Эликвис® 500

ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ЭЛИКВИС^®

ELIQUIS^®

Препаратнинг савдо номи: Эликвис^®.

Таъсир этувчи модда (ХПН): апиксабан

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби:

Қобиқ билан қопланган ҳар бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: 5 мг апиксабан;

таблетканинг ядроси: сувсиз лактоза, микрокристалл целлюлоза (Е460), натрий кроскармеллозаси, натрий лаурилсульфати, магний стеарати (Е470b);

плёнка қобиғи: лактоза моногидрати, гипромеллоза (E464), титан диоксиди (E171), триацетин (Е1518), темир (III) оксиди (E172).

Таърифи: бир томонида «894» ва бошқа томонида «5» ёзуви бўлган пушти, овал таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: Xa омилининг бевосита ингибиторлари.

ATX коди: B01AF02.

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Таъсир механизми

Апиксабан Ха омилининг кучли, перорал, қайтувчан, бевосита ва юқори селектив фаол ингибитори бўлиб ҳисобланади. Препаратнинг антитромботик фаоллиги учун антитромбин III ни мавжуд бўлиши талаб қилинмайди. Апиксабан эркин ҳамда қуйқа билан боғланган Ха омилини, шунингдек протромбиназа фаоллигини ингибиция қилади. Апиксабан тромбоцитлар агрегациясига бевосита таъсир кўрсатмайди, аммо тромбин билан индукцияланган агрегацияни билвосита ингибиция қилади. Ха омилини ингибиция қилиб, апиксабан тромбин ҳосил бўлишини ва тромб шаклланишини олдини олади.

Фармакодинамик таъсирлари

Апиксабаннинг таъсир (Ха омилини ингибиция қилиш) механизми унинг фармакодинамик таъсирларида акс этади. Ха омилини апиксабан билан ингибиция қилиш натижасида протромбин вақти (ПВ), МНО ва фаоллаштирилган қисман тромбопластин вақти (ФҚТВ) каби қон ивиши кўрсаткичларининг қийматлари ошади. Апиксабаннинг кутиладиган терапевтик дозаларида ушбу қон ивиши таҳлиллари натижаларининг кузатиладиган ўзгаришлари катта эмас ва юқори даражадаги ўзгарувчанлик билан ифодаланади. Ушбу кўрсаткичлар бўйича апиксабаннинг фармакодинамик самараларини баҳолаш тавсия этилмайди. Тромбин ҳосил бўлиш таҳлилида апиксабан тромбиннинг эндоген потенциалини, одам плазмасида тромбин ҳосил бўлиш даражасини қисқартирган.

Апиксабаннинг анти-Ха-омил фаоллиги мазкур фаолликни аниқлаш учун қатор тижорат тўпламлари ёрдамида таҳлил қилинганида Ха омилини ферментатив фаоллиги пасайиши билан ҳам тасдиқланади, бироқ турли тўпламлардан фойдаланилганда олинадиган маълумотлар фарқланади. Ҳозирги вақтда Rotachrom гепаринидан фойдаланган ҳолда клиник тадқиқотлар давомида олинган фақат хромоген таҳлили маълумотларидан эркин фойдаланиш мумкин. Анти-Ха-омил фаоллиги чўққи концентрациялари вақтида энг юқори қийматларга эришган ҳолда қон плазмасида апиксабаннинг концентрациясига аниқ тўғри пропорционал боғлиқлик билан тавсифланади. Қон плазмасида апиксабаннинг концентрацияси ва анти-Ха-омил фаоллиги ўртасидаги боғлиқлик дозаларнинг кенг диапазонида тўғри пропорционал бўлади.

Апиксабанни инсульт ва тизимли эмболияни олдини олиш мақсадида қабул қилган юрак бўлмачаларининг ноклапанли фибрилляцияси бўлган пациентларда анти-Ха-омилининг энг юқори ва энг кам қийматлари препаратни қабул қилиш орасидаги интервал вақтида 1,7 мартадан камроққа фарқ қилган. Апиксабанни ЧВТ ва ЎАТЭ ни даволаш ёки такрорланувчи ЧВТ ва ЎАТЭ ни олдини олиш учун қабул қилган пациентларда анти-Ха-омилининг энг юқори ва энг кам қийматлари препаратни қабул қилиш орасидаги интервал вақтида 2,2 мартадан камроққа фарқ қилган.

Гарчи апиксабан билан даволаш унинг қондаги концентрациясини доимий мониторинг қилишни талаб этмаса-да, апиксабаннинг таъсир этиши даражаси ҳақидаги маълумотлар клиник қарорларни, масалан, дозани ошириб юборилганда ва шошилинч жарроҳлик аралашувида қарорларни қабул қилишда ёрдам бериши мумкин бўлган мутлақ ҳолларда гоҳида анти-Ха-омилини калибрланган миқдор таҳлилини ўтказиш мақсадга мувофиқ бўлиши мумкин.

Клиник тадқиқотларда барча анатомик локализациялар учун қон кетиши тез-тезлиги умуман апиксабан гуруҳида эноксапарин/варфарин гуруҳидагига нисбатан кам бўлган.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Апиксабаннинг мутлоқ биокираолишлиги 10 мг дозаларда қабул қилинганда тахминан 50% ни ташкил этади. Апиксабан тез сўрилади ва таблетка қабул қилинганидан кейин 3-4 соат ўтгач энг юқори концентрацияларга (C_max) эришилади. Препаратни овқат билан қабул қилиш 10 мг дозаларда қабул қилинганда AUC ёки C_max қийматига таъсир кўрсатмайди. Апиксабанни овқат билан ёки овқатсиз қабул қилиш мумкин.

Апиксабан 10 мг гача дозалар диапазонида перорал қабул қилинган дозага пропорционал равишда таъсирини кучайиши билан бирга фармакокинетик параметрларнинг пропорционаллигини намоён қилади. Апиксабан, ³ 25 мг дозалар қабул қилинганда сўрилишини чекланиши ва биокираолишлигини пасайиши билан характерланади. Апиксабаннинг таъсирини параметрлари паст ёки ўртача индивидуал ўзгарувчанлиги билан ва пациентлар ўртасида вариация коэффициенти тахминан мувофиқ равишда 20% ва 30% бўлган ўзгарувчанлик билан характерланади.

10 мг апиксабанни иккита 5 мг ли майдаланган таблеткаларнинг сувдаги суспензияси кўринишида қабул қилинганидан кейин, апиксабаннинг концентрацияси иккита 5 мг ли бутун таблеткаларни қабул қилинганидан кейинги концентрацияси билан бир хил бўлган.
10 мг апиксабанни 30 г олма эзилмаси билан аралаштирилган иккита 5 мг ли майдаланган таблеткалар кўринишида қабул қилинганидан кейин Сmax ва AUC иккита 5 мг ли бутун таблеткаларни қабул қилинганига нисбатан мувофиқ равишда 20% ва 16% га паст бўлган. Концентрациянинг бундай камайиши клиник жиҳатдан сезиларли эмас.

