Эдарби

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ

ЭДАРБИ® КЛО

EDARBI^® CLO

Торговое название препарата:  Эдарби® Кло

Действующее вещество (МНН):  азилсартана медоксомил + хлорталидон

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка с дозировкой 40 мг + 12,5 мг содержит:

активное вещество: азилсартана медоксомил калия 42,68 мг соответствует азилсартана медоксомилу 40 мг; хлорталидон 12,5 мг;

вспомогательные вещества:маннитол 211,23 мг, целлюлоза микрокристаллическая 54 мг, фумаровая кислота 2 мг, натрия гидроксид 0,69 мг, гипролоза 10,8 мг, кросповидон 22,5 мг, магния стеарат 3,6 мг.

пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 7,8 мг, тальк 1,2 мг, титана диоксид 0,99 мг, краситель железа оксид красный 0,01 мг, макрогол 8000 0,18 мг, чернила серые F1 очищенные для маркировки следовые количества¹.

1 таблетка с дозировкой 40 мг + 25 мг содержит:

активное вещество: азилсартана медоксомил калия 42,68 мг соответствует азилсартана медоксомилу 40 мг; хлорталидон 25 мг;

вспомогательные вещества: маннитол 198,73 мг, целлюлоза микрокристаллическая 54 мг, фумаровая кислота 2 мг, натрия гидроксид 0,69 мг, гипролоза 10,8 мг, кросповидон 22,5 мг, магния стеарат 3,6 мг.

Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 7,8 мг, тальк 1,2 мг, титана диоксид 0,94 мг, краситель железа оксид красный 0,06 мг, макрогол 8000 0,18 мг, чернила серые F1 очищенные для маркировки следовые количества¹.

¹Чернила серые F1 очищенные для маркировки содержат: шеллак 26 % , краситель железа оксид черный 10 %, бутиловый спирт 38 %, этанол 26 %.

Описание:

Таблетки 40 мг +12,5 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета с нанесенными серыми чернилами надписями «A/С» и «40/12.5» на одной стороне.

Таблетки 40 мг +25 мг:

Круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой серовато-розового цвета с нанесенными серыми чернилами надписями «A/С» и «40/25» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа: Гипотензивное средство комбинированное (ангиотензина II рецепторов антагонист + диуретик)

Код АТХ: C09DA09

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эдарби^® Кло – это комбинация двух антигипертензивных препаратов с взаимодополняющими механизмами действия направленных на контроль артериального давления: антагонист AT1 рецепторов ангиотензина II, пролекарство азилсартан медоксомил и тиазидоподобный диуретик, хлорталидон.

Азилсартан медоксомил является пероральным активным пролекарством, которое с помощью эстеразы в желудочно-кишечном тракте и/или во время абсорбции переходит в активную форму, азилсартан, который является селективным анатагонистом ангиотензина II, блокирует связывание ангиотензина II с рецептором AT1 во многих тканях (см раздел Фармакокинетика). Ангиотензин II является главным подавляющим агентом ренин-ангиотензиновой системы, с эффектами, которые включают в себя вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердечной деятельности и реабсорбцию натрия в почках.

Блокирование рецепторов АТ 1 приводит к угнетению негативного обратного влияния ангиотензина II на секрецию ренина, но повышение активности ренина в плазме крови и уровня ангиотензина II в системном кровотоке, которое возникает вследствие блокирования рецепторов, не препятствует развитию гипотензивного действия азилсартана.

Хлорталидон способствует появлению диуреза с повышенной экскрецией натрия и хлора. Точка  приложения действия, является начало извитой части  дистальных почечных канальцев в нефроне. Диуретический эффект хлорталидона связан с ингибированием реабсорбции натрия, ингибирующих реабсорбцию Na+Cl- оказывая антагонистический эффект на котранспортер  Na+Cl-  на месте которое приводит к повышенному выведению натрия и воды.

Фармакокинетика

Одновременный прием азилсартана 80 мг и хлорталидона 25 мг один раз в день в течение 7 дней не влияет на фармакокинетику каждого у здоровых людей.
После перорального приема таблетки с фиксированной дозой, пиковая концентрация хлорталидона в плазме (C_max) становится на 45% выше по сравнению с приемом хлорталидона и азилсартана в отдельности. Степень всасывания, согласно площади под кривой (AUC) для азилсартана и хлорталидона после приема препарата  Эдарби® Кло аналогично тому, когда азилсартан и хлорталидон в таблетках принимаются в отдельности.

Эдарби® Кло можно принимать вместе с приемом пищи или независимо от него.

В следующем разделе описаны фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата  Эдарби® Кло (азилсартан медоксомил / хлорталидон), как указано в его соответствующем Резюме характеристик продукта.

