Гептрал® таблеткалар

ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ГЕПТРАЛ^®

HEPTRAL^®

Препаратнинг савдо номи: Гептрал^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): адеметионин

Дори шакли: ичакда эрувчи қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Таркиби:

1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 750 мг адеметионин 1,4-бутандисульфонатини сақлайди, бу 400 мг адеметионин катионига тўғри келади.

ёрдамчи моддалар: сувсиз коллоид кремний диоксиди, натрий крахмалгликоляти (А тури) магний стеарати, микрокристаллик целлюлоза, метакрилат сополимерининг дисперсияси, полиэтиленгликоль 6000, тальк, симетикон эмульсияси, полисорбат 80, натрий гидроксиди.

Таърифи: оқдан то сарғиш ранглигача бўлган плёнка қобиқ билан қопланган, овал шаклли, ёриқлари, «шапкача» ва бўкиш самараси бўлмаган таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: овқат ҳазм қилиш тизими ва метаболизм жараёнларига таъсир этувчи воситалар.

АТХ коди: А16АА02.

Фармакологик хусусиятлари

S-аденозил-L-метионин (адеметионин) – организмнинг барча тўқималари ва суюқ муҳитларида мавжуд бўлган табиий аминокислотадир. Адеметионин энг аввало кўпчилик трансметилизация реакцияларида коэнзим ва метил гуруҳининг донори сифатида таъсир қилади, бу одам ва ҳайвонлардаги муҳим метаболик жараён бўлиб ҳисобланади. Адеметиониннинг метил гуруҳини ўтказилиши (трансметилизация) хужайраларнинг фосфолипид мембраналарини тузилишида муҳим метаболик жараён ҳисобланади ва мембраналарнинг оқувчанлигида муҳим роль ўйнайди.

Адеметионин гематоэнцефатик тўсиқ орқали ўтиш қобилиятига эга. Адеметиониннинг юқори концентрациялари катехоламинлар (допамин, адреналин, норадреналин), индоламинлар (серотонин, мелатонин) ва гистаминга таъсири натижасида, бош мия тўқимасида жуда муҳим бўлган трансметилизация жараёнларига таъсир қилади.

Адеметионин физиологик сульфурирланган бирикмалар (цистеин, таурин, глютатион, коэнзим А ва бошқ.) ҳосил бўлишида ва транссульфуризация реакцияларида ўтмишдош ҳисобланади. Глютатион кучли антиоксидант, жигар детоксикацияси учун муҳим компонент ҳисобланади. Адеметионин ҳам алкоголли, ҳам ноалкоголли генезли жигар шикастланишлари бўлган пациентларда глютатионнинг миқдорини оширади.

Фолат кислота ва В₁₂ витамини адеметионнинг метаболизми ва тикланишида эссенциал ко-нутриентлар ҳисобланадилар.

Жигар ички холестази

Адеметионинни перорал ва парентерал қўллашнинг 20 йилдан ортиқ муддат давомида тўпланган тажрибаси бу препарат – жигар касалликлари ва ҳомиладорликда, шунингдек жигарнинг бошқа сурункали касалликларида кечувчи жигар ички холестазини даволашнинг самарали воситаси эканлигини кўрсатади. Жигар ички холестази жигарнинг сурункали касаллиги ва гепатоцеллюляр шикастланиш билан кечувчи бошқа касалликларнинг асорати ҳисобланади. Жигар касалликларида холестазга олиб келувчи ўт кислоталари синтезини бошқариш ва клиренси каби гепатоцитларнинг фаолиятини бузилиши кузатилади.

Адеметиониннинг самаралари жигар ички холестази билан кечувчи жигар касалликлари, шунингдек билиар цирроз, жигарни дори воситалари томонидан шикастланиши, вирусли гепатит, тўлиқ парентерал озиқлантириш, жигарнинг алкоголли касаллиги ва жигарнинг ноалкоголли ёғли касаллиги билан боғлиқ холестази бўлган пациентларда ўрганилган.