Сувдаги 5% ли декстроза эритмасида апиксабанни 5 мг ли майдаланган таблеткасининг 60 мл суспензияси назогастрал найча орқали юборилганидан кейин апиксабаннинг метаболизми
5 мг апиксабан таблеткасини бир маротаба қабул қилингандаги метаболизмга мос келган.

Апиксабаннинг фармакокинетик кўрсаткичлари дозага пропорционал равишда боғлиқлигини ҳисобга олиб, биокиришаолишлиги натижалари апиксабаннинг кичик дозалари учун ҳам тўғри бўлади.

Тақсимланиши

Одамда қон оқсиллари билан боғланиши тахминан 87% ни ташкил этади. Тақсимланиш ҳажми (V_ss) тахминан 21 литрни ташкил этади.

Биотрансформацияси ва элиминацияси

Апиксабаннинг элиминациясини бир нечта йўллари мавжуд. Қабул қилинган дозанинг тахминан 25% метаболитлар кўринишида аниқланади, уларнинг катта қисми нажасда бўлади. Апиксабаннинг буйрак экскрецияси умумий клиренснинг тахминан 27% ни ташкил этади. Клиник ва клиник олди тадқиқотларида мувофиқ равишда сафро чиқариш йўллари ва бевосита ичак орқали қўшимча экскрецияси кузатилган.

Апиксабаннинг умумий клиренси тахминан соатига 3,3 л ни, ярим чиқарилиши даври эса тахминан 12 соатни ташкил этади.

3-оксопиперидинил қолдиғи бўйича о-деметил гуруҳини йўқотилиши ва гидроксил гуруҳини қўшилиши апиксабаннинг биотрансформациясини асосий йўллари бўлиб ҳисобланади. Апиксабан кўпроқ CYP3A4/5 изоферменти иштирокида, камроқ CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 ва 2J2 изоферментлари иштирокида метаболизмга учрайди. Ўзгармаган апиксабан одам қони плазмасида айланиб юрадиган асосий модда бўлиб ҳисобланади, айни пайтда қон оқимида фаол айланиб юрадиган метаболитлари йўқ. Апиксабан транспорт оқсиллари, Р-гликопротеин ва кўкрак бези раки резистентлиги оқсилини (BCRP) субстрати бўлиб ҳисобланади.

Буйрак фаолиятини бузилиши

Пациентда буйрак етишмовчилигини мавжудлиги қон плазмасида апиксабаннинг энг юқори концентрациясига таъсир кўрсатмайди. Креатинин клиренси қийматлари бўйича баҳоланган буйрак фаолиятини бузилиши даражаси билан корреляция қилинган апиксабаннинг концентрациясини ошиши қайд этилган. Енгил (креатинин клиренси минутига 51‑80 мл), ўртача (креатинин клиренси минутига 30‑50 мл) ва оғир (креатинин клиренси минутига
15‑29 мл) буйрак етишмовчилиги бўлган шахсларда қон плазмасида апиксабаннинг концентрациялари (AUC) креатинин клиренси нормал қийматларига эга бўлган шахслардаги бундай концентрацияларга нисбатан мувофиқ равишда 16, 29 ва 44% га ошган. Буйрак фаолиятини бузилиши қон плазмасида апиксабаннинг концентрацияси ва унинг анти-Ха-омили фаоллиги ўртасидаги ўзаро боғлиқликка яққол таъсир кўрсатмаган.

Буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи (БЕТБ) бўлган пациентларда гемодиализ тугаганидан кейин дарҳол апиксабанни перорал бир марта 5 мг дозада қабул қилинганида, AUC қиймати буйрак фаолияти нормал бўлган пациентлардаги AUC қийматидан 36% га юқори бўлган. Апиксабанни перорал бир марта 5 мг дозада қабул қилинганидан кейин икки соатдан сўнг бошланган гемодиализ БЕТБ бўлган пациентларда AUC қийматини 14% га пасайтирган бўлиб, бу апиксабаннинг минутига 18 мл тезликдаги диализли клиренсига мос келган. Шундай қилиб, апиксабаннинг дозаси ошириб юборилганида гемодиализ самарали даволаш усули бўлиши мумкинлиги эҳтимоли кам.

Жигар фаолиятини бузилиши

Апиксабаннинг 5 мг ли бир марталик дозасининг фармакокинетик ва фармакодинамик параметрлари жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентларда ўзгармаган. Соғлом пациентларда ва енгил ва ўртача даражада жигар фаолиятини бузилишлари бўлган пациентларда анти-Ха-омил фаоллиги ва ХНН ўзгаришлари таққосланиши мумкин бўлган.

Кекса ёшдаги пациентлар

Кекса ёшдаги (65 ёшдан ошган) пациентларда ёши кичикроқ пациентларга нисбатан қон плазмасида препаратнинг концентрациясини анча юқорироқ қийматлари қайд этилган бўлиб, бунда AUC ўртача қиймати тахминан 32% га юқори бўлган, C_max бўйича фарқлар эса кузатилмаган.

Жинс

Аёлларда апиксабанни таъсир этиши эркакларда таъсир этишига нисбатан тахминан 18% га юқори бўлган.

Ирқ ва этник келиб чиқиш

Тадқиқотларнинг I фазасида олинган натижалар апиксабаннинг фармакокинетикасида европеоид, монголоид ва негроид ирқларининг вакиллари ўртасида сезиларли фарқлар йўқлигидан далолат беради. Апиксабанни қабул қилган пациентларнинг турли популяцияларида фармакокинетик таҳлилларининг натижалари тадқиқотларнинг I фазаси натижаларига мос келади.

Тана вазни

Тана вазни 120 кг дан ортиқ бўлган пациентларда қон плазмасида апиксабаннинг концентрацияси тана вазни 65 кг дан 85 кг гача бўлган пациентларга нисбатан тахминан 30% га паст бўлган, тана вазни 50 кг дан кам бўлган пациентларда эса мазкур кўрсаткич тахминан 30% га юқори бўлган.

Фармакокинетика ва фармакодинамика параметрларининг боғлиқлиги

Фармакокинетика ва фармакодинамика параметрлари ўртасидаги боғлиқликни текшириш доирасида қон плазмасида апиксабаннинг концентрацияси ва бир қанча фармакодинамика кўрсаткичлари (анти-Ха-омили фаоллиги, ХНН, ПВ ва ФҚТВ) ўртасидаги боғлиқлик препаратнинг кенг диапазондаги дозалари (0,5–50 мг) учун ўрганилган. Апиксабаннинг концентрацияси ва анти-Ха-омили фаоллиги ўртасидаги боғлиқлик чизиқли моделдан фойдаланган ҳолда яхшироқ тарзда таърифланиши кўрсатилган. Апиксабаннинг пациентларда баҳоланган фармакокинетик ва фармакодинамик боғлиқлиги соғлом кўнгиллилардаги бундай кўрсаткичга мос келган.