Абсорбция

Азилсартан медоксомил

После перорального применения азилсартан медоксомил во время абсорбции в ЖКТ быстро гидролизуется в активный метаболит – азилсартан. Азилсартан медоксомил не обнаруживается в плазме крови после перорального приема. Исследования in vitro показывают, что в процессах гидролиза в кишечнике и печени участвует фермент карбоксиметиленбутенолидаза. Также в гидролизе азилсартана медоксомила до азилсартана участвуют плазматические эстеразы.

Предполагаемая абсолютная оральная биодоступность азилсартана медоксомила на основе уровня азилсартана в плазме составляет приблизительно 60%. После перорального приема азилсартана медоксомила время максимальной концентрации (Т_max) азилсартана достигается в течение периода от 1,5 до 3 часов. Прием пищи не влияет на биодоступность азилсартана (см. раздел способ применения и дозы).

Хлорталидон

Предполагаемая биологическая доступность хлорталидона составляет приблизительно 64%, спустя 8- 12 часов после приема. При повторных суточных дозах 50 мг среднее устойчивая концентрация в крови 7,2 мкг/ мл (21,2 μmo/ л), измеряемая в конце 24 часового  интервала дозировки, была достигнута спустя 1- 2 недели.

Распределение

Азилсартан медоксомил

Объем распределения азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан интенсивно (>99%) связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином в сыворотке. Связывание с белками плазмы крови не изменяется в диапазоне концентраций, значительно превышающих достигающиеся при применении в рекомендованных дозах.

Хлорталидон

В цельной крови хлорталидон преимущественно связан с эритроцитарной углекислой ангидразой. В лабораторных условия связывание белков плазмы с хлорталидоном составляет приблизительно 76%, при этом основным белком, с которым происходит связывание, является альбумин.

Хлорталидон проникает через плацентарный барьер и попадает в грудное молоко. У матерей, получавших 50 мг хлорталидона в день до и после родов, уровень хлорталидона в эмбриональной цельной крови составлял примерно 15% от того, который был обнаружен в крови матери. Концентрации хлорталидона в амниотической жидкости и в молоке матери составляют примерно 4% от соответствующего уровня в крови матери.

Биотрасформация

Азилсартан медоксомил

Метаболическое расщепление азилсартана приводит к образованию двух основных метаболитов. Основной метаболит в плазме крови образуется путем О-деалкилирования, он обозначается как метаболит М-II. Второстепенный метаболит, который образуется в результате декарбоксилирования, обозначается как метаболит М-I. Уровни системной экспозиции основного и второстепенного метаболитов у человека составляли примерно 50% и меньше чем 1% уровня экспозиции азилсартана соответственно. M-I и M-II не оказывают дополнительного воздействия на фармакологическое действие препарата  Эдарби® Кло. Метаболизм азилсартана в основном происходит за счет фермента CYP2C9.

Хлорталидон
Метаболизм и выведение желчью составляют незначительный путь ликвидации. В течение 120 часов около 70% дозы выводится с мочой и калом, в основном в неизменном виде.
Выведение

Азилсартан медоксомил

После перорального приема азилсартана медоксомила, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, около 55% радиоактивности было выведено из организма с калом и около 42% — с мочой. Около 15% препарата выводилось с мочой в виде неизмененного азилсартана. Период полувыведения азилсартана из плазмы крови составляет около 11 ч, а почечный клиренс — около 2,3 мл/мин. Равновесная концентрация азилсартана достигается в пределах 5 дней, и после многократного приема препарата в режиме 1 раз в сутки кумуляции в плазме крови не отмечалось.

Хлорталидон
Хлорталидон выводится из цельной крови и плазмы с периодом полувыведения в среднем 50 часов. Период полувыведения не меняется после длительного приема. Большая часть поглощенной дозы хлорталидона выводится почками, при этом средний почечный клиренс составляет 60 мл/мин.

Линейность/нелинейность

Азилсартан медоксомил

Уставновленная пропорциальность дозировки экспозиции азилсартан в азилсартане медоксомил была пределах от 20 до 320 мг после приема разовых или многократных дозировок.

Хлорталидон

В диапазоне доз азилсартана  и азилсартана  медоксомила от 20 до 320 мг после приема разовых или многократных доз установлена зависимость подверженности воздействию азилсартана от принятой дозы

Для доз 25 мг и 50 мг  значения C_max в среднем составляют 1,5 мкг/мл (4,4 мкмоль/л) и 3,2 мкг/мл (9,4 мкмоль/л) соответственно. При дозах до 100 мг происходит пропорциональное увеличение AUC.

Характеристики применения для особых подгрупп пациентов 

Дети

Проводились исследования фармакокинетики азилсартана у детей с артериальной гипертонией в возрасте от 4 до 18 лет. Тем не менее, безопасность и эффективность для педиатрических больных не были установлены.

