ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
ДОЦЕТЕР
DOCETERE
Препаратнинг савдо номи: Доцетер
Таъсир этувчи модда (ХПН): доцетаксел
Дори шакли: инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат 20 мг/мл, 80 мг/мл
Таркиби:
1 мл қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: 20 мг доцетаксел;
ёрдамчи моддалар: полисорбат 80, сувсиз лимон кислотаси, этанол.
Таърифи: оч-сариқдан жигар ранг-сариқ ранглигача бўлган эритма.
Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита.
АТХ коди: L01CD02.
Фармакологик хусусиятлари
Таъсир механизми
Доцетаксел – таъсир механизми тубулинни барқарор микронайчаларга бирикишини рағбатлантириш ва уларни парчаланишини ингибиция қилишдан иборат бўлган антинеопластик бирикмадир, бу эркин тубулин даражасини сезиларли пасайишига олиб келади. Доцетаксел микронайчалар билан бирикканида протофиламентлар миқдори ўзгармайди. Доцетаксел invitroшароитда хужайраларда митоз ва интерфаза босқичларида хужайранинг ҳаётий муҳим функцияларини амалга ошириш учун зарур бўлган микротубуляр тўрни парчалайди.
Доцетаксел in vitro шароитда одам, сичқонлар ёки каламушлар ўсмаларининг турли хужайра линияларига нисбатан ва одамдан олиб ташланган ўсмаларга нисбатан цитотоксик таъсир намоён қилади. Доцетаксел хужайра ичида юқори концентрацияларда тўпланади ва хужайраларда узоқ вақт сақланади. Доцетаксел полирезистентлик гени билан кодланадиган р-гликопротеинни ортиқча миқдорда ишлаб чиқарувчи айрим (гарчи барчасига бўлмасада) хужайралар линияларига нисбатан фаол ҳисобланади. Доцетаксел in vivo шароитда қўллаш схемасидан қатъий назар сичқонлар тарқалган ўсмаларига ва одамнинг ўсмаларига нисбатан кенг таъсир доирасидаги ўсмаларга қарши таъсир намоён қилади.
Сўрилиши
Доцетакселнинг фармакокинетикаси рак билан касалланган беморларда I фаза тадқиқотлари жараёнида 10-115 мг/м2 препарат юборилгандан кейин ўрганилган. Доцетакселнинг фармакокинетик профили дозага боғлиқ эмас ва α-, β- ва γ- фазалар учун мувофиқ равишда 4 минут, 36 минут ва 11,1 соатлик ярим чиқарилиш даври билан уч камерали фармакокинетик моделга мос келади. Сўнги фазада бу кўрсаткичнинг бундай давомийлиги кўпинча доцетакселни периферик камерадан нисбатан секинроқ ажралиб чиқиши билан боғлиқ.
Тақсимланиши
100 мг/м2 доза 1 соатлик инфузия йўли билан юборилгандан кейин препаратнинг плазмадаги ўртача чўққи концентрацияси, AUC (“концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон) кўрсаткичи соатига 4,6 мкг/мл билан 3,7 мкг/мл ни ташкил қилади. Умумий клиренс ва мувозанат хажмининг ўртача кўрсаткичлари мувофиқ равишда соатига 21 л/м2 ва 113 л ни ташкил қилади. Умумий клиренс кўрсаткичининг индивидлар орасидаги фарқ тахминан 50% ни ташкил қилади. Доцетаксел плазма оқсиллари билан 95% дан кўпроқ боғланади.
Чиқарилиши
Рак билан касалланган уч нафар пациентларда 14С-доцетаксел нишонланган радиоизотопни қўллаш билан тадқиқот ўтказилган. Доцетаксел цитохром Р450 иштирокида трет-бутил эфир гуруҳини оксидланувчи метаболизмидан кейин етти кун давомида сийдик ва ахалат билан чиқарилган; сийдик ва ахлат билан чиқарилиши мувофиқ равишда юборилган изотопнинг 6% ва 75% ни ташкил қилган. Ахлатда аниқланган изотопнинг тахминан 80% биринчи 48 соат давомида битта асосий нофаол метаболити, учта бироз нофаол метаболити ва жуда кам миқдорда ўзгармаган препарат кўринишида чиқарилган.
Пациентларнинг алоҳида гуруҳларида қўллаш бўйича қўшимча маълумот
Пациентларнинг ёши ва жинси
Доцетакселни қўллаш билан ўтказилган популяцион фармакокинетик таҳлил 577 нафар пациентларда ўтказилган. Бу модел ёрдамида баҳоланган фармакокинетик кўрсаткичлар I фаза тадқиқотларида олинган натижаларга жуда ўхшаш бўлган. Доцетакселнинг фармакокинетикаси пациентнинг ёши ва жинсига қараб ўзгармаган.