Қўлланилиши

• Юрак бўлмачаларининг ноклапанли фибрилляцияси (ЮНКФ) бўлган, илгари юз берган инсульт ёки транзитор ишемик хуруж, 75 ва ундан катта ёш, артериал гипертензия, қандли диабет, клиник ифодаланган юрак етишмовчилиги (Нью-Йорк кардиологлар уюшмаси (NYHA) таснифи бўйича II ёки юқори функционал синфдаги) каби битта ёки бир нечта хавф омиллари бўлган катта ёшдаги пациентларда инсультни ва тизимли эмболияни олдини олиш.
• Чуқур веналар тромбозини (ЧВТ ни) ва ўпка артерияси тромбоэмболиясини (ЎАТЭ ни) даволаш, шунингдек катталарда қайталанувчи ЧВТ ва ЎАТЭ ни олдини олишда қўлланилади.

Қўллаш усули ва дозалари

Юрак бўлмачаларининг ноклапанли фибрилляцияли (ЮНКФ) пациентларда инсультни ва тизимли эмболияни профилактика қилиш

Эликвиснинг тавсия этиладиган дозаси перорал, суткада икки марта 5 мг ни ташкил этади.

Дозани пасайтириш

ЮНКФ ли ва энг камида қуйидаги иккита омил – ёши ≥ 80 ёш ва ундан катта, тана вазни
≤ 60 кг ёки қон зардобида креатинин даражаси ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) бўлган пациентлар учун Эликвиснинг тавсия этиладиган дозаси суткада икки марта 2,5 мг ни ташкил этади.

Даволаш узоқ муддат давомида олиб борилиши керак.

ЧВТ ни даволаш, ЎАТЭ ни даволаш ва қайталанувчи ЧВТ ва ЎАТЭ ни олдини олиш (ВТЭ ни даволаш)

Ўткир ЧВТ ни даволаш ва ЎАТЭ ни даволаш учун Эликвиснинг тавсия этиладиган дозаси биринчи 7 кун давомида перорал, суткада икки марта 10 мг ни, сўнгра эса перорал, суткада икки марта 5 мг ни ташкил этади. Мавжуд тиббий тавсияларга мувофиқ даволашни қисқа муддатда давом этиши (камида 3 ой) вақтинчалик хавф омилларига (масалан, яқин орада ўтказилган жарроҳлик аралашуви, шикастланиш ёки иммобилизацияга) асосланиши керак.

Қайталанувчи ЧВТ ва ЎАТЭ ни олдини олиш учун Эликвиснинг тавсия этиладиган дозаси перорал, суткада икки марта 2,5 мг ни ташкил этади. Қайталанувчи ЧВТ ва ЎАТЭ ни олдини олиш кўрсатилган бўлса, препаратни суткада икки марта 2,5 мг дозада қабул қилишни Эликвис билан суткада икки марта 5 мг дозада ёки қуйида 1-жадвалда кўрсатилганидек бошқа антикоагулянт билан 6 ойлик даволаш курси тугаганидан кейин бошлаш лозим.

1-жадвал.

Даволаш давомийлиги умуман олганда даволаш фойдасини қон кетиши юзага келиши хавфи билан таққосланган ҳолда синчковлик билан баҳолангандан кейин шахсийлаштирилиши керак.

Препаратни қабул қилишни ўтказиб юборилиши

Агар препаратнинг дозасини қабул қилиш ўтказиб юборилган бўлса, пациент Эликвисни дарҳол қабул қилиши керак, сўнгра эса суткада икки марта қабул қилишни давом эттириш керак.

Препаратни алмаштириш

Парентерал антикоагулянтлар билан даволашдан Эликвисга ўтиш (ва аксинча) препаратни навбатдаги режалаштирилган қабул қилиш вақтида амалга оширилиши мумкин. Мазкур препаратларни бир вақтда қабул қилиш мумкин эмас.

K витаминининг антагонистлари (КВА) билан даволашдан Эликвисга ўтиш

Пациентларни K витаминининг антагонистлари (КВА) билан даволашдан Эликвисга ўтказилганида, варфарин ёки бошқа КВА ни қабул қилиш тўхтатиш ва халқаро нормаллаштирилган нисбатлар (ХНН) қиймати 2,0 дан кам бўлганида Эликвисни қабул қилишни бошлаш лозим.

Эликвис билан даволашдан КВА га ўтиш

Пациентларни Эликвис билан даволашдан КВА га ўтказилганида КВА билан даволаш бошланганидан кейин камида икки кун Эликвисни қабул қилишни давом эттириш лозим. Эликвис ва КВА ни бир вақтда қўлашдан 2 кун ўтгач Эликвиснинг жадвал бўйича навбатдаги дозасини қабул қилишга қадар ХНН ни аниқлаш зарур. ХНН ≥ 2,0 қийматига эришилгунига қадар Эликвис ва КВА ни бир вақтда қўллаш давом эттирилади.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Буйрак фаолиятини енгил ёки ўртача даражада бузилишлари бўлган пациентларда препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Буйрак фаолиятини оғир бузилиши (креатинин клиренси минутига 15-29 мл) бўлган пациентларга нисбатан қуйидаги тавсиялар амал қилади:

• ЧВТ ни даволаш, ЎАТЭ ни даволаш ва қайталанувчи ЧВТ ва ЎАТЭ ни олдини олиш (ВТЭд) учун апиксабанни эҳтиёткорлик билан ишлатиш лозим;
• ЮНКФ бўлган пациентларда инсультни ва тизимли эмболияни олдини олиш учун пациентлар апиксабаннинг пасайтирилган дозасини суткада икки марта 2,5 мг дан қабул қилишлари керак.

Қон зардобида креатинин даражаси ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) ҳамда 80 ёш ва ундан ошган ёки тана вазни ≤ 60 кг бўлган пациентлар апиксабаннинг 2,5 мг ли кичик дозасини суткада икки марта қабул қилишлари керак.

Креатинин клиренси минутига < 15 мл бўлган пациентларда ёки диализда бўлган пациентларда апиксабанни клиник қўллаш тажрибаси мавжуд бўлмаганлиги туфайли, ушбу гуруҳдаги пациентларга препаратни қабул қилиш тавсия этилмайди.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Коагулопатияси бўлган жигар касаллиги ва қон кетиши юзага келиш хавфи клиник жиҳатдан сезиларли бўлган пациентларга Эликвисни қабул қилиш мумкин эмас.

Препаратни жигар фаолиятини оғир бузилишлари бўлган пациентларга буюриш тавсия этилмайди.

Препаратни енгил ва ўртача даражада жигар етишмовчилиги (Чайлд –Пью таснифи бўйича А ёки В синфи) бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим. Жигар фаолиятини енгил ва ўртача даражада бузилиши бўлган пациентларда препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Жигар ферментлари миқдори юқори (АЛТ/АСТ даражаси норманинг юқори чегарасидан 2 мартадан ортиқ) бўлган ёки умумий билирубин даражаси норманинг юқори чегарасидан 1,5 марта ёки ундан юқори бўлган пациентлар клиник тадқиқотлардан чиқариб юборилган. Шу боисдан Эликвис мазкур популяциядаги пациентларда эҳтиёткорлик билан қўлланиши керак. Эликвисни қабул қилишдан олдин жигар фаолиятини текширувини ўтказиш зарур.

Тана вазни

ВТЭ ни даволаш – препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

ЮНКФ ни даволаш – препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди, пациентнинг ҳолати дозани пасайтириш зарурати мезонларига жавоб берган ҳоллар бундан мустаснодир.

