ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ
ЭТОКСИБ
Торговое название препарата: Этоксиб
Действующее вещество (МНН): Эторикоксиб
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 60 мг или 90 мг содержит:
Ядро:
активное вещество: эторикоксиб 60,00 мг или 90,00 мг.
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 102, кальция гидрофосфат безводный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный безводный.
Оболочка: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол 3000, тальк, краситель железа (II) оксид желтый (Е172) (в таблетках 60 мг) и краситель железа (III) оксид красный (Е172) (в таблетках 90 мг).
Описание:
Таблетки 60 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, слегка коричневато-желтого цвета, со скошенными краями, с гравировкой «60» на одной стороне таблетки.
Таблетки 90 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета со скошенными краями, с гравировкой «90» на одной стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа: Противовоспалительные и противоревматические препараты, нестероидные, коксибы.
Код АТХ: М01АН05
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Эторикоксиб является пероральным, селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в пределах диапазона клинических доз.
Во всех клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб оказывал дозозависимое ингибирование ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 в дозах до 150 мг в сутки. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.
Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Были выявлены две изоформы этого фермента, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изоформу фермента, которая, как было показано, индуцируется провоспалительными стимулами и, как предполагается, несет главную ответственность за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в овуляции и имплантации, закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивная функция). Она также может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 была выявлена в тканях вокруг язв желудка у человека, но ее значение для лечения язв не установлено.
Фармакокинетика
Всасывание
Эторикоксиб, принимаемый внутрь, имеет хорошую всасываемость. Абсолютная биодоступность составляет около 100 %. При приеме 120 мг один раз в сутки до достижения равновесной концентрации пиковая концентрация в плазме (геометрическое среднее Cmax = 3,6 мкг/мл) наблюдалась приблизительно через 1 час (Tmax) после приема взрослыми пациентами натощак. Геометрическое среднее значение площади под кривой (AUC0-24 часа) составляло 37,8 мкг•час/мл. Фармакокинетика эторикоксиба является линейной в диапазоне клинических доз препарата.
Прием препарата с пищей (пища с высоким содержанием жира) не оказывал никакого влияния на степень всасывания эторикоксиба после приема дозы 120 мг. При этом скорость всасывания препарата изменилась, что привело к снижению показателя Cmax на 36 % и увеличению Tmax на 2 часа. Эти данные не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб применяли независимо от приема пищи.
Распределение
Эторикоксиб в диапазоне концентраций от 0,05 до 5 мкг/мл связывается с белками плазмы крови человека приблизительно на 92 %. У людей объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) составлял приблизительно 120 л.
Эторикоксиб проходит через плаценту у крыс и кроликов и через гематоэнцефалический барьер у крыс.
Метаболизм
Эторикоксиб почти полностью метаболизируется – < 1 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Основной путь метаболизма с образованием 6′-гидроксиметильного производного катализируется ферментами системы цитохрома (CYP). CYP3A4, по всей видимости, принимает участие в метаболизме эторикоксиба в условиях in vivo. Исследования, проведенные в условиях in vitro, показывают, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но степень их участия в условиях in vivo не была оценена количественно.
У человека обнаружено пять метаболитов эторикоксиба. Основным метаболитом является производное 6′-карбоновой кислоты, которое образуется путем дальнейшего окисления 6′-гидроксиметильного производного. Эти основные метаболиты либо не проявляют никакой поддающейся измерению активности, либо проявляют очень слабую активность в качестве ингибиторов ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.
Выведение
После внутривенного введения здоровым добровольцам одной, меченой радиоактивным изотопом, дозы эторикоксиба, равной 25 мг, 70 % радиоактивной метки было обнаружено в моче и 20 % – в кале, в основном, в виде метаболитов. Менее 2 % было обнаружено в виде неизмененного препарата.
Выведение эторикоксиба осуществляется, в основном, посредством метаболизма, с последующим выведением препарата с мочой. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются в течение семи дней на фоне ежедневного приема 120 мг препарата, с коэффициентом накопления, равным приблизительно 2, что соответствует периоду полувыведения, равному приблизительно 22 часам. Клиренс препарата из плазмы крови после внутривенного введения препарата в дозе 25 мг составляет приблизительно 50 мл/мин.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика у лиц пожилого возраста (65 лет и старше) аналогична фармакокинетике, наблюдаемой у лиц молодого возраста.
Пол: фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и у женщин.