Адеметиониннинг клиник тадқиқотларига холестаз ва/ёки жигарнинг сурункали касалликлари бўлган 2700 нафар пациентлар киритилган,  1983 нафар пациентлар бу препарат билан даволанган. Ҳозирги вақтда муқобил даволаш усулларининг деярли йўқлиги туфайли, бу тадқиқотларнинг кўпчилигида адеметионин плацебо билан солиштирилган. Тахминан 90% ҳолатларда жигарнинг сурункали касалликлари холестатик компонент билан кечган. Қолган пациентларда жигарнинг алкоголли касаллиги, ўткир ва сурункали гепатит ёки ҳомиладорлар холестази бўлган. Клиник тадқиқотларда самарадорликнинг кўрсаткичи бўлиб холестазнинг асосий субъектив симптомлари (қичишиш, сариқлик, толиқиш, умумий ҳолатни яхшиланиши), умумий ва боғланган билирубин, ишқорий фосфатаза, ўт кислоталари тузи, трансаминазалар, γ-глутамилтрансфераза каби холестаз ва жигарни шикастланишининг биокимёвий маркерларидан фойдаланилган. Жигарнинг сурункали касалликлари ёки ҳомиладорлик билан боғлиқ жигар ички холестазида, шунингдек алкоголли шикастланишда перорал, вена ичига ёки мушак ичига қўлланилган адеметиониннинг самарадорлиги намойиш этилган. Вена ичига ёки мушак ичига юборилган препаратнинг терапевтик таъсири 1-2 хафта даволагандан кейин намоён бўлади. Адеметиониннинг перорал шакли самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш учун мўлжалланган. Алкоголли циррози бўлган 123 нафар эркаклар ва аёллар иштирокида ўтказилган узоқ муддатли, икки томонлама яширин, плацебо-назоратланган тадқиқотда адеметионинни суткада 1200 мг дан 2 йил давомида қўллаш плацебога нисбатан яшаб қолишни яхшилаши ва жигарни кўчириб ўтказишни самарали кечиктириши мумкинлиги намойиш этган. Умуман олганда умумий ўлим/жигар трансплантациялари сони якунининг тез-тезлиги плацебо гуруҳидаги 30% дан адеметионин гуруҳида 16% гача пасайган, лекин бу фарқлар статистик аҳамиятли бўлмаган. Адеметионин билан узоқ вақт даволаш умумий ўлим/жигар трансплантациялари сони кўрсаткичини камайтирган, айниқса касалликнинг эртароқ давридаги пациентларда.

Ҳомиладорлардаги жигар ички холестази

Адеметионин билан даволашнинг самарадорлиги 7 клиник тадқиқотларда, шу жумладан ҳомиладорлардаги жигар ички холестази бўлган 264 нафар аёлларда баҳоланган. Улардан 156 нафари адеметионин, 21 нафари плацебо, 60 нафари урсодезоксихолат кислотаси ва 27 нафари адеметионинни урсодезоксихолат кислотаси билан бирга қабул қилганлар. Адеметионин билан парентерал (вена ичига, мушак ичига) ёки ичга (перорал) даволаш ҳомиладорлардаги жигар ички холестазини даволашда самарали бўлган (қичишиш жадаллиги ва биокимёвий кўрсаткичларни пасайиши).

Клиник тадқиқотларнинг мета-таҳлили натижалари адеметионин депрессив ҳолатлар, ҳомиладорлар холестазидаги ва жигар ички холестазидаги қичишишни даволашда плацебога нисбатан самарали эканлигини кўрсатди. Адеметионин ҳомиладорлар холестазидаги ва жигар ички холестазидаги зардобда билирубин даражасини пасайтиришда плацебо нисбатан самарали ҳисобланади. Адеметионин билан даволаш депрессияни стандарт даволаш билан эквивалент бўлган.

Депрессия

Депрессияни даволаш учун адеметионин ичга ёки парентерал қўлланилган. Депрессив бузилишларда адеметиониннинг самарадорлиги ҳақидаги бир неча умумлаштирилган мақолалардаги келтирилган маълумотлар ва клиник тадқиқотларнинг мета-таҳлили адеметионин суткада 200-1600 мг дозада депрессиянинг турли типлари (монополяр, эндоген, невротик, дистимик бузилишлар) бўлган пациентларда яққол антидепрессив фаолликни намоён қилишини кўрсатади. Бир нечта икки томонмала яширин тадқиқотлар депрессив бузилишларни даволашда плацебога нисбатан самаралироқ ва трициклик антидепрессантларнинг самарасидан кам эмаслигини кўрсатган. Антидепрессив таъсири тез (даволашнинг 5-7 куни давомида) бошланади. Препарат антихолинергик самарага эга эмас.