Жинс

Дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Кекса ёшдаги пациентлар

ВТЭ ни даволаш – препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

ЮНКФ ни даволаш – препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди, пациентнинг ҳолати дозани пасайтириш зарурати мезонларига жавоб берган ҳоллар бундан мустаснодир.

Кардиоверсия (ЮНКФ)

Кардиоверсия ўтказилганида пациентлар апиксабан билан даволашни давом эттиришлари мумкин.

Бола ёшидаги пациентлар

Эликвисни 18 ёшдан кичик бўлган болалар ва ўсмирларда қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Маълумотлар мавжуд эмас.

Қўллаш усули

Перорал қабул қилинади.

Эликвисни овқат қабул қилишдан қатъий назар сув билан ичиш лозим.

10 мг апиксабан иккита майдаланган 5 мг ли таблеткалар 30 мл сувли суспензия кўринишида қабул қилинганидан сўнг, апиксабаннинг концентрацияси иккита бутун 5 мг ли таблетка қабул қилингандан сўнг кузатиладиган концентрацияси билан бир хил бўлган. 10 мг апиксабан иккита майдаланган 5 мг ли таблеткалар 30 г олма пюреси билан аралашган ҳолда қабул қилинганидан сўнг, C_max ва AUC иккита бутун 5 мг ли таблетка қабул қилинганидагига нисбатан мувофиқ равишда 20% ва 16% га паст бўлган. Концентрацияни бундай камайиши клиник жиҳатдан аҳамиятли ҳисобланмайди.

Майдаланган 5 мг апиксабан таблеткаси 5% ли декстроза эритмасида эритилиб, 60 мл суспензия кўринишида назогастрал най орқали юборилганидан сўнг апиксабаннинг метаболизми 5 мг апиксабан таблеткаси бир марта қабул қилинганида кузатиладиган метаболизмига мувофиқ келган.

Апиксабаннинг фармакокинетик кўрсаткичлари дозасига пропорционал боғликлигини ҳисобга олиб, биокираолишлик натижалари апиксабаннинг кичик дозалари учун ҳам ишончлидир.

Ножўя таъсирлари

Энг кўп учрайдиган ножўя реакциялари қон кетиши, лат ейиш, бурундан қон кетиши ва гематома бўлган.

Ножўя реакциялар тизим-аъзолар синфлари ва юз бериш тез-тезлиги тоифалари бўйича қуйидагича таснифланган: жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥ 1/100 дан ˂ 1/10 гача), тез-тез эмас (≥ 1/1000 дан ˂ 1/100 гача), кам ҳолларда (≥ 1/10 000 дан ˂ 1/1000 гача), жуда кам ҳолларда (˂ 1/10 000) ҳамда мувофиқ равишда юрак бўлмачаларининг ноклапанли фибрилляциясини (ЮНКФ) олдини олиш ва вена тромбоэмболиясини даволаш (ВТЭд) учун номаълум (мавжуд маълумотлар асосида аниқлаш мумкин эмас).

Битта ёки бир нечта хавф омиллари таъсирига учраши мумкин бўлган ЮНКФ бўлган катта ёшдаги пациентларда инсульт ва тизимли эмболия профилактикаси (ЮНКФ)

Иммун тизими томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – гиперсезувчанлик, аллергик шиш ва анафилактик реакция, қичишиш.

Нерв тизими томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – мияга қон қуйилиши.

Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар: тез-тез – кўз ичида қон қуйилиши (жумладан конъюнктивага қон қуйилиши).

Қон томирлари томонидан бузилишлар: тез-тез – қон кетиши, гематома; тез-тез эмас – қорин бўшлиғи ички қон кетиши.

Нафас олиш тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: тез-тез – бурундан қон кетиш; тез-тез – қон тупириш; кам ҳолларда – нафас олиш йўлларидан қон кетиши.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – меъда-ичак йўлидан қон кетиши, ректал қон кетиши, милкдан қон кетиши; тез-тез эмас – геморроидал қон кетиши, ахлатда ўзгармас қонни мавжудлиги; кам ҳолларда – қориндан ташқарида қон кетиши.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – тери тошмаси.

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – гематурия.

Жинсий аъзолар ва кўкрак бези томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – патологик вагинал қон кетиши, урогенитал қон кетиши.

Умумий бузилишлар ва юборилиш жойида бузилишлар: тез-тез эмас – юборилиш жойида қон кетиши.

Лаборатория синовлари: тез-тез эмас – яширин қон кетишига мусбат синама.

Шикастланишлар, интоксикациялар ва манипуляцияларнинг асоратлари: тез-тез – лат ейиш; тез-тез эмас – шикастланишда қон кетишлар, муолажа бажарилганидан кейин қон кетишлар, инъекция жойидан қон кетишлар.

ЧВТ ва ЎАТЭ ни даволаш ҳамда қайталанувчи ЧВТ ва ЎАТЭ ни профилактика қилиш (ВТЭд)

Иммун тизими томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – қичишиш.

Нерв тизими томонидан бузилишлар: кам ҳолларда – мияга қон қуйилиши.

Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар: кам ҳолларда – кўз ичига қон қуйилиши (жумладан конъюнктивага қон қуйилиши).

Қон томирлари томонидан бузилишлар: тез-тез – қон кетиши, гематома.

Нафас олиш тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар: тез-тез – бурундан қон кетиши; тез-тез эмас – қон тупуриш; кам ҳолларда – нафас олиш йўлларидан қон кетиши.

Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – меъда-ичак йўлларидан қон кетиши, ректал қон кетиши, милкдан қон кетиши; тез-тез эмас – ахлатда ўзгармаган қон мавжудлиги.

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар: тез-тез – гематурия.

Жинсий аъзолар ва кўкрак бези томонидан бузилишлар: тез-тез эмас – патологик вагинал қон кетиши, урогенитал қон кетиши.

Лаборатория синовлари: тез-тез эмас – яширин қон кетишига мусбат синама.

Шикастланишлар, интоксикациялар ва манипуляцияларнинг асоратлари: тез-тез – лат ейиш; тез-тез эмас – шикастланишда қон кетишлар, муолажа бажарилганидан кейин қон кетишлар, инъекция жойидан қон кетишлар.

Эликвисни қўллаш ҳар қандай тўқима ёки аъзодан яширин ёки яққол қон кетишлари хавфини ошиши билан кечиши мумкин ва у постгеморрагик анемияга сабаб бўлиши мумкин. Белгилари, симптомлари ва оғирлик даражаси қон кетишини жойлашган соҳаси ва тарқалиши даражасига қараб фарқланиши мумкин.

• Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

• Таъсир этувчи моддага ёки ёрдамчи моддалардан биронтасига ўта юқори сезувчанлик.
• Клиник аҳамиятли фаол қон кетиши.
• Коагулопатия билан кечувчи ва қон кетиши ривожланиши клиник жиҳатдан аҳамиятли хавфи бўлган жигар касаллиги.
• Кенг кўламли қон кетишининг жиддий хавфи билан боғлиқ бўлган шикастланиш соҳаси ёки ҳолатнинг, масалан ҳозирда ёки яқин ўтмишда меъда-ичак йўлларида яра мавжудлиги, қон кетиши хавфи юқори бўлган хавфли ўсмаларнинг мавжудлиги, бош мия ёки орқа мияда яқин орада бўлиб ўтган шикастланиш, бош мия, орқа мия ёки кўзларда яқин орада ўтказилган операция, яқинда бўлган бош мия ички қон кетиши, қизилўнгач веналарининг аниқланган ёки тахмин қилинаётган варикозли кенгайиши, қон томирлари ривожланишидаги артериовеноз аномалиялар, қон томири аневризмаси ёки умуртқа ичидаги ёки миядаги йирик қон томирларининг патологик ҳолати.
• Ҳар қандай бошқа антикоагулянтни, масалан фракцияланмаган гепаринни (ФГ), қуйимолекуляр гепаринлар (эноксапарин, дальтепарин ва бошқалар), гепарин ҳосилаларини (фондапаринукс ва бошқалар), перорал антикоагулянтларни (варфарин, ривароксабан, дабигатран ва бошқалар) биргаликда қўллаш, антикоагулянтлар билан даволашга ўтишнинг алоҳида ҳолларидан ёки ФГ марказий веноз ёки артериал катетерни ўтказувчанлигини таъминлаш учун зарур бўлган дозаларда юбориладиган ҳоллардан ташқари ҳолларда қўллаш мумкин эмас.

• Дориларнинг ўзаро таъсири

CYP3A4 ва P–gp ингибиторлари

Апиксабанни кетоконазол (суткада бир марта 400 мг), CYP3A4 ва P-gp кучли ингибитори билан бир вақтда қабул қилиш апиксабаннинг AUC ўртача қийматини 2 маротаба ошишига ва C_max ўртача қийматини 1,6 маротаба ошишига олиб келган.

Азол гуруҳига мансуб замбуруғларга қарши препаратлар (масалан, кетоконазол, итраконазол, вориконазол ва позаконазол) ва ОИТВ протеазаси ингибитори (масалан, ритонавир) каби CYP3A4 ва P‑gp кучли ингибиторлари билан тизимли даволашни бир вақтда қабул қилаётган пациентларда Эликвисни қўллаш тавсия этилмайди.

CYP3A4 ва P-gp кучли ингибиторлари ҳисобланмайдиган фаол моддалар (масалан, дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, хинидин) қон плазмасида апиксабаннинг концентрациясини камроқ даражада ошириши тахмин қилинади. Масалан, CYP3A4 нинг ўртача ингибитори ва P-gp нинг кучсиз ингибитори ҳисобланадиган дилтиазем (суткада бир марта 360 мг дозада) апиксабаннинг ўртача AUC қийматини 1,4 марта ошишини ва ўртача C_max қийматини 1,3 марта ошишини келтириб чиқаради. P-gp нинг ингибитори бўлган, аммо CYP3A4 ингибиция қилмайдиган напроксен (бир марталик дозаси 500 мг) AUC ва AUC ва C_max нинг ўртача қийматларини мувофиқ равишда 1,5 ва 1,6 марта оширади. CYP3A4 ва/ёки P-gp нинг кучсизроқ ингибиторлари билан бир вақтда қабул қилинганида апиксабаннинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

CYP3A4 ва P–gp индукторлари

Апиксабанни CYP3A4 ва P-gp кучли индуктори бўлган рифампицин билан бир вақтда қўллаш апиксабаннинг AUC ва C_max ўртача қийматларини мувофиқ равишда 54% ва 42% га пасайишини келтириб чиқарган. Апиксабанни CYP3A4 ва P-gp нинг бошқа кучли индукторлари (масалан, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал ёки оддий далачой) билан бир вақтда қўллаш шунингдек қон плазмасида апиксабаннинг концентрациясини пасайишига олиб келиши мумкин. Апиксабанни бундай препаратлар билан бирга қўлланганида унинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди, бироқ CYP3A4 ва P-gp кучли ингибиторлари билан бир вақтда тизимли даволанаётган пациентларда апиксабанни ЮНКФ ли пациентларда инсультни ва тизимли эмболияни олдини олиш ҳамда қайталанувчи ЧВТ ва ЎАТЭ ни олдини олиш учун эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим.

CYP3A4 ва P-gp кучли ингибиторлари билан бир вақтда тизимли даволанаётган пациентларда апиксабанни ЧВТ ва ЎАТЭ ни даволаш учун қўллаш тавсия этилмайди, чунки унинг самарадорлиги пасайиши мумкин.

Антикоагулянтлар, тромбоцитлар агрегацияси ингибиторлари ва НЯҚВ

Қон кетиши юз беришининг юқори хавфи туфайли бошқа ҳар қандай антикоагулянтлар билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Эноксапарин (бир марталик дозаси 40 мг) ва апиксабан (бир марталик дозаси 5 мг) бир вақтда қабул қилинганидан кейин анти-Xa-омили фаоллигига нисбатан аддитив самара кузатилган.

Апиксабанни АСК билан суткада бир марта 325 мг дозада қабул қилинганида фармакокинетик ёки фармакодинамик ўзаро таъсирлари қайд этилмаган.

1 фаза тадқиқотларида апиксабанни клопидогрел билан (суткада бир марта 75 мг дозада) бир вақтда ёки клопидогрел билан 75 мг дозада ва АСК билан 162 мг дозада суткада бир марта комбинацияда қабул қилинганида апиксабансиз антитромбоцитар воситаларни қабул қилинишига нисбатан, қон кетиши давомийлигини сезиларли ошиши ёки тромбоцитлар агрегациясини кейинчалик ингибиция қилиниши қайд этилмаган. Қон ивиши кўрсаткичларини (протромбин вақти, ХНН ва ФҚТВ) ошиши фақат апиксабанни ўзи қўлланганида олинган натижаларга тўғри келган.

P-gp ингибитори напроксенни (500 мг дозада) қўллаш апиксабаннинг AUC ва ‑C_max ўртача қийматларини мувофиқ равишда 1,5 ва 1,6 марта кўпайишига олиб келган. Апиксабан қабул қилинганда қон ивиши кўрсаткичларини мувофиқ равишда ошиши кузатилган. Напроксенни тромбоцитларнинг арахидон кислотаси билан индукцияланган агрегациясига таъсири юзасидан ҳеч қандай ўзгаришлар кузатилмаган, шунингдек апиксабан ва напроксенни бирга қўлланилганидан кейин қон кетиши давомийлигининг клиник аҳамиятга эга бўлган кўпайиши қайд этилмаган.

Ушбу маълумотларга қарамай, айрим пациентларда апиксабанни бошқа антитромбоцитар препаратлар билан бирга қўлланганидан кейин янада яққол ифодаланган фармакодинамик жавоб кузатилиши мумкин. Эликвисни НЯҚВ (жумладан ацетилсалицил кислотаси) билан биргаликда эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим, чунки ушбу дори воситалари одатда қон кетиши хавфини кўпайтиради. Клиник тадқиқотда ўткир коронар синдроми бўлган пациентларда учта препарат: апиксабан, АСК ва клопидогрел комбинациясини қабул қилганда қон кетиши хавфини сезиларли ошиши қайд этилган.