Нарушение функции печени: у пациентов с легким нарушением функции печени (оценка по классификации Чайлда-Пью 5-6 баллов), которые принимали эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки, среднее значение площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) было приблизительно на 16 % выше по сравнению со здоровыми лицами при одинаковой схеме приема препарата. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (оценка по классификации Чайлда-Пью 7-9 баллов), которые принимали эторикоксиб в дозе 60 мг через день, среднее значение AUC было сходным со средним значением AUC, наблюдаемым у здоровых лиц, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки; применение эторикоксиба в дозе 30 мг один раз в сутки не было изучено в данной группе пациентов. Клинические или фармакокинетические данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печении (оценка по классификации Чайлда-Пью ≥ 10 баллов) отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Нарушение функции почек: фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии на гемодиализе существенно не отличалась от фармакокинетики, наблюдаемой у здоровых лиц. Во время гемодиализа препарат в незначительных количествах выводится из организма (клиренс препарата методом диализа составляет приблизительно 50 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Дети и подростки: фармакокинетика эторикоксиба у детей (< 12 лет) не изучена.
В ходе фармакокинетического исследования (n=16), проведенного с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг на фоне приема эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в сутки и у подростков с массой тела > 60 кг, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг один раз в сутки, была сходным с фармакокинетикой взрослых, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба у детей установлены не были (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Доклинические данные по безопасности
В ходе доклинических исследований генотоксического действия эторикоксиба обнаружено не было. Применение эторикоксиба не оказывало канцерогенного действия на мышей. У крыс развивались гепатоцеллюлярные аденомы и аденомы фолликулярных клеток щитовидной железы при введении доз, более чем в 2 раза превышающих суточную дозу для взрослого пациента [90 мг], рассчитанную по системной экспозиции, на протяжении приблизительно двух лет. Гепатоцеллюлярные аденомы и аденомы фолликулярных клеток щитовидной железы у крыс являются следствием специфического для крыс механизма, связанного с индукцией фермента CYP в печени Показано, что применение эторикоксиба не вызывает индукции CYP3A фермента у человека.
У крыс желудочно-кишечная токсичность эторикоксиба увеличивалась пропорционально дозе препарата и времени воздействия. В 14‑недельном исследовании токсичности применение эторикоксиба вызывало язвы желудочно-кишечного тракта при значениях экспозиции, превышающих таковые при применении терапевтических доз у человека. В исследованиях токсичности продолжительностью 53 и 106 недель язвы желудочно-кишечного тракта возникали также при воздействиях, сопоставимых с воздействием терапевтических доз на человека. У собак при воздействии высоких доз наблюдались почечные и желудочно-кишечные аномалии.
Эторикоксиб не был тератогенным в исследованиях репродуктивной токсичности, проведенных на крысах при дозе 15 мг/кг/сут (это приблизительно в 1,5 раза превышает суточную дозу для человека [90 мг] при системном воздействии). У кроликов наблюдалось связанное с введением увеличение сердечно-сосудистых пороков развития при экспозиции ниже клинического воздействия при суточной дозе для человека (90 мг). Однако не было отмечено связанных с лечением внешних или скелетных пороков развития. У крыс и кроликов наблюдалось дозозависимое увеличение постимплантационных потерь при воздействии, превышающем или равном 1,5‑кратному воздействию на человека (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности и период лактации» ).
Эторикоксиб выделяется в молоко лактирующих крыс в концентрации, приблизительно в два раза превышающей его концентрацию в плазме крови. Наблюдалось снижение массы тела детенышей после их кормления молоком от самок, получавших эторикоксиб во время лактаци.
Показания к применению
Этоксиб показан к применению у взрослых и подростков в возрасте 16 лет и старше для лечения хронической боли в нижней части спины, облегчения симптомов остеоартроза (ОА), ревматоидного артрита (РА), анкилозирующего спондилоартрита, а также болевых и воспалительных симптомов, связанных с острым подагрическим артритом.
Этоксиб показан к применению у взрослых и подростков в возрасте 16 лет и старше для краткосрочного лечения умеренной боли, связанной со стоматологическими процедурами.
Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно быть основано на оценке общего риска у данного пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Способ применения и дозы
Дозы
Поскольку сердечно-сосудистые риски при применении эторикоксиба могут увеличиваться при увеличении дозы и продолжительности терапии, препарат следует применять в наименьшей эффективной суточной дозе в течение как можно более короткого периода. Следует периодически повторно оценивать потребность пациента в применении препарата для облегчения симптомов и ответ на терапию, особенно у пациентов с остеоартрозом (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).
Остеоартроз
Рекомендованная доза составляет 30 мг один раз в сутки. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов эффективность терапии может быть увеличена при повышении дозы до 60 мг 1 раз/сут. Если не отмечается повышения пользы лечения, следует рассмотреть другие варианты терапии.