Фармакокинетикаси

Сурилиши.

Вена ичига юборилганидан кейин одамда адеметиониннинг фармакокинетик профили тўқималарда тез тақсимланиши ва тахминан 1,5 соатлик ярим чиқарилиш даврили клиренси билан биэкспоненциал ҳисобланади. Мушак ичига юборилганида сўрилиши – 96% ташкил қилади, максимал плазмадаги концентрациясига қўлланганидан кейин 45 минут ўтгач эришилади. Адеметиониннинг ичакда эрувчи таблеткалари (400-1000 мг) ичга қабул қилинганидан кейин эришиладиган максимал плазмадаги концентрацияси дозага боғлиқ бўлади ва 3-5 соатдан кейин 0,5-1 мг/л ни ташкил қилади. Агар адеметионин овқатланиш оралиғида қўлланса, перорал қўллангандан кейин биокираолишлиги ошади. Плазмадаги концентрацияси дастлабки қийматларигача 24 соат давомида камаяди. Оч қоринга қабул қилинганда препаратнинг биокираолишлиги ошади.

Тақсимланиши.

Тақсимланиш ҳажми адеметиониннинг 100 мг ва 500 мг дозалари учун мувофиқ 0,41 ва 0,44 л/кг ни ташкил қилади. Қон зардоби оқсиллари билан боғланиши аҳамиятсиз ва ≤5% ни ташкил қилади.

Метаболизми.

Адеметиониннинг метаболизми циклик ҳисобланади ва адеметионин цикли деб номланади. Бу циклнинг биринчи босқичида адеметионинга қарам метилаза адеметионинни S-аденозилгомоцистеин ишлаб чиқариш учун субстрат сифатида ишлатади, кейинчалик у S-аденозил-гомоцистеингидралаза ёрдамида гомоцистеин ва аденозингача гидролизланади. Гомоцистеин, ўз навбатида 5-метилтетрагидрофолатдан метил гуруҳини ўтказилиши йўли билан метионингача қайта трансформацияга учрайди. Охир оқибатда, метионин циклни тугатиб, адеметионинга қайта ўзгариши мумкин.

Чиқарилиши.

Радиофаол белги билан нишонланган модданинг клиренсини текширишларида, радиофаол нишонланган (метил¹⁴С) адеметионинни оғиз орқали қўллашда соғлом кўнгиллиларда радиофаол модданинг сийдик билан чиқарилиши 48 соатдан кейин 15,5±3,5% ни ва ахлат билан чиқарилиши 72 соатдан 23,5±3,5% ни ташкил қилган, бунда турғун пулларда модданинг тахминан 60% инкорпорирланган ҳолда қолган.

Қўлланилиши

– Катталардаги жигар ички холестази, шу жумладан турли этиологияли сурункали гепатити ва жигар циррози бўлган беморларда;

– ҳомиладорлардаги жигар ички холестази;

– депрессив синдромлар.

Қўллаш усули ва дозалари

Даволаш препаратни парентерал юборишдан, кейинчалик препаратни таблетка шаклида қўллаш ёки бир йўла таблеткани қўллашдан бошланади. Таблеткаларнинг суткалик дозасини 2-3 қабулга тақсимлаш мумкин.

Адеметионин таблеткаларини чайнамасдан бутунлигича ютиш керак.

Фаол моддани яхши сўрилиши ва максимал терпевтик самарага эришиш учун адеметионин таблеткаларини овқат билан қабул қилмаслик керак.

Адеметионин таблеткаларини ичга қабул қилишдан бевосита олдин блистердан чиқариш керак. Агар таблетканинг ранги оқдан сарғиш тусли оқ рангдан фарқ қилса (алюмин фольганинг герметик эмаслиги туфайли), препаратни қўллаш тавсия этилмайди.