Эликвис билан бир вақтда тромболитиклар, IIb/IIIa гликопротеин рецепторларининг антагонистлари, тиенопиридинлар (масалан, клопидогрель), дипиридамол, декстран ва сульфинпиразон каби жиддий қон кетиши хавфини оширувчи препаратларни қабул қилиш тавсия этилмайди.

Бошқа ёндош даволаш

Апиксабанни атенолол ёки фамотидин билан бир вақтда қабул қилинганда ҳеч қандай клиник аҳамиятга эга фармакокинетик ёки фармакодинамик ўзаро таъсирлари қайд этилмаган. 10 мг дозадаги апиксабанни 100 мг дозадаги атенолол билан бир вақтда қўллаш апиксабаннинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаган. Иккала препаратни бир вақтда қабул қилинганидан кейин AUC ва C_max нинг ўртача қийматлари фақат апиксабанни қабул қилинганга нисбатан 15% ва 18% га паст бўлган. Апиксабанни 10 мг дозада ва фамотидинни 40 мг дозада бир вақтда қўллаш апиксабанни AUC ёки C_max кўрсаткичларига таъсир кўрсатмаган.

Апиксабанни бошқа дори препаратларига таъсири

Апиксабан қўлланган in vitro тадқиқотларида CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ёки CYP3A4 (ИК50 > 45 мкМ) фаоллигига ингибиция қилувчи таъсир аниқланмаган ва CYP2C19 (ИК50 > 20 мкМ) фаоллигига нисбатан плазмадаги энг юқори концентрацияларидан сезиларли равишда ошадиган концентрацияларда пациентларда кузатиладиган кучсиз ингибиция қилиш таъсири аниқланган. Апиксабан 20 мкМ гача концентрацияларда CYP1A2, CYP2B6 ва CYP3A4/5 индуктори бўлмаган. Шунинг учун апиксабан ушбу ферментлар томонидан метаболизмга учрайдиган бирга қўлланиладиган препаратларнинг метаболик клиренсини ўзгартирмайди. Апиксабан P-gp ни сезиларли даражада ингибиция қилмайди.

Соғлом кўнгиллилар иштирокидаги тадқиқотларда апиксабан дигоксин, напроксен ва атенололнинг фармакокинетикасини сезиларли даражада ўзгартирмаган.

Дигоксин: апиксабанни (суткада бир марта 20 мг дозада) ва P‑gp субстрати бўлган дигоксинни (суткада бир марта 0,25 мг дозада) бирга қабул қилинганида дигоксиннинг AUC ёки C_max кўрсаткичлари ўзгармаган. Шундай қилиб, апиксабан P-gp субстратлари транспортини ингибиция қилмайди.

Напроксен: апиксабанни (10 мг) ва кўпинча қўлланадиган НЯҚВ бўлган напроксенни (500 мг дозада) бир марталик дозаларини биргаликда қабул қилиш, напроксеннинг AUC ёки C_max қийматларига ҳеч қандай таъсир кўрсатмаган.

Атенолол: апиксабанни (10 мг) ва кўпинча қўлланадиган бета-блокатор бўлган атенололни (100 мг дозада) бир марта бирга қабул қилиш атенололнинг фармакокинетикасини ўзгаришини чақирмаган.

Фаоллаштирилган кўмир

Фаоллаштирилган кўмирни қабул қилиш апиксабан таъсирини пасайтиради.

Махсус кўрсатмалар

Қон кетиши хавфи

Бошқа антикоагулянтлар билан бўлгани каби, Эликвисни қабул қилаётган пациентларни қон кетиши белгиларини аниқлаш юзасидан синчков кузатиш зарур. Қон кетиши хавфи юқори бўлган ҳолатларда препаратни эҳтиёткорлик билан қўллаш тавсия этилади. Кучли қон кетиши бўлганда Эликвисни қабул қилишни тўхтатиш лозим.

Гарчи апиксабан билан даволаш унинг қондаги концентрациясини доимий мониторинг қилишни талаб этмаса-да, апиксабаннинг таъсир даражаси ҳақидаги маълумотлар клиник қарорларни, масалан, дозани ошириб юборилганда ва шошилинч жарроҳлик аралашувида қарорларни қабул қилишда ёрдам бериши мумкин бўлган мутлақ ҳолларда гоҳида анти-Ха-омилини калибрланган миқдор таҳлилини ўтказиш мақсадга мувофиқ бўлиши мумкин.

Гемостазга таъсир кўрсатувчи бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсири

Қон кетиш хавфи юқори бўлганлиги туфайли, ҳар қандай бошқа антикоагулянтлар билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Эликвисни антитромбоцитар препаратлар билан бир вақтда қабул қилиш қон кетиши хавфини оширади.

Ностероид яллиғланишга қарши воситаларни (НЯҚВ), жумладан ацетилсалицил кислотасини бир вақтда қабул қилаётган пациентларда даволашни эҳтиёткорлик билан олиб бориш зарур.

Жарроҳлик аралашувидан кейин Эликвис билан бир вақтда тромбоцитлар агрегациясининг бошқа ингибиторларини қўллаш тавсия этилмайди.

Юрак бўлмачалари фибрилляцияси ҳамда бир ёки иккита антитромбоцитар восита билан даволашни сўзсиз талаб қиладиган ҳолатлари бўлган пациентлар учун бундай даволашни Эликвис билан бирга олиб боришдан олдин потенциал фойда ва хавф нисбатини синчковлик билан баҳолаш лозим.

Клиник тадқиқотда юрак бўлмачалари фибрилляцияси бўлган пациентларда АСК ни бир вақтда қабул қилиш, апиксабанни қабул қилинганда катта қон кетиши хавфини йилига 1,8% дан 3,4% гача оширган, шунингдек варфарин қабул қилинганда қон кетиши хавфини йилига 2,7% дан 4,6% гача оширган. Ушбу клиник тадқиқотда антитромбоцитар иккита препарат билан бирга даволаш кам ҳолларда (2,1%) қўлланган.

Ўткир коронар синдромдан кейинги юқори хавф гуруҳидаги юракка тааллуқли ва юракка тааллуқли бўлмаган этиологиядаги ҳамроҳлик қилувчи қатор касалликлари бўлган, АСК ни ёки АСК ва клопидогрел комбинациясини қабул қилган пациентларда плацебога нисбатан (йилига 2,04%) апиксабанни қўллаганда (йилига 5,13%) ISTH (Халқаро тромбоз ва гемостаз жамияти – International Society on Thrombosis and Haemostasis) мезонлари бўйича жиддий қон кетиши хавфи сезиларли ошиши ҳақида хабар қилинган.

Ўткир ишемик инсультни даволаш учун тромболитик воситаларни қўллаш

Апиксабанни қабул қилаётган пациентларда ўткир ишемик инсультни даволаш учун тромболитик препаратларни қўллаш бўйича унча катта бўлмаган тажриба тўпланган.

Сунъий юрак клапанлари бўлган пациентлар

Сунъий юрак клапанлари бўлган, юрак бўлмачалари фибрилляцияси ёки юрак бўлмачалари фибрилляцияси бўлмаган пациентларда Эликвисни қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги ўрганилмаган. Шу боисдан мазкур гуруҳдаги пациентларда Эликвисни қўллаш тавсия этилмайди.

