитларнинг миқдори 2 000 хужайра/мм3 дан юқори бўлгандан кейин  юбориш мумкин.

Тахминан 18% пациентларда гранулоцитлар миқдорини ≤ 1 000 хужайра/мм3 пасайиши билан нейтропения ривожланган. Кўрсатгичларнинг дастлабки қийматлари нормал бўлган 15% пациентларда,  гемоглобиннинг концентрациясини 8 г/дл дан камга пасайиши аниқланган. Анемия тез-тез ривожланган ва кумулятив бўлиши мумкин. Бунда анемиянинг тез-тезлиги карбоплатиннинг экспозицияси қийматларини ошиши билан ошган.

Миелотоксиклик илгари ўсмаларга қарши даволаш, айниқса цисплатин олган пациентларда, шунингдек буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда яққолроқ бўлган. Оғир холатда бўлган пациентларда, шунингдек  лейкопения ва тромбоцитопения тез-тезлигини ошиши қайд этилган. Гарчи бу самаралар қайтувчи бўлсада, улар карбоплатин олган мувофиқ 4% ва 5% пациентларда инфекцион ва гематологитк асоратлар ривожланишига  олиб келган. Бу асоратлар 1% дан кам пациентларда ўлим билан якунланган.

Шунингдек клиник ахамиятли бўлмаган геморрагик асоратлар ҳам аниқланган.

Нерв тизими томонидан бузилишлар

Карбоплатин билан даволашдан кейин периферик нейропатиянинг тез-тезлиги 4% ни ташкил қилган. Кўпчилак пациентларда нейротоксиклик парестезиялар ва чуқур пай рефлексларини пасайиши билан чекланган. 65 ва ундан катта ёшли, шунингдек  илгари цисплатин олган пациентларда, бу нохуш самараларнинг тез-тезлиги ва оғирлиги юқори бўлган. Карбоплатин билан даволашни бошлашгача кузатилган, айниқса илгари цисплатин билан даволаш ўтказилиши билан боғлиқ бўлган парестезиялар, карбоплатин билан даволаш жараёнида сақланишлари ёки ёмонлашишлари мумкин (4.4 бўлимга қаранг).

МНТ томонидан бузилишлар, бироқ, камроқ аниқланган, ва уларнинг кўпчилиги антиэметиклар билан бир вақтда даволаш билан ассоциацияланган.

Сезувчанликнинг клиник ахамиятли бузилишлари (хусусан, кўришни ва таъм сезишни бузилишлари) 1% пациентларда кузатилган.

Неврологик нохуш самараларнинг тез-тезлиги мажмуавий даволаш таркибида карбоплатин олган пациентларда юқори бўлган. Бу кумулятив таъсири билан боғлиқ бўлиши мумкин.

Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар

Платина препаратлари билан даволаш жараёнида кўпинча, кам холларда хатто кўришни вақтинчалик йўқолишигача бўлган кўришни бузилишлари қайд этилган. Бу бузилишлар фақат юқори дозаларда даволаш олган буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда аниқланган. Препарат қайд этилгандан кейин уни қўллаш жараёнида кўрув нервининг невритининг холлари аниқланган.

Ототоксиклик

Ототоксикликнинг клиник кўринишлари фақат 1% пациентларда аниқланган ва асосан қулоқларда шовқин билан намоён бўлган. Илгари цисплатин олган пациентларда, уларда эшитишни йўқолиши ривожланган, бу ўзгаришлар сақланиши ва ёмонлашиши мумкин.

Эшитишни клиник ахамиятли йўқотилиши, тавсия этилгандан юқори дозаларда карбоплатинни эшитув аъзосига салбий таъсир кўрсатувчи дори воситалари билан мажмуада олган болаларда қайд этилган.