Депрессия

Бошланғич даволаш:

Вена ичига ёки мушак ичига юбориш: тавсия қилинган доза вена ичига ёки мушак ичига суткада тана вазнига 5-12 мг/кг ни ташкил қилади. Одатдаги бошланғич доза вена ичига ёки мушак ичига суткада 400-500 мг ни ташкил қилади, умумий суткалик доза  800 мг дан ошмаслиги керак. Даволашда 15-20 кунни ташкил қилади.

Оғиз орқали: тавсия қилинган доза суткада тана вазнига 10-25 мг/кг ни ташкил қилади. Одатдаги бошланғич доза суткада 800 мг ни ташкил қилади, умумий суткалик доза 1600 мг дан ошмаслиги керак.

Самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш:

Оғиз орқали (ичга): суткада 800-1600 мг ташкил қилади.

Жигар ичидаги холестаз:

Бошланғич даволаш:

Вена ичига ёки мушак ичига: тавсия қилинган доза вена ичига ёки мушак ичига суткада тана вазнига 5-12 мг/кг ни ташкил қилади. Одатдаги бошланғич доза вена ичига ёки мушак ичига суткада 500 мг ни ташкил қилади, умумий суткалик доза 2 хафта давомида 800 мг дан ошмаслиги керак.

Оғиз орқали: тавсия қилинган доза суткада тана вазнига 10-25 мг/кг ни ташкил қилади. Одатдаги бошланғич доза суткада 800 мг ни ташкил қилади, умумий суткалик доза 1600 мг дан ошмаслиги керак.

Самарани бир маромда ушлаб турувчи даволаш:

Оғиз орқали (ичга): суткада 800-1600 мг ташкил қилади.

Даволаш давомийлиги касалликнинг оғирлигига ва кечишига боғлиқ ва шифокор томонидан шахсий равишда белгиланади.

Таблеткаларни чайнамасдан ютиш керак. Гептрал^® препарати таблеткалари фақат ичакда эрувчан махсус қобиқ билан қопланган, шу туфайли адеметионин ўн икки бармоқ ичакда ажралиб чиқади. Фаол моддани яхши сўрилиши ва максимал терпевтик самарага эришиш учун адеметионин таблеткаларини овқат билан қабул қилмаслик керак.

Гептрал^® таблеткаларини ичга қабул қилишдан бевосита олдин блистердан чиқариш керак. Агар таблетканинг ранги оқдан сарғиш тусли оқ рангдан бошқа рангда (алюмин фольганинг герметик эмаслиги туфайли) бўлса, препаратни қўллашдан сақланиш керак.

Кекса ёшдаги пациентлар.

Мавжуд клиник тажриба асосда кекса ёшли пациентлар ва ёшроқ пациентлар орасида даволашга реакцияларда фарқлар аниқланмаган. Кекса ёшдаги пациентларни даволашни, жигар, буйрак ёки юрак фаолиятини пасайиши, ёндош патологик ҳолатларнинг мавжудлигини ва бошқа дори воситаларини қўллашни ҳисобга олиб, энг кам тавсия қилинган дозалардан бошлаш тавсия қилинади.

Ножўя таъсирлари

Клиник тадқиқотлар давомида 2100 дан ортиқ пациентлар адеметионин қабул қилган. Кўпроқ учрадиган ножўя таъсирлар қуйидагилари бўлган: бош оғриқ, кўнгил айниши ва диарея. Адеметионинни клиник тадқиқотларида (n=2115) ва қайд этилгандан кейинги даврда кузатиладиган нохўш таъсирлар (“спонтан” ҳабарлар), аъзоларни шикастланишига, аъзолар тизимига ва учраш тез-тезлигига мувофиқ қуйида санаб ўтилган. Нохўш ҳоллат учраш тез-тезлиги қуйидаги тарзда аниқланади: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100, <1/10), тез-тез эмас (≥11000, <1/100), кам ҳолларда (≥1/10000, <1/1000), жуда кам ҳолларда (<1/10000).