Ревматоидный артрит
Рекомендованная доза составляет 60 мг один раз в сутки. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов эффективность терапии может быть увеличена при повышении дозы до 90 мг 1 раз/сут. После клинической стабилизации состояния пациента может потребоваться снижение дозы до 60 мг один раз в сутки. Если не отмечается повышения пользы лечения, следует рассмотреть другие варианты терапии.
Анкилозирующий спондилит
Рекомендованная доза составляет 60 мг один раз в сутки. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов эффективность терапии может быть увеличена при повышении дозы до 90 мг 1 раз/сут. После клинической стабилизации состояния пациента может потребоваться снижение дозы до 60 мг один раз в сутки. Если не отмечается повышения пользы лечения, следует рассмотреть другие варианты терапии.
Хроническая боль в нижней части спины
Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Продолжительность лечения не должна превышать 12 недель.
Лечение острой боли
Для лечения острой боли эторикоксиб следует применять только в течение периода с острыми клиническими проявлениями.
Острый подагрический артрит
Рекомендованная доза составляет 120 мг один раз в сутки. В клинических исследованиях при остром подагрическом артрите применение эторикоксиба осуществляли в течение восьми дней.
Боль после стоматологической операции
Рекомендованная доза составляет 90 мг один раз в сутки, ограничиваясь максимальным периодом 3 дня. Некоторым пациентам может потребоваться другая послеоперационная аналгезия в дополнение к препарату Этоксиб в течение трехдневного периода лечения.
Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались. Таким образом:
Доза при ОА не должна превышать 60 мг в сутки.
Доза при РА и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг в сутки.
Суточная доза при хронической боли в нижней части спины не должна превышать 60 мг; максимальная продолжительность лечения ограничена периодом 12 недель.
Доза при острой подагре не должна превышать 120 мг, ограничиваясь максимальным периодом 8 дней.
Доза при острой послеоперационной зубной боли не должна превышать 90 мг в сутки, ограничиваясь максимальным периодом 3 дня.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Как и в случае других лекарственных препаратов, необходимо соблюдать осторожность у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции печени
Независимо от показаний к применению препарата у пациентов с легким нарушением функции печени (оценка по классификации Чайлда-Пью 5-6 баллов) доза 60 мг один раз в сутки не должна быть превышена. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (оценка по классификации Чайлда-Пью 7-9 баллов), независимо от показаний к применению препарата, доза 30 мг один раз в сутки не должна быть превышена.
Клинический опыт применения ограничен, особенно в отношении пациентов с умеренным нарушением функции печени, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Клинический опыт применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (оценка по классификации Чайлда-Пью ≥ 10 баллов) отсутствует; поэтому применение данного препарата противопоказано у таких пациентов (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение эторикоксиба у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
Применение у детей
Эторикоксиб противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 16 лет (см. раздел «Противопоказания»).
Способ применения
Препарат Этоксиб принимают внутрь независимо от приема пищи. Начало действия лекарственного препарата наступает быстрее при применении препарата Этоксиб перед приемом пищи. Это следует учитывать при необходимости быстрого ослабления симптомов.
Побочные действия
Краткий обзор профиля безопасности
В клинических исследованиях эторикоксиб оценивали на предмет безопасности у 9295 лиц, в том числе у 6757 пациентов с ОА, РА, хронической болью в пояснице или анкилозирующим спондилитом (приблизительно 600 пациентов с ОА или РА получали лечение в течение одного года или дольше).
В клинических исследованиях профиль нежелательных явлений был одинаковым у пациентов с ОА или РА, получавших эторикоксиб в течение одного года или дольше.
В клиническом исследовании острого подагрического артрита пациенты получали эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в сутки в течение восьми дней. Профиль нежелательных явлений в данном исследовании, как правило, был аналогичным таковому, описанному в комбинированных исследованиях ОА, РА и хронической боли в пояснице.
В программе оценки объединенных данных по безопасности для сердечно-сосудистой системы, полученных в ходе проведения трех исследований с использованием активного препарата сравнения в качестве контроля, 17 412 пациентов с ОА или РА получали эторикоксиб (60 мг или 90 мг) со средней продолжительностью приблизительно 18 месяцев. Данные по безопасности и подробная информация об этой программе представлены в разделе «Фармакодинамика».
В клинических исследованиях острой послеоперационной зубной боли, развившейся после проведения операции, с участием 614 пациентов, получавших эторикоксиб (90 мг или 120 мг), профиль нежелательных явлений в данных исследованиях в целом был аналогичным профилю, наблюдавшемуся в комбинированных исследованиях ОА, РА и хронической боли в пояснице.