Овқат хазм қилиш тизими томонидан бузилишлар

Қусишсиз кўнгил айниши карбоплатин олган тахминан 15% пациентларда кузатилган. 65% пациентларда қусиш кузатилган, у учдан бирида оғир даражали бўлган. Кўнгил айниши ва қусиш карбоплатин юборилгандан кейин 6-12 соат ўтгач ривожланган ва препарат юборилгандан кейин биринчи 24 соат давомида йўқолган. Антиэметикларни қўллаш одатда уларнинг яққоллигини камайтириш ёки уларнинг ривожланишига йўл қўймаслик имкониятини берган.  25% пациентларда на кўнгил айниши ва на қусиш қайд этилмаган. Фақат1% пациентларда  қусишни дорилар билан бартараф қилиш мумкин бўлган. Илгари ўсмаларга қарши даволаш, айниқса цисплатин олган пациентларда, қусиш кўпроқ кузатилган.

Қусиш кўпроқ препарат бошқа эматоген воситалар билан мажмуаланганда қайд этилган.

Меъда-ичак йўллари томонидан оғриқли симптомларга шикоятлар 17% пациентларда аниқланган.

Аллергик реакциялар

Карбоплатинга аллергик реакциялар 2% дан камроқ пациентларда аниқланган ва тошма, эшакеми, сабабсиз ва қичишиш билан эритематоз тошмалар кўринишида намоён бўлган. Бу реакциялар бўйича керакли тутиб турувчи даволаш ўтказилиши керак.

Камроқ керакли даволашни талаб қилувчи (антигистамин воситалар, глюкокортикоидлар, адреналин билан) аллергик реакциялар ривожланган. Бу реакцияларга анафилаксия/анафилактоид реакциялар (кам холларда летал), анафилактик шок, ангионевротик шиши, юзни шиши ва гиперемияси, гипотензия, бронхоспазм, бош айланиши, хуштакли нафас, тахикардия ва пирексия киради. Ўта юқори сезувчанлик реакциялар препаратни вена ичига юбориш бошлангандан кейин бир неча минут давомида ривожланиши мумкин.

Гепатобилиар тизими томонидан бузилишлар

Карбоплатин олган ва жигар фаолиятининг нормал дастлабки қийматларига эга бўлган пациентларнинг тахминан учдан бирида, даволаш жараёнида мувофиқ кўрсатгичларни оғирлиги енгил ёки ўртача даражали ўзгаришлари қайд этилган. Ишқорий фосфатаза фаоллигини ошиши *24% пациентларда, АСТ фаоллигини (15% пациентларда), АЛТ ёки умумий билирубиннинг концентрациясини (5% пациентларда) ошишига қараганда кўпроқ қайд этилган. Бу оғишларнинг кўпчилиги даволаш жараёнида спонтан йўқолган. Ўзгаришлар асосан енгил даражада ифодаланган ва пациентларнинг ярмида қайтувчи бўлган.

Юқори дозаларда карбоплатин олган ва суяк кўмигини аутологик трансплантациясини ўтказган пациентларнинг чекланган миқдорида, жигарнинг функционал синамалари қийматларини оғир ошиши аниқланган.

Сийдик чиқариш тизими томонидан бузилишлар

Карбоплатин олган пациентларда креатинин клиренси буйраклар фаолиятини сезгир параметри хисобланади. Кўрсатгични дастлабки қиймати ≥ 60 мл/минут бўлган 27% пациентларда, креатинин клиренсини пасайиши қайд этилган. Бунда нефротоксиклик кўпроқ ва яққолроқ карбоплатин билан даволашни бошлаш олдидан буйраклар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда аниқланган.

Хозирги вақтда адекват гидратация бу самарани компенсация қилиш имкониятини бериш-бермаслиги номаълум. Буйраклар фаолиятини ўртача (креатинин клиренси – 41-59 мл/мин) ёки оғир (креатинин клиренси – 16-40 мл/мин) ўзгаришлари ривожланганда, дозани пасайтириш ёки препаратни бекор қилиш керак.  Креатинин клиренси 15 мл/минутдан кам бўлган пациентларда карбоплатинни қўллаш мумкин эмас.

Карбоплатин одатдаги дозаларда ишлатилганда буйраклар дисфункциясини холлари кам қайд этилган. Препаратнинг нефротоксиклиги дозани чекловчи самара хисобланмайди ва превентив чораларни, масалан катта миқдорда суюқликни киритиш ёки жадалланган диурезни талаб қилмайди. Шунга қарамасдан, қонда мочевина (5% пациентларда), қонда мочевина азотини (14% пациентларда) ёки қон зардобида креатинин (6% пациентларда) концентрациясини ошиши мумкин. Лекин бу симптомлар одатда енгил даражада ифодаланган ва пациентларнинг ярмида қайтувчи бўлади.