Информации о фармакокинетике хлорталидона у детей в возрасте до 18 лет не имеется.

Пациенты пожилого возраста

Значительных различий в фармакокинетике азилсартана у молодых лиц (в возрасте 18–45 лет) и лиц пожилого возраста (65–85 лет) не выявлено.

У пожилых пациентов выведение хлорталидона происходит медленнее, чем у здоровых молодых людей, хотя всасывается он точно также. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при лечении очень пожилых (> 75 лет) людей препаратом  Эдарби® Кло (см. раздел способ применения и дозы).

Нарушение функции почек

У пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек общая экспозиция (AUC) азилсартана увеличилась на +30%, +25% и 95% соответственно. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью на диализе рост экспозиции не отмечен (+5%). В то же время клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <30 мл/мин/1.73м²) или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует (см. раздел способ применения и дозы). Азилсартан не выводится из системного кровообращения при гемодиализе.

Большая часть поглощенной дозы хлорталидона выводится почками; однако нарушение функции почек не изменяет фармакокинетику хлорталидона. Фактором, ограничивающим скорость выведения хлорталидона из крови или плазмы, наиболее вероятно является сродство препарата с карбоангидразой эритроцитов. В результате, не требуется корректировка дозы   Эдарби® Кло для пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек (СКФ≥ 30- <90 мл/мин./1,73 м²).

Нарушение функций печени

Назначение азилсартана медоксомила до 5 дней пациентам с легким (Чайлд-Пью A) или умеренным (Чайлд-Пью B) нарушением функции печени привело к некоторому увеличению экспозиции азилсартана ( AUC увеличилась от 1,3 до 1,6 раз). Исследования азилсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводились. Исследований влияния хлорталидона на больных с нарушениями функции печени не проводилось.

Эдарби® Кло противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел способ применения и дозы).

Пол

Значительных различий в фармакокинетике азилсартана у мужчин и женщин не выявлено. При анализе фармакокинетики у пациентов с артериальной гипертензией, получающих  Эдарби® Кло, мужчины имели более низкую подверженность воздействию (Сmax и AUC), чем женщины (≤30%). Различия в фармакокинетике не считаются клинически значимыми.

Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Расовая принадлежность

Значительных различий в фармакокинетике азилсартана у пациентов европеоидной и негроидной расы не выявлено. При анализе фармакокинетики у пациентов с артериальной гипертензией, получающих Эдарби® Кло, расовая принадлежность не оказывала никакого влияния на фармакокинетику азилсартана или хлорталидона.

Необходимость в коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности пациента отсутствует.

Показания к применению

Эссенциальная гипертензия (пациентам с неконтролируемым артериальным давлением на монотерапии)

Способ применения и дозы

Взрослые

Пациентам, у которых артериальное давление не поддается адекватному контролю при монотерапии,

рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг/12,5 мг один раз в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до максимальной – 40 мг/25 мг один раз в сутки.

Почти максимальное антигипертензивное действие наступает в течение 1-2 недель, максимальная эффективность достигается к 4 неделе после приема препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Для пациентов пожилого возраста коррекции начальной дозы  Эдарби® Кло не требуется: необходимо соблюдать осторожность и рекомендуется ведение тщательного медицинского наблюдения очень пожилых пациентов (≥75 лет), которые могут быть подвержены повышенному риску развития побочных эффектов (см. Раздел фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Хлорталидон, компонент лекарственного средства  Эдарби® Кло, не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин./1,73м²) и анурией (см. раздел противопоказания). Не имеется опыта применения  Эдарби® Кло у пациентов с недавней трансплантацией почек. Для больных с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 – <90 мл/мин./1,73 м²) корректировка дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Хлорталидон, компонент лекарственного средства  Эдарби® Кло, не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел противопоказания). Опыт применения  Эдарби® Кло в лечении пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени ограничен; в тоже время, при применении  Эдарби® Кло для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени корректировка дозы не требуется.

Следует с осторожностью применять тиазиды у пациентов с нарушениями функции печени (см. разделы противопоказания и особые указания). Незначительные изменения в жидкости и электролитном балансе за счет тиазидных диуретиков может ускорить развитие печеночной комы. Рекомендуется ведение тщательного наблюдения (см. раздел фармакокинетика).

Дефицит внутрисосудистого объема 

Пациенты с дефицитом внутрисосудистого объема или солевым истощением (например, пациентам с рвотой, диареей или пациентам, которые получают высокие дозы диуретиков) должны начинать применение препарата  Эдарби® Кло под тщательным медицинским наблюдением только после восполнения необходимого внутрисосудистого объема (см. раздел особые указания).