Перечень нежелательных реакций в виде таблицы
Следующие нежелательные явления были зарегистрированы с частотой встречаемости выше, чем при применении плацебо, в ходе клинических исследований, проведенных с участием пациентов с ОА, РА, хронической болью в пояснице или анкилозирующим спондилитом, получавших эторикоксиб в дозах 30 мг, 60 мг или 90 мг до рекомендованной дозы продолжительностью до 12 недель; в ходе исследований продолжительностью до 3,5 лет, проведенных в рамках программы MEDAL; в краткосрочных исследованиях острой боли продолжительностью до 7 дней; или в пострегистрационном периоде наблюдения (см. Таблицу1 ):
Таблица1:
Инфекционные и паразитарные заболевания: Часто: Альвеолярный остит; Нечасто: Гастроэнтерит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Нечасто: Анемия (прежде всего связанная с желудочно-кишечным кровотечением), лейкопения, тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы: Нечасто: Гиперчувствительность‡ ß; Редко: Ангионевротический отек/анафилактические / анафилактоидные реакции, включая анафилактический шок‡
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Часто: Отек/задержка жидкости; Нечасто: Снижение или повышение аппетита, увеличение массы тела
Нарушения психики: Нечасто: Тревожность, депрессия, снижение ясности сознания, галлюцинации‡; Редко: Спутанность сознания‡, двигательное беспокойство‡
Нарушения со стороны нервной системы: Часто: Головокружение, головная боль; Нечасто: Дисгевзия, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость
Нарушения со стороны органа зрения: Нечасто: Нечеткость зрения, конъюнктивит
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: Нечасто: Звон в ушах, вертиго
Нарушения со стороны сердца: Часто: Учащенное сердцебиение, аритмия‡; Нечасто: Фибрилляция предсердий, тахикардия‡, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения в ЭКГ, стенокардия‡, инфаркт миокарда§
Нарушения со стороны сосудов: Часто: Артериальная гипертензия; Нечасто: Гиперемия, острое нарушение мозгового кровообращения§, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз‡, васкулит‡
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Часто: Бронхоспазм‡; Нечасто: Кашель, одышка, носовое кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто: Боль в животе; Часто: Запор, метеоризм, гастрит, изжога/кислотный рефлюкс, диарея, диспепсия/эпигастральный дискомфорт, тошнота, рвота, эзофагит, язва в полости рта; Нечасто: Вздутие живота, изменение частоты дефекации, сухость во рту, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, пептические язвы, включая перфорацию и желудочно-кишечное кровотечение, синдром раздраженного кишечника, панкреатит‡
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Часто: Повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ; Редко: Гепатит‡; Редко†: Печеночная недостаточность‡, желтуха‡
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Часто: Экхимоз; Нечасто: Отек лица, зуд, сыпь, эритема‡, крапивница‡; Редко†: Синдром Стивенса-Джонсона‡, токсический эпидермальный некролиз‡, стойкая лекарственная эритема‡
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Нечасто: Мышечные судороги/спазмы, мышечно-скелетная боль/скованность
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Нечасто: Протеинурия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность‡ (см. раздел «Особые указания»)
Общие расстройства и нарушения в месте введения: Часто: Астения/утомляемость, гриппоподобное заболевание; Нечасто: Боль в грудной клетке
Лабораторные и инструментальные данные: Нечасто: Повышение уровней азота мочевины в крови, повышение уровней креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение уровней мочевой кислоты; Редко: Снижение уровней натрия в крови
*Категория частоты: определяется для каждого термина нежелательного явления по частоте, указанной в базе данных клинических исследований: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
‡ Данная нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного периода наблюдения. Ее зарегистрированная частота была оценена на основе самой высокой частоты, наблюдаемой в данных клинических исследованиях с обобщением по показаниями и утвержденной дозе.
†Категория частоты «Редко» была определена в соответствии с руководством по Общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП) (ред. 2, сентябрь 2009 г.) на основании оценки верхней границы 95 % доверительного интервала для 0 явлений с учетом количества пациентов, получавших лечение эторикоксибом, при анализе данных фазы III, обобщенных по дозе и показаниям (n = 15 470).
ß Гиперчувствительность включает в себя термины «аллергия», «лекарственная аллергия», «гиперчувствительность к лекарственным препаратам», «гиперчувствительность», «гиперчувствительность неуточненной этиологии», «реакция гиперчувствительности» и «неспецифическая аллергия».