Буйраклар фаолиятини оғир бузилишида карбоплатиннинг дозасини пасайтириш ёки уни бекор қилиш керак (4.2 ва 4.3 бўлимларга қаранг).

Карбоплатин олган пациентларда гиперурикемия тез-тез аниқланган. Қон зардобидаги сийдик кислотасининг ошган концентрациясини, аллопуринолни юбориш йўли билан самарали пасайтириш мумкин.

4.9 Дозани ошириб юборилиши

Дозани ошириб юборилишининг симптомлари

Даволаш курсига карбоплатин вена ичига 1600 мг/м2 гача дозаларда юборилган 1 фаза текширишларда, хаётга хавф солувчи гематологик нохуш кўринишлар, хусусан гранулоцитопения, тромбоцитопения ва анемия қайд қилинган. Гранулоцитлар, тромбоцитлар миқдори ва гемоглобиннинг концентрациясини минимал қийматлари 9-25-нчи (ўртача – 12-17-нчи) кунлари аниқланган. 8-14 кундан (ўртача-11 кундан) ва 3-8 (ўртача -7) кундан кейин гранулоцитлар ва тромбоцитларнинг қийматлари мувофиқ ≥ 500 хужайра/м3 ва ≥ 25 000 хужайра/м3 қийматларга етган.

Бундан ташқари, қуйидаги ногематологик нохуш самаралар қайд этилган: калава фильтрацияси тезлигини 50% га пасайиши билан буйраклар фаолиятини бузилиши, нейропатиялар, ототоксиклик, кўришни йўқолиши, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, бош оғриқлари, эритема ва оғир инфекциялар билан кўнгил айниши ва қусиш. Эшитишни пасайишлари асосан ўткинчи ва қайтувчи бўлган.

Дозани ошириб юборилишини даволаш

Специфик антидоти номаълум. Дозани ошириб юборилишининг тахмин қилинган асоратлари миелосупрессия, шунингдек жигар, буйраклар ва эшитиш аъзоси фаолиятини бузилиши билан боғлиқ. Препаратни тавсия этилгандан юқори дозаларда ишлатиш кўришни йўқотилиши билан ассоциацияланган (4.4 бўлимга қаранг). Нохуш гематологик реакцияларни суяк кўмигини кўчириб ўтказиш ва трансфузиялар (тромбоцитар масса, қон) йўли билан самарали тўғирлаш мумкин.

Гемодиализ қондан препаратни фақат у юборилгандан кейин3 соат давомида йўқотиш имкониятини беради, чунки препаратдан ажралиб чиқаётган палатин, ахамиятли даражада қон плазмаси оқсиллари билан боғланади.

5. ФАРМАКОЛОГИК ХУСУСИЯТЛАРИ

5.1 Фармакодинамикаси

Фармакотерапевтик гурухи: ўсмаларга қарши восита, платина препаратлари.

АТХ коди: L01XA02.

Карбоплатин ўсмаларга қарши восита бўлиб, унинг фаоллиги сичқонлар ва одам хужайралар линиялари серияларида намойиш қилинган.

Карбоплатин уларнинг жойлашишидан қатъий назар хавфли ўсмаларнинг кенг доирасига нисбатан цисплатиннинг шундай хусусияти билан солиштирарли фаолликка эга.

Ишқорий элюция ва ДНК билан боғланиш тестларида карбоплатин ва цисплатинни сифат жихатдан ўхшаш таъсир механизми аниқланган. Цисплатин каби карбоплатин хам «ДНК қисқариш самараси” деб номланувчи, ДНК конформациясининг суперспирализациясида ўзгаришлар чақиради.

Болалар ва ўсмирлар: препаратни болалар ва ўсмирларда қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган (4.2 ва 5.2 бўлимларга қаранг).