Жарроҳлик аралашувлари ва инвазия процедуралари

Эликвисни қабул қилишни қон кетиши хавфи ўртача ёки юқори бўлган режали операциялар ёки инвазив муолажалар бошланишидан камида 48 соат олдин тўхтатиш лозим. Бунга клиник аҳамиятли қон кетиши эҳтимоли истисно қилинмаган ёки қон кетиши хавфи мақбул бўлмаган аралашувлар тааллуқлидир.

Қон кетиши хавфи паст бўлган режали операциялар ёки инвазив муолажалардан олдин Эликвисни қабул қилишни 24 соатдан кечикмай тўхтатиш лозим. Бунга локализация бўйича минимал, оғир бўлмаган ёки енгил назоратдаги қон кетиши кутиладиган аралашувлар киради.

Агар жарроҳлик операциясини ёки инвазив муолажани қолдириб бўлмаса, уларни қон кетишининг юқори хавфини ҳисобга олган ҳолда керакли эҳтиёткорлик билан олиб бориш керак. Қон кетиш хавфини ва шошилинч аралашув заруратини қиёслаш лозим.

Жарроҳлик операцияси ёки инвазив муолажадан кейин клиник вазият бунга имкон бериши шарти билан апиксабанни қабул қилишни имкон қадар тезроқ қайтадан бошлаш ва мувофиқ гемостазга эришиш лозим.

Даволашни вақтинча тўхтатиб туриш

Антикоагулянтларни, жумладан Эликвисни қабул қилишни фаол қон кетиши, режали жарроҳлик операцияси ёки инвазив муолажа сабабли тўхтатиб туриш пациент учун тромбоз хавфини оширади. Даволашда танаффуслардан чекланиш лозим, агар Эликвис билан антикоагулянтли даволашни бирор-бир сабаб бўйича тўхтатиб туриш керак бўлса, даволашни бунга имкон бўлиши биланоқ қайта бошлаш лозим.

Нобарқарор гемодинамикали ЎАТЭ бўлган пациентлар ёки тромболизис ёки ўпка эмболэктомияси бажарилиши керак бўлган пациентлар

Нобарқарор гемодинамикали ўпка артерияси тромбоэмболияси бўлган пациентларда ёки тромболизис ёки ўпка эмболэктомияси бажарилиши мумкин бўлган пациентларда апиксабан хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаганлиги муносабати билан фракцияланмаган гепарин ўрнига Эликвисни ушбу клиник вазиятларда қўллаш тавсия этилмайди.

Фаол тараққий этувчи хавфли ўсмалари бўлган пациентлар

Фаол тараққий этувчи хавфли ўсмалари бўлган пациентларда ЧВТ ни даволаш, ЎАТЭ ни даволаш ва такрорланувчи ЧВТ ва ЎАТЭ ни профилактика қилиш (ВТЭд) учун апиксабанни қўллаш самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган.

Буйрак фаолиятини бузилиши

Чекланган клиник маълумотлар буйрак фаолиятини оғир бузилиши (креатинин клиренси минутига 15–29 мл) бўлган пациентларда қон плазмасида апиксабанни юқори миқдори ҳақида далолат беради ва у қон кетиши хавфи ошишига олиб келиши мумкин. ЧВТ ни даволаш, ЎАТЭ ни даволаш ва такрорланувчи ЧВТ ва ЎАТЭ ни профилактика қилиш (ВТЭд) учун апиксабандан буйрак фаолиятини оғир бузилиши (креатинин клиренси минутига 15–
29 мл) бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан фойдаланиш лозим.

ЮНКФ ли пациентларда инсультни ва тизимли эмболияни профилактика қилиш учун буйрак фаолиятини оғир бузилиши (креатинин клиренси минутига 15–29 мл) бўлган пациентлар ҳамда 80 ёш ва ундан катта ёки тана вазни ≤ 60 кг, қон зардобида креатинин даражаси
≥ 1,5 мг/дл бўлган пациентлар апиксабанни суткада икки марта 2,5 мг ли кичик дозасини қабул қилишлари керак.

Креатинин клиренси минутига < 15 мл бўлган пациентларда ёки диализда бўлган пациентларда апиксабанни клиник қўллаш тажрибаси мавжуд бўлмаганлиги муносабати билан ушбу гуруҳдаги пациентларга препаратни қабул қилиш тавсия этилмайди.

Кекса ёшдаги пациентлар

Кексароқ ёшда қон кетиши хавфи ошиши мумкин.

Бундан ташқари, кекса ёшдаги пациентларда Эликвис ва АСК ни бир вақтда қўллаш қон кетиши хавфи потенциал юқори бўлиши оқибатида эҳтиёткорликни талаб этади.

Тана вазни

Тана вазни паст (< 60 кг) бўлганида қон кетиши хавфи ошиши мумкин.

Жигар фаолиятини бузилиши

Коагулопатияли жигар касаллиги ва қон кетиши юзага келиши хавфи клиник жиҳатдан сезиларли бўлган пациентларга Эликвисни қабул қилиш мумкин эмас.

Препаратни жигар фаолиятини оғир бузилиши бўлган пациентларга буюриш тавсия этилмайди.

Препаратни жигар етишмовчилиги енгил ва ўртача даражада бўлган (Чайлд –Пью таснифи бўйича А ёки В классдаги) пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш лозим.

Жигар ферментлари миқдори юқори (АЛТ/АСТ даражаси норманинг юқори чегарасидан 2 мартадан кўп) бўлган ёки умумий билирубин даражаси норманинг юқори чегарасидан 1,5 марта ёки ундан кўп бўлган пациентлар клиник тадқиқотлардан чиқариб юборилган. Ушбу муносабат билан Эликвис мазкур популяциядаги пациентларда эҳтиёткорлик билан қўлланиши керак. Эликвисни қабул қилишдан олдин жигар фаолиятини текширишдан ўтказиш зарур.

P450 3A4 (CYP3A4) цитохром ва P-гликопротеин (P-gp) ингибиторлари билан ўзаро таъсири

Эликвисни азоллар гуруҳидаги замбуруғга қарши препаратлар (масалан, кетоконазол, итраконазол, вориконазол ва позаконазол) ва ОИВ протеазаси ингибиторлари (масалан, ритонавир) каби CYP3A4 ва P-gp кучли ингибиторлари билан тизимли даволашни бир вақтда қабул қилаётган пациентларда қўллаш тавсия этилмайди. Ушбу дори препаратлари апиксабан таъсирини шунингдек кўпайтирадиган қўшимча омиллар иштирокида (масалан, буйрак фаолиятини оғир бузилишида) апиксабан таъсирини 2 марта ва ундан ортиқ кўпайтириши мумкин.