* Клиник тадқиқотлар вақтида кузатилмаган, лекин “спонтан” хабарлардан келиб тушган ножўя реакциялар, учраш тез-тезлиги бўйича, реакцияларнинг кутилаётган тез-тезлиги учун 95% ли ишонч интервалининг юқори чегараси 3/Х дан (бу ерда Х=2115 клиник тадқиқотлардаги кўнгиллиларнинг умумий сони)  юқори бўлмаганини назарда тутиб, “тез-тез учрамайдиган” тоифасига таснифланган.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Метионин циклига ва/ёки гомоцистинурияни ва/ёки гипергомоцистеинурияни чақирувчи (масалан, цистатионин бетасинтазанинг етишмовчилиги, В₁₂ витаминининг метаболизмини нуқсони) генетик нуқсонлар.

Препаратнинг ҳар қандай компонентига юқори сезувчанликда қўллаш мумкин эмас.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Кломипраминни қабул қилиш фонида адеметионинни қўллаган пациентда серотонинли синдром ривожланиши ҳақида хабар берилган. Гарчи бундай ҳолда адеметиониннинг роли назарий йўл қўйилсада, адеметионинни серотонинни қайта қамраб олинишининг селектив ингибиторлари, трициклик антидепрессантлар (кломипрамин каби), триптофан сақловчи препаратлар ва ўсимлик воситалари билан бир вақтда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Номутаносиблик. Адеметионинни (инъекция учун эритма) ишқорли эритмалар ёки кальций ионларини сақловчи эритмалар билан аралаштириш мумкин эмас.

Махсус кўрсатмалар

В₁₂ витамини ва фолат кислотасининг етишмовчилиги адеметиониннинг концентрациясини камайишига олиб келиши мумкинлиги туфайли, хавф гуруҳи пациентларда (анемия, жигар касалликлари, ҳомиладорлик ёки бошқа касалликлар ёки вегетарианлик каби овқатланиш тарзи туфайли витамин етишмовчилигини ривожланиши мумкинлиги) бу моддаларнинг плазмадаги даражаларини текшириш учун мунтазам қоннинг таҳлилини ўтказиш керак. Агар етишмовчилик аниқланса, олдин ёки адеметионинни қўллаш вақтида В₁₂ витамини ва/ёки фолат кислотаси билан даволаш тавсия қилинади. Кўрсатилган текширишларни ўтказишнинг имконияти бўлмаган ҳолда хавф гуруҳи пациентларида В₁₂ витамини ва/ёки фолат кислотасини, бу дори воситаларининг тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаларига мувофиқ қўллаш тавсия қилинади («Фармакологик хусусиятлари. Метаболизми» га қаранг).

Адеметионин биполяр психозлари бўлган пациентларда қўллаш учун тавсия қилинмайди. Адеметионин билан даволашда депрессиядан гипомания ёки манияга ўтиш ҳоллари бўлган пациентлар ҳақида хабарлар бўлган.

Депрессияни даволаш учун адеметиониннинг қўллашни самарадорлиги қисқа муддатли клиник синовларда (3-6 ҳафта) намойиш қилинган. Депрессияни даволаш учун 6 ҳафтадан кўпроқ давомийликдаги адеметионинни қўллашнинг самарадорлиги номаълум. Пациентларни, агар адеметионин билан даволаш вақтида уларнинг касалликларини (депрессияни) симптомлари ўтмаса ёки ёмонлашса, шифокорни хабардор қилишлари кераклиги ҳақида огоҳлантириш керак. Депрессияси бўлган пациентлар одатда ўз жонига қасд қилиш ёки бошқа жиддий ҳаракатларни содир қилиш бўйича юқори хавф гуруҳида бўладилар, шунинг учун даволашнинг самарадорлигини назорати мақсадида адеметионин билан даволаш вақтида синчков кузатув ва доимий психиатрик ёрдамга мухтож бўладилар.

Адеметионин қабул қилган пациентларда хавотирлик туйғусини қисқа муддатли пайдо бўлиши ёки кучайиши ҳақида хабарлар бўлган. Кўпчилик ҳолларда даволашни тўхтатишнинг зарурати бўлмаган. Айрим ҳолларда доза камайтирилганидан ёки даволаш тўхтатилганидан кейин хавотирлик туйғуси йўқолган.