Временная гипотензия в качестве реакции, связанной с дефицитом внутрисосудистого объема не исключает продолжения лечения пациентов, которое, как правило, может быть продолжено без труда после стабилизации артериального давления и внутрисосудистого объема.

Сердечная недостаточность

Следует с осторожностью применять препарат  Эдарби® Кло у пациентов с повышенным артериальным давлением и застойной сердечной недостаточностью, поскольку не имеется опыта применения препарата у таких пациентов (см. Раздел особые указания).

Пациенты негроидной расы

Необходимости в коррекции дозы для пациентов негроидной расы нет, хотя эти пациенты обычно характеризуются гипертензией с «низким уровнем ренина» и ослабленной реакией на блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Эффективность регулирования кровяного давления и профиль безопасности   Эдарби® Кло для чернокожих пациентов аналогичны тем, которые установлены для пациентов других рас.

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения препарата  Эдарби® Кло у детей и подростков в возрасте от 0 до <18 лет не установлены. Данные отсутствуют

Способ применения

Препарат  Эдарби® Кло предназначен для перорального применения, и может приниматься одновременно с приемом пищи или независимо от него (см. Раздел фармакокинетика).

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Были проведены клинические испытания препарата  Эдарби® Кло для оценки безопасности для пациентов, которые получали его в течение 52 недель. Во время указанных клинических испытаний, побочные реакции, связанные с лечением препаратом  Эдарби® Кло, были в основном легкими или умеренными. Наиболее распространенной неблагоприятной реакцией было повышение уровня креатинина в крови. Повышение уровня креатинина в крови зависело от дозировки и было, в основном, проходящим или не-прогрессирующим во время лечения, а также  проходящими после прекращения терапии. Частота побочных реакций, вызванных применением препарата  Эдарби® Кло, не зависела от пола, возраста, или расы.

Клинические испытания

Краткосрочные исследования профиля безопасности Эдарби® Кло были сопоставимы с препаратами сравнения и не показали клинически значимых различий между различными подгруппами, включая различия по возрасту, полу или расе. Эдарби® Кло был назначен пациентам, у которых не отмечался должный контроль с азилсартан медоксомил 40 мг, в целом общий профиль безопасности  Эдарби® Кло 40 мг/12,5 мг был таким же, как профиль безопасности азилсартана медоксомила 40 мг.  Эдарби® Кло 40 мг/25 мг был также безопасен и хорошо переносился, хотя повышение уровня креатинина в крови, головная боль и головокружение возникали чаще в сочетании с более резким снижением артериального давления. При проведении долгосрочных исследований безопасности для пациентов с умеренным нарушением функции почек, наблюдаемые неблагоприятные явления при применении Эдарби® Кло были сходными по сравнению с олмесартаном медоксомилом/гидрохлоротиазидом.

Исследования исходов сердечно сосудистых заболеваний показали, что длительное лечение с хлорталидоном снижает риск смерти и заболеваемости от сердечно-сосудистых заболеваний.

Список побочных эффектов в виде таблицы

Побочные реакции, основанные на объединенных данных, полученных в ходе всех клинических испытаний 3 фазы, классифицированы по классам систем органов и представлены ниже. По частоте возникновения классифицируются на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. Внутри каждой частотной группировки, побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Известные побочные реакции которые возникают при применении каждого компонента по отдельности, но не отмеченные в ходе клинических исследований, могут возникнуть при лечении  Эдарби® Кло.

Азилсартан медоксомил
В дополнение к побочным реакциям, отмеченным выше для  Эдарби® Кло, следующие побочные реакции были зарегистрированы для азилсартана медоксомила:

Периферические отеки, мигрень и повышение уровня креатина фосфокиназы в крови были зарегистрированы как необычные побочные реакции.

Были редкие сообщения о почечной недостаточности во время клинических испытаний. Редко могут возникать тяжелые случаи ангионевротического отека (от ≥ 1/10 000 до <1/1000).

Хлорталидон

В дополнение к побочным реакциям, отмеченным выше для  Эдарби® Кло, следующие побочные реакции были зарегистрированы для хлорталидона:

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения функции почек и почечная недостаточность были зарегистрированы нечасто в сочетании с повышением уровня креатинина в крови; в большинстве случаев это явление было обратимым либо во время лечения, либо после прекращения приема препарата  Эдарби® Кло и ни в одном случае не потребовалось проведение диализа.

Как и в случае с другими БРА, редко может возникнуть тяжелый случай ангионевротического отека (от > 1/10 000 до <1/1000).