- На основании анализа результатов, полученных в ходе долгосрочных клинических исследований с применением плацебо и активных препаратов в качестве контроля, был сделан вывод о том, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 были связаны с повышенным риском развития серьезных тромботических артериальных явлений, включая инфаркт миокарда и инсульт. Абсолютное повышение риска развития таких явлений вряд ли будет превышать 1 % в год, исходя из существующих данных (нечасто).
На фоне применения НПВП были зарегистрированы следующие серьезные нежелательные явления, при этом нельзя исключить возможность их появления при применении эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к действующему веществу либо к какому-либо из вспомогательных веществ.
- Пептическая язва в активной форме или желудочно-кишечное (ЖК) кровотечение в активной форме.
- Пациенты, у которых возникали бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или реакции аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2).
- Беременность и период грудного вскармливания (см. разделы «Применение при беременности и период лактации» и «Доклинические данные по безопасности» ).
- Тяжелое нарушение функции печени (сывороточный альбумин < 25 г/л или ≥ 10 баллов по шкале Чайлда-Пью).
- Расчетный почечный клиренс креатинина < 30 мл/мин.
- Дети и подростки в возрасте до 16 лет.
- Воспалительное заболевание кишечника.
- Застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности NYHA).
- Пациенты с артериальной гипертензией, у которых артериальное давление постоянно повышено > 140/90 мм рт. ст. и не поддается достаточному контролю.
- Диагностированная ишемическая болезнь сердца, облитерирующий атеросклероз периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание.
Лекарственные взаимодействия
Фармакодинамические взаимодействия
Антикоагулянты для приема внутрь: у лиц, состояние которых было стабилизировано на фоне продолжительной терапии варфарином, применение эторикоксиба в дозе 120 мг в сутки сопровождалось увеличением показателя международного нормализованного отношения (МНО) с учетом протромбинового времени пациента приблизительно на 13 %. Таким образом, у пациентов, получающих антикоагулянты для приема внутрь, следует внимательно следить за МНО (или протромбиновым временем), особенно в первые несколько дней после начала лечения эторикоксибом или при изменении дозы эторикоксиба (см. раздел «Особые указания»).
Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: НПВП могут снижать действие диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с обезвоживанием или пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) одновременное применение ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующих активность циклооксигеназы, может дополнительно ухудшать функцию почек, в том числе приводить к возможному развитию острой почечной недостаточности, которая, как правило, носит обратимый характер. Данные взаимодействия следует учитывать у пациентов, принимающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Таким образом, комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у лиц пожилого возраста. Необходимо обеспечить должный уровень гидратации у пациентов, и следует рассмотреть возможность мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически в дальнейшем.
Ацетилсалициловой кислота: в исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, у которых была достигнута равновесная концентрация эторикоксиба, прием препарата в дозе 120 мг один раз в сутки не влиял на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг один раз в сутки). Эторикоксиб можно одновременно применять с ацетилсалициловой кислотой в дозах, используемых для профилактики сердечно-сосудистой патологии (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты с эторикоксибом может привести к увеличению частоты случаев изъязвления желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или других осложнений по сравнению с применением только эторикоксиба. Одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих дозы, применяемые для профилактики сердечно-сосудистой патологии, или с другими НПВП, не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»).
Циклоспорин и такролимус: хотя данное взаимодействие не было изучено с эторикоксибом, совместное применение циклоспорина или такролимуса с любым НПВП может усилить нефротоксическое действие циклоспорина или такролимуса. При применении эторикоксиба с любым из данных препаратов нужно контролировать функцию почек.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов
Литий: НПВП уменьшают выведение лития с мочой и, следовательно, увеличивают уровни лития в плазме крови. При необходимости рекомендуется внимательно следить за уровнями лития в крови и корректировать дозы лития во время назначения его в комбинации с НПВП и при отмене НПВП.
Метотрексат: в ходе проведения двух исследований изучали влияние эторикоксиба, применяемого в дозах 60, 90 или 120 мг один раз в сутки в течение семи дней у пациентов, получавших однократные дозы метотрексата один раз в неделю от 7,5 до 20 мг при ревматоидном артрите. Эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг не влиял на концентрации метотрексата в плазме крови или почечный клиренс. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг не оказывал никакого влияния на концентрации метотрексата и почечный клиренс, но в другом исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг повышал концентрации метотрексата в плазме крови на 28 % и уменьшал почечный клиренс метотрексата на 13 %. При одновременном применении эторикоксиба и метотрексата рекомендуется проводить надлежащий контроль токсичности, связанной с применением метотрексата.