Гомоцистеиннинг иммунологик таҳлилга таъсири.

Адеметионин гомоцистеиннинг иммунологик таҳлилига таъсир қилади, унинг натижалари адеметионин қабул қилаётган пациентларда қон плазмасида гомоцистеиннинг нотўғри юқори даражасини кўрсатиши мумкин. Шунинг учун бундай пациентларда қон плазмасида гомоцистеиннинг даражасини аниқлашнинг ноиммунологик усулларини қўллаш тавсия қилинади.

Жигар етишмовчилиги. Фармакокинетик характеристикалари соғлом кўнгиллилар ва жигарнинг сурункали касалликлари бўлган пациентларда фарқ қилмайди.

Гипераммониемиянинг прецирротик ёки цирротик босқичида адеметионин таблеткаларини қабул қилувчи пациентларда аммиакнинг даражасини назорат қилиш керак.

Буйрак етишмовчилиги. Мувофиқ тадқиқотлар ўтказилмаган, шунинг учун бундай пациентларда адеметионин эҳтиёткорлик билан қўлланади.

Ўз жонига қасд қилиш/ўз жонига қасд қилиш фикрлари.

Депрессия ўз жонига қасд қилиш фикрлари, ўз жонига қасд қилиш хулқ ва ўз-ўзини ўлдириш (ўз-ўзини ўлдириш ёки у билан боғлиқ бўлган воқеалар) пайдо бўлишининг юқори хавфи билан боғлиқ. Депрессияни даволашда хавф ремиссия юз бергунича сақланади. Аҳамиятли яхшиланиш даволашнинг биринчи ҳафтаси давомида ёки бошланғич даволаш курсидан кейин бир неча ҳафта давомида юз бермаслиги мумкин, шунинг учун депрессияли пациентларни ҳолатини яхшиланиши кузатилмагунича синчиклаб кузатиш керак.

Ушбу препарат қўлланадиган бошқа рухий касалликлар ҳам, ўз жонига қасд қилиш хулқининг юқори хавфи билан боғлиқ бўлиши мумкин. Бундан ташқари, бундай касалликлар оғир депрессив бузилиш билан боғлиқ бўлиши мумкин. Оғир депрессив бузилишлари бўлган пациентларни даволашда катта эҳтиёткорлик кўрсатиш ва бошқа рухий касалликлари бўлган пациентларни даволашда қўлланадига эҳтиёткорлик чораларини қўллаш керак.

Ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида қўлланиши

Клиник тадқиқотлар жараёнида адеметионин қабул қилаётган ҳомиладорликнинг сўнги уч ойлигида бўлган аёлларда ножўя реакциялар кузатилмаган. Адеметионин ҳомиладорликнинг I ва II уч ойлигида фақат она учун фойда/ҳомила учун хавф шифокор томонидан синчиклаб баҳоланганидан кейингина қўллаш керак. Эмизиш даврида адеметионинни фақат уни қўллашдан фойда, чақалоқ учун хавфдан юқори бўлгандагина қўлланади.

Болалар.

Адеметионинни болаларда қўллашнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган.

Автотранспортни бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлашда реакция тезлигига таъсир қилиш қобилияти.

Айрим пациентларда адеметионин билан даволашда бош айланиши пайдо бўлиши мумкин. Бундай ҳолларда кўрсатилган фаолият турларида реакция тезлигига таъсир қилиши мумкин бўлган симптомлар тўлиқ йўқ бўлмагунигача, транспорт воситаларини бошқариш ёки бошқа механизмлар билан ишлаш мумкин эмас.

Препаратни болалар ололмайдиган жойда сақлаш ва яроқлилик муддати ўтгач ишлатмаслик керак.

Дозани ошириб юборилиши

Адеметионин дозасини ошириб юборилиши ҳоллари ҳақида кам хабар берилган. Доза ошириб юборилганида пациентни кузатиш ва зарурати бўлганида симптоматик даволашни қўллаш тавсия қилинади.

Чиқарилиш шакли

10 таблеткадан блистерда. 2 блистердан картон қутида.

Сақлаш шароити

25^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.