Лабораторные исследования 

Уровень креатинина в сыворотке крови

Повышение уровня креатинина в крови является известным фармакологическим эффектом блокаторов РААС, таких как БРА и ингибиторы АПФ, и это связано с магнитудой снижения артериального давления. Лечение с  Эдарби® Кло приводит к большей частоте увеличения уровня креатинина в крови по сравнению с азилсартаном медоксомилом и хлорталидоном. Повышения носили временный характер, либо не прогрессировали при продолжении лечения и были обратимыми, они были связаны с большим  снижением артериального давления.

Мочевая кислота

Применение Эдарби® Кло было связано с увеличением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в соответствии с известными фармакологическими эффектами диуретиков. Повышения уровня мочевой кислоты имели дозо-зависемый характер, возрастали с увеличением дозы хлорталидона, хотя сообщения о подагре были нечастыми по всем группам, проходившим лечение, даже при проведении долгосрочных исследований.

Гемоглобин и гематокрит

Применение Эдарби® Кло было связано с небольшим уменьшением показателей гематокрита, уровня гемоглобина и количества эритроцитов, в соответствии с известными фармакологическими эффектами ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Пост-маркетинговый опыт

Были получены сообщения о редких случаях ангионевротического отека в связи с использованием препарата  Эдарби® Кло. Постмаркетинговых спонтанных сообщений по поводу других побочных реакций не было.

Сообщения о предполагаемых побочных явлениях

Сбор информации о предполагаемых побочных реакций после регистрации лекарственного продукта очень важен. Это позволяет продолжать контролировать баланс между пользой и риском лекарственного средства. Специалистам здравоохранения необходимо сообщать о любых подозрениях на побочные реакции через локальную национальную систему.

Противопоказания

– гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата;

– беременность (см. разделы Особые указания и беременность и лактация);

– тяжелые нарушения функции печени;

– тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин./1,73 м²);

– анурия;

– стойкая гипонатриемия (см. разделы Особые указания и побочные эффекты);

– гиперкальциемия (см. разделы особые указания);

– симптоматическая гиперурикемия (см. разделы Особые указания и побочные эффекты);

– одновременный прием препарата  Эдарби® Кло с продуктами, содержащими алискирен противопоказан пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин./1,73 м²) (см. разделы лекарственные взаимодействия и Фармакодинамика).

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием указанных ниже препаратов не рекомендуется 

Литий

Обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявлений его токсичности было зарегистрировано при одновременном использование лития и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Аналогичный эффект может иметь место с блокаторами рецепторов ангиотензина II. Диуретики, такие как хлорталидон, снижают почечный клиренс лития, увеличивая тем самым риск токсичности лития.

В связи с отсутствием опыта одновременного применения препаратов  Эдарби® Кло и лития, эта комбинация не рекомендуется. Если комбинация окажется необходимой, следует рассмотреть необходимость ведения наблюдения за уровнем лития в сыворотке крови при использовании  Эдарби® Клоа.

При одновременном применении необходимо соблюдать осторожность

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту в дозировке >3 г/сутки и неселективные НПВП

При одновременном применении блокаторов рецепторов ангиотензина II и НПВП (то есть селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты  (в дозировке >3 г/сутки) и неселективных НПВП) и возможно уменьшение выраженности гипотензивного действия. Кроме того, у пожилых пациентов, пациентов с дефицитом ОЦК (включая тех, кто получает терапию при помощи диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение блокаторов рецепторов ангиотензина II и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек (включая возможность острой почечной недостаточности) и повышение уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется обеспечение адекватной гидратации пациента и наблюдение за функций почек.

Калийсодержащие добавки, заменители соли с содержанием калия и другие вещества, которые могут повышать уровень калия в крови

Основываясь на опыте использования других лекарственных средств, которые влияют на РААС, использование  Эдарби® Кло одновременно с калийсодержащими добавками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут увеличивать уровень калия (например, гепарин), может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови у больных с артериальной гипертензией (см. раздел особые указания).

Дигиталис

Совместное применение дигиталиса (наперстянки) может усугубить неблагоприятные последствия гипокалиемии (см. раздел особые указания).

Дополнительная информация

Эдарби® Кло

Клинические исследования показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном приеме с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с более частым проявлением неблагоприятных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия, снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность) по сравнению с применением веществ, оказывающих единичное воздействие на РААС (см. разделы противопоказания, Особые указанияи Фармакодинамика).

Фармакокинетика азилсартана медоксомила и хлорталидона не изменяется при одновременном применении препаратов.

Не проводилось исследований взаимодействия препарата  Эдарби® Кло с другими лекарственными средствами, хотя такие исследования были проведены с азилсартаном медоксомилом и хлорталидоном.

Азилсартан медоксомил

В результате проведенных исследований азилсартана медоксомила или азилсартана не сообщалось ни о каких клинически значимых проявлениях взаимодействия с амлодипином, антацидами, хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибенкламидом, кетоконазолом, метформином и варфарином.