Жигар етишмовчилиги
Биокимёвий кўрсаткичлари жигар функциясини бироз ёки ўртача бузилишидан (АЛТ ва АСТ фаоллиги норманинг юқори чегарасидан 1,5 марта ёки ундан кўпроқ юқори, ишқорий фосфотаза фаоллиги эса – 2,5 марта ва ундан кўпроқ) далолат берувчи оз миқдордаги (n=23) пациентларда умумий клиренс ўртача 27% га пасайган.
Организмда суюқликни тутилиши
Организмда енгил ёки ўртача даражада суюқликни тутилиши бўлган пациентларда доцетакселнинг клиренси ўзгармаган. Оғир даражада суюқликни тутилиши бўлган беморлар юзасидан маълумотлар мавжуд эмас.
Мажмуавий даволаш
Доксорубицин
Мажмуавий қўлланилганда доцетаксел доксорубициннинг клиренсига ва доксорубицинол (доксорубициннинг метаболити) нинг даражасига таъсир кўрсатмайди. Бир вақтда қўлланилганда доцетаксел, доксорубицин ва циклофосфамиднинг фармакокинетикасини ўзгариши аниқланмаган.
Капецитабинни доцетакселнинг фармакокинетикасига ва аксинча таъсирини баҳолаш бўйича ўтказилган I фаза клиник тадқиқотда, на капецитабинни доцетакселнинг фармакокинетикасига (Cmax ва AUC), на доцетакселнинг капецитабиннинг тегишли метаболити – 5 ‘-DFUR (5’-дезокси-5-фторуридин) нинг фармакокинетикасига таъсирини аниқламаган.
Цисплатин билан мажмуада қўлланилган доцетакселнинг клиренси доцетаксел билан монотерапиядагидек бўлган. Доцетаксел инфузиясидан кейин дарҳол юборилган цисплатиннинг фармакокинетикаси цисплатин билан монотерапиядагидек бўлган.
Доцетаксел, цисплатин ва 5-фторурацилни солид ўсмалари бўлган 12 нафар пациентларда мажмуавий қўллаш бу дори препаратларининг ҳеч қайси бирининг фармакокинетикасини ўзгартирмаган.
Дексаметазон билан стандарт премедикациядан кейин преднизонни доцетакселнинг фармакокинетикасига таъсири 42 нафар пациентларда ўрганилган. Преднизонни доцетакселнинг фармакокинетикасига таъсири кузатилмаган.
Қўлланилиши
Сут бези раки
Доцетаксел доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада қуйидагилари бўлган пациентларда адъювант даволаш учун буюрилади:
- лимфа тугунларини шикастланиши билан кечувчи сут безининг операция қилиб бўладиган раки;
- лимфа тугунларини шикастланишисиз кечувчи сут безининг операция қилиб бўладиган раки.
Лимфа тугунларини шикастланишисиз кечувчи сут безининг операция қилиб бўладиган раки бўлган пациентларда, агар пациентда сут бези ракининг эрта босқичларини бирламчи даволаш учун қабул қилинган ҳалқаро мезонларга мос келувчи химиотерапия ўтказиш зарур бўлса, адъювант даволашни ўтказиш керак.
Аввал касаллик туфайли даволанмаган сут безининг маҳаллий авж олувчи ёки метастатик раки бўлган пациентларни даволаш учун доцетаксел доксорубицин билан мажмуада қўлланади.
Антрациклин ёки алкилловчи препаратларни ўз ичига олган самарасиз цитотоксик даволашдан кейин сут безининг маҳаллий авж олувчи ёки метастатик раки бўлган пациентларни даволаш учун доцетаксел монотерапияда буюрилади.
Аввал метастазлар туфайли химиотерапия олмаган ўсма хужайраларининг HER-2 экспрессияси юқори бўлган сут безининг метастатик раки бўлган пациентларни даволаш учун доцетаксел трастузумаб билан мажмуада қўлланади.
Антрациклинларни ўз ичига олган самарасиз химиотерапиядан кейин сут безининг маҳаллий авж олувчи ёки метастатик раки бўлган пациентларни даволаш учун доцетаксел капецитабин билан мажмуада буюрилади.
Ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки
Доцетаксел самарасиз химиотерапиядан кейин ўпканинг майда хужайрали бўлмаган маҳаллий авж олувчи ёки метастатик раки бўлган пациентларни даволаш учун буюрилади. Агар аввал химиотерапия ўтказилмаган бўлса, доцетаксел цисплатин билан мажмуада ўпканинг майда хужайрали бўлмаган операция қилиб бўлмайдиган, маҳаллий авж олувчи ёки метастатик раки бўлган пациентларни даволаш учун кўрсатилган.
Простата бези раки
Доцетаксел преднизон ёки преднизолон билан мажмуада простата безининг гормонорефрактер метастатик раки бўлган пациентларни даволаш учун кўрсатилган.
Меъда аденокарциномаси
Доцетаксел цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада аввал метастазлар туфайли химиотерапия олмаган меъданинг метастатик аденокарциномаси, шу жумладан гастроэзофагеал соҳа аденокарциномаси бўлган пациентларни даволаш учун буюрилади.
Бош ва бўйин раки
Доцетаксел цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада бош ва бўйиннинг маҳаллий авж олувчи сквамоз-хужайрали карциномасини индукцион даволаш учун кўрсатилган.
Қўллаш усули ва дозалари
Доцетакселни қўллаш цитотоксик химиотерапияга ихтисослаштирилган бўлимлар билан чекланиши керак. Доцетакселни фақат ўсмаларга қарши химиотерапия ўтказишга компетент терапевт кузатуви остида қўллаш керак.
Тавсия этилган дозалар.
Сут бези раки, ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки, меъда раки ва бош ва бўйин ракини даволаганда 3 кун давомида суткада 16 мг (масалан 8 мг кунига икки марта) дексаметазон каби перорал қўллаш учун кортикостероидлар билан премедикация ўтказиш мумкин (агар қарши кўрсатмалар бўлмаса); биринчи дозани доцетакселни биринчи марта юборишдан 1 кун олдин қабул қилинади (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг). Доцетаксел токсиклигининг гематологик кўринишлари хавфини камайтириш учун гранулоцитар колония-рағбатлантирувчи фактор (Г-КРФ) ни профилактик қўллаш мумкин.
Простата бези ракини даволаганда преднизон ёки преднизолонни бир вақтда қўллашни ҳисобга олиб перорал дексаметазон билан тавсия этилган премедикация тартиби 8 мг препаратни доцетакселнинг биринчи инфузиясидан 12 соат, 3 соат ва 1 соат олдин қабул қилишни ўз ичига олади (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Доцетаксел ҳар 3 ҳафтада бир соат давомида инфузион юборилади.
Сут бези раки.
Лимфатик тугунларни шикастланиши билан ёки усиз кечувчи сут безининг операция қилиб бўладиган ракини адъювант даволаганда доцетакселнинг тавсия этилган дозаси 75 мг/м2 ни ташкил қилади, у ҳар 3 ҳафтада доксорубицин (50 мг/м2) ва циклофосфамид (500 мг/м2) қўлланилгандан 1 соатдан кейин юборилади, умумий 6 цикллар (шунингдек «Даволаш вақтида дозага тузатиш киритиш» кичик бўлимига қаранг).
Сут безининг маҳаллий авж олувчи ёки метастатик раки бўлган пациентларни даволаш учун монотерапия учун доцетакселнинг тавсия этилган дозаси 100 мг/м2 ни ташкил қилади. Биринчи қатор даволаш сифатида 75 мг/м2 доцетаксел доксорубицин (50 мг/м2) билан мамжуада қўлланади.
Трастузумаб (ҳар ҳафта юбориладиган) билан мажмуада доцетаксел ҳар 3 ҳафтада 100 мг/м2 тавсия этилган дозада қўлланади. Доцетакселнинг асосий тадқиқотида препаратнинг биринчи инфузияси трастузумабнинг биринчи дозаси юборилгандан кейинги куни ўтказилган. Кейинчалик доцетакселнинг дозалари, агар юборилган трастузумаб бемор томонидан яхши ўзлаштирилса, трастузумаб инфузияси якунланиши биланоқ буюрилган.
Капецитабин билан мажмуада доцетакселҳар 3 ҳафтада 75 мг/м2 тавсия этилган дозада қўлланади; бунда капецитабин 1250 мг/м2 дозада кунига икки марта (овқатдан кейин кўпи билан 30 минутдан кейин) 2 ҳафта давомида, кейинчалик 1 ҳафталик танаффус билан юборилган.
Ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки.
Аввал химиотерапия олмаган ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки бўлган пациентларни даволаганда доцетакселни 75 мг/м2дозада қўллаш тавсия этилади, шундан сўнг 30-60 минут давомида 75 мг/м2цисплатин юборилади. Платина асосидаги химиотерапия самарасиз бўлган пациентларни даволаш учун 75 мг/м2 дозада доцетаксел билан монотерапия тавсия этилган.