CYP3A4 ва P-gp индукторлари билан ўзаро таъсири

Эликвисни CYP3A4 ва P-gp кучли индукторлари (масалан, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал ёки оддий далачой) билан бир вақтда қўллаш апиксабан таъсирини тахминан 50% га пасайишига олиб келиши мумкин. Клиник тадқиқотда юрак бўлмачалари фибрилляцияси бўлган пациентларда апиксабан ва CYP3A4 ва P-gp кучли индукторлари биргаликда қўлланганида апиксабан билан монотерапияга нисбатан препарат самарадорлигининг пасайиши ва қон кетишининг юқорироқ хавфи кузатилган.

CYP3A4 кучли индукторлари ва P-gp билан бир вақтда тизимли даволанаётган пациентларга қуйидаги тавсиялар тегишли:

• ЮНКФ ли пациентларда инсультни ва тизимли эмболияни профилактика қилиш, такрорланувчи ЧВТ ва ЎАТЭ ни профилактика қилиш учун апиксабандан эҳтиёткорлик билан фойдаланиш лозим;
• апиксабандан унинг самарадорлиги пасайиши мумкинлиги туфайли ЧВТ ни ва ЎАТЭ ни даволаш учун фойдаланиш керак эмас.

Лаборатория таҳлиллари параметрлари

Кутилганидек, апиксабаннинг таъсир этиш механизми қон ивиши таҳлиллари (масалан, протромбин вақти, ХНН ва ФҚТВ) натижаларида ўз аксини топади. Апиксабаннинг кутиладиган даволаш дозаларида ушбу қон ивиши таҳлиллари натижаларининг кузатиладиган ўзгаришлари унча катта эмас ва юқори даражада вариантлар хилма-хиллиги билан тавсифланади.

Ёрдамчи моддалар тўғрисидаги маълумотлар

Эликвис таркибида лактозани сақлайди. Кам учрайдиган галактозани кўтара олмаслик ирсий касаллиги, саамлар лактазаси тақчиллиги ёки глюкоза ва галактоза мальабсорбцияси синдроми бўлган пациентлар мазкур дори препаратини қабул қилишлари лозим эмас.

Фертилликка, ҳомиладорликка ва лактацияга таъсири

Ҳомиладорлик

Апиксабанни ҳомиладор аёлларда қўллаш тўғрисида маълумотлар мавжуд эмас. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотлар апиксабанни репродуктив фаолиятга тўғридан-тўғри ва билвосита нохуш токсик таъсирлари мавжуд эмаслигидан далолат беради. Апиксабанни ҳомиладорлик даврида қўллаш тавсия этилмайди.

Эмизиш

Апиксабан ёки унинг метаболитлари кўкрак сутига ажралиши мумкинлиги номаълум. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларнинг мавжуд маълумотлари апиксабанни сутга ўтишини кўрсатган. Каламушлар сути текширилганида сутда ва она плазмасида апиксабаннинг концентрациясини юқори нисбати аниқланган (C_max тахминан 8, AUC тахминан 30), бу эҳтимол препаратни сутга фаол ўтиши билан боғлиқ бғлса керак. Янги туғилган чақалоқлар ва эмизикли болалар учун хавф истисно қилинмаган.

Ёхуд эмизишни тўхтатиш, ёхуд апиксабан билан даволашни тўхтатиш ёки тўхтатиб туриш ҳақидаги қарорни қабул қилиш зарур.

Репродуктив фаолият

Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда апиксабанни репродуктив фаолиятга таъсири аниқланмаган.

Препаратни автотранспорт воситаларини бошқариш ва механик ускуналар билан ишлаш қобилиятига таъсири

Эликвис автотранспорт воситаларини бошқариш ва механизмлар билан ишлаш қобилиятига таъсир кўрсатмайди ёки сезиларли бўлмаган даражада таъсир кўрсатади.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати тугаганидан сўнг ишлатилмасин.

• Дозани ошириб юборилиши

Эликвиснинг дозасини ошириб юборилишида антидот мавжуд эмас. Аписакбаннинг дозасини ошириб юборилиши қон кетишининг юқори хавфига олиб келиши мумкин. Геморрагик асоратлар ҳолатида даволашни тўхтатиш ва қон кетиши манбаини текшириш лозим. Мувофиқ даволашни, масалан жарроҳлик гемостази ёки янги музлатилган плазма трансфузиясини бошлаш мақсадга мувофиқ бўлиши мумкин.

Назорат остидаги клиник тадқиқотларда апиксабанни соғлом пациентларда 3-7 кун давомида суткада 50 мг дозада (7 кун давомида 25 мг дан суткада икки марта ёки 3 кун давомида 50 мг дан суткада бир марта) перорал қабул қилиш клиник жиҳатдан аҳамиятли ножўя таъсирларни келтириб чиқармаган.

Соғлом кўнгиллиларда апиксабанни ичга 20 мг дозада қабул қилинганидан кейин 2 ва 6 соатдан сўнг фаоллаштирилган кўмирни қабул қилиш апиксабаннинг AUC ўртача қийматини мувофиқ равишда 50% ва 27% га пасайтирган ва C_max қийматига эса таъсир кўрсатмаган. Апиксабаннинг ўртача ярим чиқарилиш даври фақат апиксабан қабул қилинганда 13,4 соатдан, апиксабандан кейин 2 ва 6 соатдан сўнг фаоллаштирилган кўмир қабул қилинганида мувофиқ равишда 5,3 соат ва 4,9 соатгача пасайган. Шундай қилиб, апиксабаннинг дозаси тасодифан ёки атайлаб ошириб юборилганида фаоллаштирилган кўмирни қабул қилиш фойдали бўлиши мумкин.

Агар ҳаётга хавф солувчи қон кетишини юқорида санаб ўтилган усуллар билан тўхтатиб бўлмаса, протромбин комплекси концентратини (ПКК) ёки VIIa рекомбинант омилини юбориш масаласини кўриб чиқиш мумкин. Тромбин ҳосил бўлиши таҳлилидаги ўзгаришлар шуни кўрсатадики, Эликвиснинг фармакодинамик самараларини бекор қилиниши, юбориш якунида яққол маълум бўлган ва синалаётган соғлом пациентларда ПКК 4 та омилини юбориш бошланганидан кейин 4 соат ўтгач асосий даража қийматларига етган. Бироқ, Эликвисни қабул қилаётган пациентларда қон кетишини тўхтатиш учун ПКК нинг 4 та омили препаратларини клиник қўллаш тажрибаси йўқ. Апиксабанни қабул қилаётган пациентларда VIIa рекомбинант омилини қўллаш тажрибаси ҳозирги вақтда мавжуд эмас.

Катта қон кетишларида шифокор-гематологдан бундай имконият бўлса, ундан маслаҳат олиш ҳақидаги масалани кўриб чиқиш лозим.

Апиксабанни перорал бир марта 5 мг дозада қабул қилинганида буйрак етишмовчилиги терминал босқичида (БЕТБ) бўлган пациентларда гемодиализ препаратнинг AUC қийматини 14% га пасайтирган. Шундай қилиб, апиксабаннинг дозаси ошириб юборилганида гемодиализ самарали даволаш усули бўлиши мумкинлиги эҳтимоли кам.

Чиқарилиш шакли

10 таблетка ПВХ/ПВДХ ва алюминли фольгали блистерда. 2 ёки 6 блистер картон қутида.

Сақлаш шароити

30^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Рецепт бўйича.