Азилсартан медоксомил является пролекарством, которое быстро гидролизуется в активную часть азилсартана с помощью эстеразы в желудочно-кишечном тракте и/или во время всасывания лекарственного препарата (см. раздел фармакокинетика). Исследования в пробирке показали, что взаимодействия, основанные на подавлении холинэстеразы, очень маловероятны.

Хлорталидон

Диуретики потенцируют действие производных кураре и антигипертензивных веществ (например, гуанетидина, метилдопы, бета-блокаторов, вазодилататоров, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и БРА).

Гипокалиемическое воздействие хлорталидона может быть усилено кортикостероидами, АКТГ, β2-агонистами, амфотерицином и карбенолоксоном.

Аллопуринол

Совместное применение хлорталидона может увеличить частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин

Хлорталидон может увеличить риск побочных эффектов, вызываемых амантадином.

Антихолинергические вещества (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность хлорталидона путем снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Противодиабетические лекарственные препараты (пероральные препараты и инсулин)

Может потребоваться корректировка доз антидиабетических препаратов.

Соли кальция

Фармакологическое воздействие как солей кальция, так и витамина D может быть усилено до клинически значимого уровня при совместном применении с хлорталидоном.

Циклоспорин

Одновременное лечение с применением циклоспорина может увеличить риск гиперурикемии и осложнениям типа подагры.

Колестирамин

Всасывание хлорталидона нарушается в присутствии анионообменной смолы. Можно ожидать снижения фармакологического действия.

Цитотоксические вещества

Одновременное применение может привести к снижению почечной экскреции цитотоксических лекарственных препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивные эффекты.

Диазоксид

Хлорталидон может усилить гипергликемическое воздействие диазоксида.

Особые указания

Двойная блокада Ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. Разделы лекарственные взаимодействия и Фармакодинамика).

В случае, если лечение двойной блокадой считается абсолютно необходимым, оно должно проводиться только под присмотром специалиста, который будет часто и тщательно наблюдать за функцией почек, уровнем электролитов и артериальным давлением. У пациентов с диабетической нефропатией нельзя использовать одновременно ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Активация Ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых зависят преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (например, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью или стенозом почечной артерии), лечение препаратами, которые влияют на РААС, такими как ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, было связано с возникновением острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточностью. Нельзя исключить возникновение подобных явлений при применении препарата  Эдарби® Кло.

Оценка состояния пациентов с гипертонической болезнью с активированной РААС должна включать в себя периодическую оценку функции почек и уровня электролитов.

Чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемической болезнью сердца или нарушениями мозгового кровообращения ишемического характера может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Нарушение функции почек

Хлорталидон, компонент лекарственного препарата  Эдарби® Кло, не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин./1,73м²) (см. раздел противопоказания). Для больных с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется.

Следует вести наблюдение путем периодического мониторинга уровня сывороточного креатинина и электролитов, чтобы не допускать ухудшения функции почек у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек выше вероятность появления аномально высоких значений креатинина в сыворотке крови. У таких больных следует тщательно проводить титрование   Эдарби® Клос контролем артериального давления и параметров функции почек. Функция почек может ухудшиться у больных со стенозом почечной артерии.

Хлорталидон следует использовать с осторожностью у больных с нарушением функции почек, поскольку Хлорталидон может ускорить развитие азотемии. Если становится очевидным прогрессирующее нарушение функции почек, следует рассмотреть вопрос приостановки или прекращения лечения диуретиками.

Трансплантация почек

На сегодня опыт применения  Эдарби® Кло у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Нарушение функций печени

Хлорталидон, компонент лекарственного препарата  Эдарби® Кло, не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел противопоказания).

Опыт применения  Эдарби® Кло в лечении пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени ограничен; в тоже время, на основании данных фармакокинетики, при применении  Эдарби® Кло у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени корректировка дозы не требуется. Незначительные изменения в объеме жидкости и электролитном балансе вследствие наличия тиазидных диуретиков и может ускорить развитие печеночной комы. Поэтому рекомендуется ведение тщательного наблюдения (смотрите раздел фармакокинетика)

Артериальная гипотензия у пациентов с дефицитом ОЦК и/или солевым истощением

У пациентов с выраженным дефицитом ОЦК и/или солевым истощением (например, у пациентов с диареей, рвотой или у пациентов, принимающих высокие дозы мочегонных препаратов) лечение препаратом  Эдарби® Кло следует начинать под пристальным медицинским наблюдением (см. раздел способ применения и дозы). До начала лечения препаратом  Эдарби® Кло необходимо принять меры для компенсации гиповолемии и/или солевого истощения.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов с первичным альдостеронизмом обычно отсутствует реакция на лечение антигипертензивными лекарственными препаратами, механизм действия которых основан на подавлении ренин-ангиотензиновой системы. Таким образом, применение препарата  Эдарби® Кло при лечении таких пациентов не рекомендуется.