Простата бези раки.
Доцетакселнинг тавсия этилгандозаси 75 мг/м2ни ташкил этади. Бунда шунингдек 5 мг преднизон ёки преднизолон кунига икки марта перорал узлуксиз курс билан буюрилади («Фармакодинамикаси» бўлимига қаранг).
Меъда ацинокарциномаси.
Доцетакселнинг тавсия этилган дозаси 75 мг/м2 ни ташкил этади, у 1 соат давомида инфузион юборилади, ундан кейин дарҳол 1-3 соат давомида 75 мг/м2 цисплатин инфузион буюрилади (иккила препарат фақат циклнинг 1-чи куни қўлланади); цисплатинни юбориш якунлаганидан кейин дарҳол 5-фторурацил (суткада
750 мг/м2) буюрилади, у узлуксиз 5 сутка давом этади. Бу цикл ҳар 3 ҳафтада такрорланади. Бунда пациентлар цисплатинни юбориш фонида антиэметик препаратлар билан премедикация ва тегишли гидратация (етарли миқдорда суюқлик қабул қилиш) олишлари керак. Химиотерапиянинг токсиклигининг гематологик кўринишлари хавфини камайтириш учун Г-КРФ ни профилактик қўллаш керак («Даволаш вақтида дозага тузатиш киритиш» кичик бўлимига қаранг).
Бош ва бўйин раки.
Пациентлар антиэметик препаратлар билан премедикация ва тегишли гидратация (етарли миқдорда суюқлик қабул қилиш) олишлари керак.Химиотерапиянинг токсиклигининг гематологик кўринишлари хавфини камайтириш учун Г-КРФ ни профилактик қўллаш мумкин. ТАХ 323 ва ТАХ 324 клиник тадқиқотларда доцетаксел буюрилган гуруҳ таркибида иштирок этган барча пациентлар профилактика мақсадида антибиотиклар қабул қилишган.
- Индукцион химиотерапия, ундан кейин нур билан даволаш буюрилади (ТАХ 323 тадқиқотига мувофиқ). Бош ва бўйиннинг операция қилиб бўлмайдиган маҳаллий авж олувчи сквамоз-хужайрали карциномасини (ББСХК) индукцион химиотерапияси учун доцетакселнинг тавсия этилган дозаси 75 мг/м2 ни ташкил қилади, у 1 соат давомида инфузион юборилади, ундан кейин циклнинг 1-чи куни 75 мг/м2цисплатин 1-3 соат давомида инфузион буюрилади; цисплатинни юбориш якунланиши билан дарҳол 5-фторурацил (суткада 750 мг/м2) инфузияси бошланади, у узлуксиз 5 кун давом этади. Бундай тартибда бу препаратлар ҳар 3 ҳафтада 4 цикл давомида буюрилади. Химиотерапиядан кейин пациентлар нур билан даволашни олишлари керак.
- Индукцион химиотерапия, ундан кейин химиорадиотерапия буюрилади (ТАХ 324 тадқиқот маълумотларига мувофиқ). Маҳаллий авж олувчи ББСХК ни (техник резекция қилиб бўлмайдиган, жаррохлик йўли билан даволаш эҳтимоли паст ёки аъзони сақлаб қолиш билан ёндошиш талаб этиладиган) индукцион химиотерапия учун доцетакселнинг тавсия этилган дозаси 75 мг/м2 ни ташкил қилади, ундан кейин циклнинг 1-чи куни 100 мг/м2 цисплатин0,5-3 соат давомида инфузион буюрилади; цисплатинни юбориш якунланиши билан дарҳол 5-фторурацил (суткада 1000 мг/м2) инфузияси бошланади, у узлуксиз 4 кун давом этади.Бундай тартибда бу препаратлар ҳар 3 ҳафтада 5 цикл давомида буюрилади. Химиотерапиядан кейин пациентлар химиорадиотерапия олишлари керак.
Даволаш вақтида дозага тузатиш киритиш.
Умумий принциплар
Нейтрофиллар сони ≥1500 хужайра/мм3 бўлганда доцетакселни қўллаш мумкин. Агар доцетаксел билан даволаш фонида ёки фебрил нейтропения ривожланса, ёки бир ҳафтадан ортиқ давомида нейтрофиллар сони <500 хужайра/мм3 ни ташкил қилса, ёки тери томонидан ўткир оғир кумулятив реакциялар юзага келса ёки авж олса, ёки периферик нейропатия аҳамиятли даражада намоён бўлса, доцетакселнинг дозасини 100 дан 75 мг/м2 гача ёки 75 дан 60 мг/м2 гача камайтириш керак. Агар 60 мг/м2 дозани қўллаш фонида шундай реакциялар кузатилса, препаратни бекор қилиш керак.