5.2 Фармакокинетикаси

Тўғри чизиқлилиги

Одамда карбоплатин юборилганидан кейин қон плазмасидаги платинанинг дозаси ва умумий ва эркин ультрафильтрацияланувчи концентрациялари орасида тўғри чизиқли боғлиқлик аниқланган. Шунингдек креатинин клиренсининг ≥ 60 мл/минут қийматларида қон плазмасидаги концентрациясини вақтга боғлиқлигини майдони ости эгри чизиғи ва платинанинг умумий дозаси орасида тўғри чизиқли боғлиқлик аниқланган. 

Сўрилиши

Тўрт кетма-кет кунлар давомида препаратни кўп марта юбориш, қон плазмасида платинани кумуляциясига олиб келмаган.

Элиминацияси

Карбоплатин юборилганидан кейин одамда эркин ультрафильтацияланувчи плавтина ва карбоплатиннинг яримчиқарилишини терминал даврининг аниқланган қийматлари мувофиқ тахминан 6 ва 1,5 соат. Бошланғич фаза давомида эркир ультрафильтрацияланувчи платинанинг ахамиятли улуши карбоплатин кўринишида қолган. Қон плазмасидан умумий платинанинг яримчиқарилишини терминал даври 24 соатни ташкил қилган. Юборилгандан кейин 24 соат давомида платинанинг тахминан 87% қон плазмасида оқсиллар билан боғланган бўлган. Карбоплатин асосан сийдик билан чиқарилган – 24 соат давомида юборилган платинанинг тахминан 70% чиқарилган. Фаол модданинг катта қисми биринчи 6 соат давомида чиқарилади. Эркин ультрафильтрацияланувчи платинанинг умумий ва буйрак клиренси калава фильтрацияси билан корреляция қилган, лекин найчалар секрецияси тезлиги билан эмас.

Болаларда карбоплатиннинг клиренсини тахминан 3-4 карралик вариабиллиги кузатилиши мумкинлиги хақида хабарлар бор. Бу маълумотлар катталарда буйраклар фаолиятини карбоплатиннинг клиренсини вариацияларига хисса қўшиши мумкинлигидан далолат беради.

5.3 Хавфсизлиги бўйича клиникагача бўлган маълумотлар

Токсикликнинг клиникагача бўлган текширишларида цисплатин билан солиштирганда ахамиятли камроқ нефротоксиклик ва камроқ эматоген потенциали намойиш қилинган, лекин унинг миелдосупрессив самараси яққолроқ бўлган.

Карбоплатин in vitro ва in vivo экспериментларда генотоксик бўлган, иккала жинс хайвонларда репродуктив тизими аъзоларига нисбатан токсиклик намоён қилган, шунингдек каламушларда эмбриотоксик ва тератоген бўлган. Бундан ташқари, препаратнинг мутаган самараси аниқланган (нуқтали мутациялар, хромосом абберациялар).

Гарчи карбоплатиннинг канцерогенлигининг текширишлари ўтказилмаган бўлсада, ўхшаш таъсир механизмига ва ўхшаш мутагенликка эга бўлган моддаларнинг канцерогенлиги хақида хабарлар бор.

6. ФАРМАЦЕВТИК ХАРАКТЕРИСТИКАСИ

6.1 Ёрдамчи моддалар рўйхати

Инъекция учун сув.

6.2 Номутаносиблик

Бу препаратни глюкозанинг 5% ли эритмасидан ташқари  бошқа дори воситалари билан аралаштириш мумкин эмас.

Карбоплатин қора чўкма хосил қилиб, алюминий билан контактда парчаланади, бу препаратнинг фаоллигини йўқолиши билан бирга кечади.  Препаратни тайёрлаш ва юбориш учун алюминий компонентини сақловчи игналар, шприцлар, катетерлар ва инфузион системаларни ишлатишга йўл қўйилмайди.

6.3 Яроқлилик муддати

18 ой. Ўрамида кўрсатилган яроқлилик муддати ўтгач ишлатилмасин.

Суюлтирилгандан кейинги турғунлиги

Глюкозанинг 5% ли эритмасини ишлатиш билан тайёрланган карбоплатиннинг инфузион эритмасини сақлашни максимал вақти, 2-8оС хароратда ва ёруғликдан химояланган шароитларда 20-25оС хароратда 28 кунни ташкил қилади. Агар инфузион эритма хона хароратида ёруғликдан химоясиз сақланса, у тайёрлангандан кейин дархол ишлатилиши керак. 