Оральные контрацептивы: эторикоксиб в дозе 60 мг, назначаемый одновременно с оральным контрацептивом, содержащим 35 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 0,5-1 мг норэтистерона, в течение 21 дня, увеличивал показатели AUC0-24 часа для ЭЭ в равновесном состоянии на 37 %. Эторикоксиб в дозе 120 мг, применяемый с тем же самым оральным контрацептивом одновременно или по отдельности с интервалом 12 часов, увеличивал равновесную AUC0-24 часа для ЭЭ на 50-60 %. Такое увеличение концентрации ЭЭ следует учитывать при выборе орального контрацептива для его применения с эторикоксибом. Увеличение экспозиции ЭЭ может увеличить частоту развития нежелательных явлений, связанных с приемом оральных контрацептивов (например, венозных тромбоэмболических явлений у женщин, входящих в группу риска).
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ): применение эторикоксиба в дозе 120 мг совместно с заместительной гормональной терапией, состоящей из конъюгированных эстрогенов (препарат ПРЕМАРИН TM в дозе 0,625 мг), в течение 28 дней увеличивало среднюю равновесную AUC0-24 часа для неконъюгированного эстрона (41 %), эквилина (76 %) и 17-β-эстрадиола (22 %). Не было изучено влияние рекомендуемых доз эторикоксиба (30, 60 и 90 мг), применяемых в течение длительного периода времени. Действие эторикоксиба в дозе 120 мг при экспозиции (AUC0-24 часа) данных эстрогенных компонентов препарата ПРЕМАРИН было более, чем в два раза менее выраженным, чем действие, которые наблюдалось, когда ПРЕМАРИН применяли отдельно, и доза была увеличена с 0,625 до 1,25 мг. Клиническое значение таких увеличений неизвестно, и более высокие дозы препарата ПРЕМАРИН не были изучены в комбинации с эторикоксибом. Такие увеличения концентраций эстрогенов следует принимать во внимание при выборе постменопаузальной гормональной терапии для применения одновременно с эторикоксибом, поскольку увеличение экспозиции эстрогена может увеличить риск развития нежелательных явлений, связанных с ЗГТ.
Преднизон/преднизолон: в ходе проведения исследований лекарственных взаимодействий было установлено, что эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.
Дигоксин: эторикоксиб, применяемый в дозе 120 мг один раз в сутки в течение 10 дней здоровыми добровольцами, не оказывал никакого влияния на показатели AUC0-24 часа при достижении препаратом в плазме крови равновесного состояния или на процесс выведения дигоксина почками. Наблюдалось увеличение показателей Cmax дигоксина (приблизительно на 33 %). Такое увеличение, как правило, было несущественным для большинства пациентов. Тем не менее, состояние пациентов с высоким риском развития токсичности дигоксина должно контролироваться в тех случаях, когда эторикоксиб и дигоксин применяют одновременно.
Влияние эторикоксиба на препараты, которые метаболизируются при участии сульфотрансфераз
Эторикоксиб является ингибитором активности сульфотрансфераз человека, в частности сульфотрансферазы семейства 1E1, и, как было показано, увеличивает концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Хотя информация о влиянии многих сульфотрансфераз в настоящее время ограничена, и клинические последствия для многих лекарственных препаратов все еще изучаются, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном применении эторикоксиба с другими лекарственными препаратами, которые в основном метаболизируются при участии сульфотрансфераз человека (например, с сальбутамолом и миноксидилом для приема внутрь).
Влияние эторикоксиба на препараты, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP
Принимая во внимание результаты, полученные в ходе исследований в условиях in vitro, был сделан вывод о том, что эторикоксиб, как ожидается, не ингибирует цитохромы P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4. В ходе исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, ежедневное введение эторикоксиба в дозе 120 мг не изменяло активность CYP3A4 в печени, что было оценено с помощью дыхательного теста с эритромицином.
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику эторикоксиба
Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов CYP. CYP3A4, по всей видимости, принимает участие в метаболизме эторикоксиба в условиях in vivo. Исследования, проведенные в условиях in vitro, показали, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но степень их участия не была оценена количественно в условиях in vivo.
Кетоконазол: кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4, который здоровые добровольцы получали в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 11 дней, не оказывал какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба, применяемого однократно в дозе 60 мг (увеличение показателей AUC на 43 %).
Вориконазол и миконазол: одновременное применение вориконазола внутрь или миконазола в виде гель для полости рта для наружного применения, сильных ингибиторов CYP3A4, с эторикоксибом привело к незначительному увеличению экспозиции эторикоксиба, но такой эффект, принимая во внимание опубликованные данные, не считается клинически значимым.