Дисбаланс электролитов

Как и для любого пациента, принимающего диуретики, следует периодически проводить определение уровня электролитов в сыворотке крови.

Тиазиды могут стать причиной дисбаланса жидкости или электролитов (включая гипокалиемию, гиперкальциемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Предупреждающими признаками жидкостного или электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, астения, вялость, сонливость, беспокойство, боли в мышцах или судороги, мышечная усталость, гипотония, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота или рвота (см. раздел побочные эффекты). Дисбаланс жидкости и электролитов должен быть откорректирован до начала лечения препаратом  Эдарби® Кло.

Гипокалиемия

Гипокалиемия является зависимой от дозы негативной реакцией, которая может развиться при монотерапии хлорталидоном. Продемонстрировано, что одновременная терапия с азилсартаном медоксомилом уменьшает вероятность появления гипокалиемии, связанной с приемом хлорталидона. Совместное применение препарата дигиталиса (наперстянки) может усугубить неблагоприятные проявления гипокалиемии.

Гипокалиемия должна бать компенсирована до начала лечения препаратом Эдарби® Кло.

Гиперкалиемия

Из-за антагонизма рецепторам ангиотензина II со стороны азилсартан медоксомила – компонента препарата  Эдарби® Кло, может возникнуть гиперкалиемия. Хотя при применении   Эдарби® Клоне была документирована клинически значимая гиперкалиемия, факторы риска развития гиперкалиемии включают в себя нарушение функции почек и/или сердечную недостаточность, а также сахарный диабет. Следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калий-содержащие заменители соли совместно с Эдарби® Клоом (см. раздел лекарственные взаимодействия).

Гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз

Было продемонстрировано, что тиазиды способствуют развитию гипонатриемии.  Эдарби® Кло не следует применять у пациентов со стойкой (рефрактерной) гипонатриемией (см. раздел противопоказания). Дефицит хлора, как правило, бывает незначительным и обычно не требует лечения.

Гиперкальциемия

Тиазиды могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызвать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений обмена кальция. Заметная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Следует прекратить прием тиазидов до проведения анализа функции паращитовидной железы. Не следует применять Эдарби® Кло для лечения пациентов с гиперкальциемией (см. раздел противопоказания).

Гипомагниемия

Было продемонстрировано, что тиазиды способствуют увеличению экскреции магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. раздел лекарственные взаимодействия).

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае с другими веществами, вызывающими вазодилатацию или истощение объема ЦК, следует проявлять особую осторожность при применении для пациентов, страдающих от стеноз аортального или митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (ГОКM).

Метаболические и эндокринные эффекты

Лечение при помощью тиазидов может способствовать ухудшению переносимости глюкозы, поэтому может потребоваться корректировка дозы инсулина или проведение противодиабетической терапии. Латентный сахарный диабет может проявиться во время терапии при помощи тиазидов. Повышение уровня холестерина и триглицеридов были связаны с приемом тиазидных диуретиков.

Гиперурикемия

У некоторых пациентов, получающих хлорталидон или другие тиазидные диуретики может развиться гиперурикемия или ускориться развитие явной подагры.  Эдарби® Кло не следует применять у пациентов с симптоматической гиперурикемией (см. раздел противопоказания).

Беременность

Эдарби® Кло не следует применять во время беременности (см. раздел противопоказания).

Не следует начинать прием блокаторов рецепторов ангиотензина II во время беременности. Если продолжение терапии с применением блокаторов рецепторов ангиотензина II необходимо, пациенткам, планирующим беременность, должно быть назначено альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет установленный профиль безопасности для использования во время беременности. В случае диагностирования беременности, лечение с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить, и, в случае необходимости, должна быть начата альтернативная терапия (см. разделы противопоказания и беременность и лактация).

Диуретики не следует применять для лечения отеков или гипертензии во время беременности (см. раздел беременность и лактация).

Литий

Как и в случае с другими блокаторами рецепторов ангиотензина II, не рекомендуется назначать препарат  Эдарби® Кло одновременно с препаратами лития (см. раздел лекарственные взаимодействия).

Детский возраст

Безопасность и эффективность применения препарата  Эдарби® Кло у детей и подростков в возрасте от 0 до <18 лет не установлены. Не имеется доступных данных.

Применение при беременности и период лактации

Беременность

Эдарби® Кло не следует применять во время беременности (см. раздел противопоказания и особые указания).