Микробиологик нуқтаи назардан, препарат дархол ишлатилиши керак. Акс холда уни ишлатишгача бўлган сақлаш муддати ва шароитларига маъсулият фойдаланувчида бўлади. Одатда, агар фақат суюлтириш назоратли ва валидацияланган асептик шароитларда амалга оширилган бўлса, 2-8оС хароратда сақлаш муддати 24 соатдан ошмаслиги керак.

6.4 Сақлаш шароити

25оСдан юқори бўлмаган хароратда сақлансин. Болалар ололмайдиган жойда сақлансин.

Суюлтирилган дори препаратини сақлаш шароитларини 6.3 бўлимдан қаранг.

6.5 Кўриниши ва ўрам ичидагиси

Кулранг рангли резина тиқинлар билан бекитилган, сиқма алюмин қалпоқчалар билан ёпилган сариқ-жигарранг шиша (1 тури) флаконлар.

5 мл хажмли 1 флакон (50 мг)

15 мл хажмли 1 флакон (150 мг)

45 мл хажмли 1 флакон (450 мг)

Сотувда ўрамларнинг хамма турлари бўлмаслиги мумкин.

6.6 Утилизация ва ишлашни бошқа турларидаги махсус эхтиёткорлик чоралари

Фақат бир марта қўллаш учун.

Препаратнинг ишлатилмаган қолдиғи утилизация қилиниши керак. Ишлатилмаган препарат ва у билан ифлосланган материаллар махаллий талабларга мувофиқ утилизация қилиниши керак.

Карбоплатин  тери ва кўзларга тушганда ифлосланган сохани катта миқдордаги сув ёки физиологик эритма билан яхшилаб ювиш керак. Терининг ўткинчи  таъсирланиши ривожланганда енгил крем ишлатиш мумкин. Препарат кўзга тушганда тиббий ёрдамга мурожаат қилиш керак.

Цитостатиклар билан хавфсиз муомала қилиш бўйича тавсиялар

1. Карбоплатинни тайёрлаш химиопрепаратлар билан ишлаш қоидаларига ўргатилган малакали ходим томонидан амалга оширилиши керак.
2. Препаратни тайёрлаш махсус ажратилган жойда ўтказилиши керак.
3. Химоя қўлқоплар, ниқоблар ва кийимлар ишлатилиши керак.
4. Препаратни кўзга тушишини олдини олиш чораларини кўриш керак. Карбоплатин кўзга тушганида, улар сув ва/ёки физиологик эритма билан ювилади.
5. Хомиладор аёлларга цитостатиклар билан ишлаш ман этилади.
6. Цитостатикларни тайёрлаш учун ишлатилган мосламаларнинг компонентларини (игналар, шприцлар ва бошқ.) утилизация қилишда, эхтиёткорликка риоя қилиш керак. Препаратнинг қолдиғи ва у билан ифлосланган қаттиқ материаллар, кейинги уларни 1000оС хароратда куйдириш билан икки марта мухрланган полиэтилен пакетларга жойланиши керак. Тўкиб юборилган қолдиқларни катта миқдордаги сув билан ювиб юбориш керак.
7. Ишчи юзалар ички пластик қаватли, бир марта қўллаш учун мўлжалланган абсорбцияловчи қоғоз билан ёпилган бўлиши керак.
8. Шприцлар ва инфузион мосламаларни улаш учун Луер адаптерларини ишлатиш керак. Босимни минималлаштириш ва аэрозол хосил бўлишини олдини олиш учун, катта диаметрли игналарни ишлатиш керак. Аэрозол хосил бўлиши шунингдек вентиляцион тармоқли игналарни ишлатиш йўли билан хам пасайтирилиши мумкин.

7. ҚАЙД ҚИЛИШ ГУВОХНОМАСИНИНГ ЭГАСИ ВА ИШЛАБ ЧИҚАРУВЧИ

ЭБЕВЕ Фарма Гесс.м.б.Х. Нфг. КГ,

Модзеештрассе 11, 4866 Унтераз,

Австрия

8. БЕРИШ ТАРТИБИ

Стационар шароитларда қўллансин.

Шифокор рецепти бўйича берилади