Рифампицин: совместное применение эторикоксиба с рифампицином, мощным индуктором ферментов CYP, привело к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65 %. Такое взаимодействие может привести к рецидиву симптомов в тех случаях, когда эторикоксиб применяют совместно с рифампицином. Хотя данная информация может указывать на увеличение дозы, дозы эторикоксиба больше, чем те, которые указаны для каждого показания, не изучались в комбинации с рифампицином и, поэтому, не рекомендуются (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Антациды: антациды не влияют на фармакокинетику эторикоксиба в клинически значимой степени.
Особые указания
Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получавших эторикоксиб, наблюдались различного рода осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [перфорации, язвы или кровотечения (PUB)], некоторые из которых приводили к летальному исходу.
Осторожность рекомендуется проявлять при лечении пациентов, наиболее подверженных риску развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне лечения НПВП: лиц пожилого возраста, пациентов, одновременно принимающих любой другой НПВП или ацетилсалициловую кислоту, или пациентов с предшествующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, такими как язвы и ЖК кровотечения.
В тех случаях, когда эторикоксиб принимают одновременно с ацетилсалициловой кислотой (даже при низких дозах), существует дальнейшее увеличение риска развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвления желудочно-кишечного тракта или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта). В ходе проведения долгосрочных клинических исследований существенное различие в желудочно-кишечной безопасности между сочетанной терапией селективными ингибиторами ЦОГ-2 и ацетилсалициловой кислотой и сочетанной терапией другим НПВП и ацетилсалициловой кислотой продемонстрировано не было (см. раздел «Фармакодинамика»).
Влияние на сердечно-сосудистую систему
В ходе проведения клинических исследований было показано, что применение препаратов класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском развития тромботических явлений (особенно инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми НПВП. Поскольку сердечно-сосудистые риски при применении эторикоксиба могут увеличиваться при увеличении дозы и продолжительности терапии, препарат следует применять в наименьшей эффективной суточной дозе в течение как можно более короткого периода. Следует периодически повторно оценивать потребность пациента в применении препарата для облегчения симптомов и ответ на терапию, особенно у пациентов с остеоартрозом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).
Пациентам со значительными факторами риска развития сердечно-сосудистых явлений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) лечение эторикоксибом следует назначать только после тщательной оценки соотношения «польза-риск» (см. раздел «Фармакодинамика»).
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют ацетилсалициловую кислоту, применяемую для профилактики сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, из-за отсутствия у данных препаратов антиагрегантного действия. Таким образом, антиагрегантную терапию отменять не следует (см. выше разделы «Лекарственные взаимодействия» и «Фармакодинамика»).
Влияние на функцию почек
Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. Поэтому в условиях нарушения перфузии в почках применение эторикоксиба может привести к уменьшению образования простагландинов и, как следствие, к замедлению почечного кровотока, и, таким образом, к нарушению функции почек. Пациенты с наибольшим риском развития такого ответа – это пациенты с ранее существующей существенно нарушенной функцией почек, декомпенсацией сердечной недостаточности или циррозом печени. У таких пациентов следует рассмотреть вопрос о мониторинге функции почек.
Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия
Как и на фоне применения других лекарственных препаратов, которые, как известно, ингибируют синтез простагландинов, у пациентов, принимающих эторикоксиб, наблюдаются задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия. Все нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая эторикоксиб, могут быть связаны со случаями впервые выявленной или рецидивирующей застойной сердечной недостаточности. Информацию о дозозависимом ответе для эторикоксиба см. в разделе «Фармакодинамика». Следует проявлять осторожность у пациентов с сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка или артериальной гипертензией в анамнезе, а также у пациентов с ранее существующими отеками с любой причиной их возникновения. Если имеются клинические данные об ухудшении состояния таких пациентов, следует принять соответствующие меры, включая прекращение применения эторикоксиба.
На фоне применения эторикоксиба могут наблюдаться более частые и тяжелые случаи артериальной гипертензии по сравнению с некоторыми другими НПВП и селективными ингибиторами ЦОГ-2, особенно при приеме высоких доз препарата. Поэтому течение артериальной гипертензии следует контролировать до лечения эторикоксибом (см. раздел «Противопоказания»), и особое внимание следует уделять мониторингу артериального давления во время лечения эторикоксибом. Артериальное давление следует контролировать в течение двух недель после начала лечения и периодически в течение последующих периодов времени. В случае, если уровни артериального давления значительно повышаются, следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного лечения.