Не рекомендуется прием блокаторов рецепторов ангиотензина II в первом триместре беременности (см. раздел особые указания).

Противопоказано применять блокаторы рецепторов ангиотензина II во втором и третьем триместрах беременности (см. разделы противопоказания и особые указания).

Тиазиды противопоказаны при беременности (см. разделы противопоказания и особые указания).

Данные по применению Эдарби® Кло при лечении беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность (см. раздел доклиническая безопасность).

Азилсартан медоксомил

Эпидемиологические данные, свидетельствующие о риске тератогенного воздействия ингибиторов АПФ в первом триместре беременности, не были убедительными, однако небольшое увеличение риска не может быть исключено.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности после воздействия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в течение первого триместра беременности не были окончательными; однако не может быть исключено небольшое увеличение риска. Пока нет контролируемых эпидемиологических данных о риске, связанном с блокаторами рецепторов ангиотензина II, для этого класса лекарственных средств могут существовать подобные риски. Если продолжение терапия с применением блокаторов рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, план лечения должен быть изменен на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют установленный профиль безопасности для использования во время беременности.

Известно, что лечение блокаторами рецепторов ангиотензина II во время второго и третьего триместров провоцирует фетотоксичность для беременной (снижение функции почек, маловодие, задержку оссификации черепа), а также токсичность для новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел доклиническая безопасность).

Если воздействие блокатором рецепторов ангиотензина II произошло со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа.

Следует вести тщательное наблюдение за младенцами, матери которых принимали блокаторы рецепторов ангиотензина II, на предмет гипотонии (см. разделы противопоказания и особые указания).

Хлорталидон

Не следует использовать диуретики для лечения отека или гипертензии во время беременности, поскольку их использование может быть связано с гиповолемией, повышением вязкости крови и снижением проницаемости плаценты. Опыты продемонстрировали, что такие диуретики, как хлорталидон, проникают через плацентарный барьер и появляются в пуповинной крови. Имеются сообщения о внутриутробной депрессии костного мозга плода, тромбоцитопении, а также фетальной и неонатальной желтухе, связанной с использованием диуретиков, подобных тиазиду.

Кормление грудью

Не имеется никакой информации о применении препарата Эдарби® Кло или азилсартана медоксомила в период кормления грудью. Однако хлорталидон проникает в грудное молоко и, следовательно, применение Эдарби® Клово время грудного вскармливания не рекомендуется. Альтернативные методы лечения с более исследованным профилем безопасности являются более предпочтительными на время грудного вскармливания, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка.

Фертильность

Данные о влиянии Эдарби® Кло на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований показывают, что азилсартан медоксомил не влияет на репродуктивную функцию самок и самцов крыс (см. раздел доклиническая безопасность).

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Учитывая фармакокинетические характеристики препарата, ожидается, что Эдарби® Кло может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Вместе с тем, во время приема любого гипотензивного препарата необходимо принимать во внимание возможное возникновение головокружения или усталости.

Передозировка

Существующие данные, связанные с передозировкой Эдарби® Кло для человека, ограничены.

Азилсартан медоксомил

На основании фармакологических эффектов, основным проявлением передозировки азилсартана медоксомила будет, вероятно, симптоматическая гипотония и головокружение. В ходе контролируемых клинических исследований на здоровых людях, которые принимали Эдарби один раз в день в дозах до 320 мг в течение 7 дней, этот препарат хорошо переносился.

При возникновении симптоматической гипотонии, следует начать поддерживающее лечение и контролировать жизненно важные признаки. Азилсартан не выводится с помощью диализа.

Хлорталидон

Симптомы передозировки хлорталидона включают в себя тошноту, слабость, головокружение и нарушения электролитного баланса. Не существует специфического антидота, но рекомендуется промывание желудка, а затем поддерживающее лечение. Необходимо контролировать артериальное давление и баланс жидкости и электролитов и следует принимать соответствующие корректирующие меры. Можно назначить прием внутривенно замещение жидкости и электролитов.

Форма выпуска

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 40 мг + 12,5 мг, 40 мг + 25 мг.

По 7 таблеток в АЛ блистер со встроенным в ПЭ слой влагопоглотителем. По 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель “in bulk”

Такеда Фармасьютикал Компани Лтд., Осака Плант, Япония

Упаковщик и выпускающий контроль качества

Такеда Айлэнд Лтд., Ирландия

Владелец регистрационного удостоверения

Такеда Фармасьютикал С.Ш.А., Инк., США

Наименование и адрес организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств на территории Республики Узбекистан

Представительство «Takeda Osteuropa Holding GmbH»

100017, г. Ташкент, Ц-4, ул. Абдуллы Кадири, дом 23а

тел: (99871)  230-20-91

факс: (99871) 230-20-96