Влияние на функцию печени
В ходе проведения клинических исследований сообщалось о повышении уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (примерно в три и более раз выше верхней границы нормы) примерно у 1 % пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозе 30, 60 и 90 мг в сутки продолжительностью до одного года.
Все пациенты с симптомами и/или признаками, указывающими на нарушение функции печени, или пациенты, у которых возникают отклонения от нормы показателей функции печени, должны находиться под наблюдением. Если обнаруживаются признаки печеночной недостаточности или если выявляются стойкие отклонения от нормы показателей функции печени (в три раза выше верхней границы нормы), лечение эторикоксибом следует прекратить.
Общая информация
Если у пациентов во время лечения любая из функций системы органов, описанных выше, ухудшается, рекомендуется принять соответствующие меры, и следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии эторикоксибом. В тех случаях, когда эторикоксиб применяется у лиц пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек, печени или сердца, рекомендуется проводить медицинское наблюдение за такими пациентами.
Следует проявлять осторожность на момент начала лечения эторикоксибом у пациентов с обезвоживанием. До начала лечения эторикоксибом у таких пациентов целесообразно восполнить объем жидкости.
В период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы очень редкие случаи серьезных кожных реакций, некоторые со смертельным исходом, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые были связаны с применением НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 (см. раздел «Побочные действия»). Риск возникновения этих реакций у пациентов наиболее высок в начале курса терапии; в большинстве случаев реакции развиваются в течение первого месяца лечения. У пациентов, получавших эторикоксиб, сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) (см. раздел «Побочные действия»). Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 были связаны с повышенным риском развития кожных реакций у пациентов с любой лекарственной аллергией в анамнезе. Применение эторикоксиба следует прекратить при первом появлении кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности.
Эторикоксиб может маскировать развитие лихорадки и других признаков воспаления.
Следует проявлять осторожность при совместном применении эторикоксиба с варфарином или другими антикоагулянтами для приема внутрь (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Применение эторикоксиба, как и любого другого лекарственного препарата, который, как известно, ингибирует синтез циклооксигеназы/простагландинов, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Применение при беременности и период лактации», «Фармакодинамика» и «Доклинические данные по безопасности»).
Натрий
Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, т. е., можно сказать, фактически не содержит натрия.
Применение при беременности и в период лактации
Беременность
Клинические данные по применению эторикоксиба во время беременности отсутствуют. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные о риске для человека при беременности неизвестны. Эторикоксиб, как и другие лекарственные препараты, ингибирующие синтез простагландинов, может стать причиной слабости родовой деятельности и преждевременного закрытия артериального протока в течение последнего триместра. Применение эторикоксиба во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина беременеет во время лечения, прием эторикоксиба следует прекратить.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли эторикоксиб с грудным молоком у человека. Эторикоксиб выделяется с молоком у лактирующих крыс. Женщины, которые принимают эторикоксиб, не должны кормить грудью (см. разделы «Противопоказания» и «Доклинические данные по безопасности»).
Фертильность
Применение эторикоксиба, как и любой другой активной фармацевтической субстанции, которая, как известно, ингибирует синтез ЦОГ-2, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.
Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами
Пациенты, у которых отмечается головокружение (в том числе системное головокружение) или сонливость при приеме эторикоксиба, должны воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.
Передозировка
Симптомы
В клинических исследованиях введение однократных доз эторикоксиба до 500 мг и многократных доз до 150 мг/сут в течение 21 дня не приводило к развитию выраженной токсичности. Имеются сообщения об острой передозировке эторикоксибом, хотя в большинстве случаев о развитии нежелательных явлений не сообщалось. Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления согласуются с профилем безопасности эторикоксиба (например, нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, нежелательные явления со стороны сердца и почек).
Лечение
В случае передозировки разумным будет прибегнуть к обычным поддерживающим мерам, например, удаление не абсорбировавшегося материала из ЖК тракта, проведение клинического мониторинга и, при необходимости, назначение поддерживающей терапии.
Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; выводится ли эторикоксиб при перитонеальном диализе неизвестно.
Форма выпуска
По 7 таблеток в блистере из ОПА/Ал/ПВХ фольги и алюминиевой фольги.
По 2 блистера помещают вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
КРКА, д.д., Ново место, Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
Наименование и адрес организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств на территории Республики Узбекистан
Представительство «КРКА, д.д., Ново место» в Республике Узбекистан
100015, Республика Узбекистан, г. Ташкент, ул. Афросиаб, 14
Тел.: +99878 150 2828, +99878 150 2929, телефакс: +99878 150 1044