Сут бези ракини адъювант даволаш
Доцетаксел, доксорубицин ва циклофосфамид (ТАС схема) билан адъювант даволанаётган пациентларда Г-КРФ ёрдамида бирламчи профилактикани мақсадга мувофиқлигини баҳолаш керак. Фебрил нейтропения ва/ёки нейтропеник инфекция ривожланган пациентларда даволашнинг барча кейинги циклларида доцетакселнинг дозасини 60 мг/м2 гача камайтириш керак (“Махсус кўрсатмалар” ва “Ножўя таъсирлари” бўлимларига қаранг). 3 ёки 4 яққоллик даражасидаги стоматит ривожланган пациентларда доцетакселнинг дозасини 60 мг/м2 гача камайтириш керак.
Цисплатин билан мажмуада
Цисплатин билан мажмуада 75 мг/м2 дозада доцетакселни қабул қилиш фонида аввалги курс вақтида лейкоцитларнинг даражасини пасайиш чўққиси <25 000 хужайра/мм3 бўлган пациентларда, доцетакселни қабул қилиш фонида фебрил нейтропения ривожланган пациентларда, шунингдек препаратнинг жиддий ногематологик кўринишлари юзага келган пациентларда кейинги курсларда доцетакселнинг дозасини 65 мг/м2 гача камайтириш керак.
Капецитабин билан мажмуада
Капецитабиннинг дозасига тузатиш киритишнинг хусусиятлари капецитабин дори воситасини тиббиётда қўллаш бўйича тегишли йўриқномасида таърифланган.
II даражадаги токсиклик кўринишлари биринчи марта юзага келган ва доцетаксел/капецитабинни кейинги юбориш вақтида ҳам сақланиб қолган пациентларда, токсиклик кўринишлари 0-I даражагача пасаймагунча даволашни тўхтатиш керак, сўнгра эса препаратларни 100% дастлабки дозада қўллашни такроран бошлаш керак.
Даволаш цикли давомида ҳар қандай вақтда II даражадаги токсиклик кўринишлари иккинчи марта юзага келган ёки III даражадаги токсиклик кўринишлари биринчи марта юзага келган пациентларда токсиклик кўринишлари 0-I даражагача пасаймагунча даволашни тўхтатиш керак, сўнгра эса доцетакселни 55 мг/м2 дозада қўллаб даволашни такроран бошлаш керак.
Токсик кўринишларни кейинги юзага келишларида ёки агар IV даражадаги токсиклик кўринишлари юзага келса, доцетаксел билан даволашни бекор қилиш керак.
Трастузумабнинг дозасига тузатиш киритишнинг хусусиятлари трастузумаб дори воситасини тиббиётда қўллаш бўйича тегишли йўриқномасида таърифланган.
Цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада. Агар Г-КРФ қабул қилишга қарамасдан пациентда фебрил нейтропения, давомли нейтропения ёки нейтропения фонида инфекция эпизодлари ривожланса, доцетакселнинг дозасини 75 дан 60 мг/м2 гача камайтириш керак. Агар кейинчалик асоратланган нейтропения эпизодлари ривожланса, препаратнинг дозасини 60 дан 45 мг/м2 гача камайтириш керак. Агар пациентда IV оғирлик даражасидаги тромбоцитопения эпизоди ривожланса, доцетакселнинг дозасини 75 дан
60 мг/м2 гача камайтириш керак. Қонда нейтрофиллар даражаси >1500 хужайра/мм3, тромбоцитлар – >100 000 хужайра/мм3 даражагача қайтмагунча, кейинги циклларда даволаш курсини такрорлаш мумкин эмас. Агар токсиклик кўринишлари бундай чоралардан кейин ҳам сақланиб қолса, доцетаксел билан даволашни бекор қилиш керак (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
1 жадвал. Доцетаксел, цисплатин ва 5-фторурацил мажмуасини қабул қилаётган пациентларда химиопрепаратларнинг дозасига тузатиш киритиш бўйича тавсия этилган чоралар
| Токсиклик кўринишлари | Дозаларга тузатиш киритиш |
| ІІІ оғирлик даражасидаги диарея | Биринчи эпизод: 5-фторурацилнинг дозасини 20% га камайтириш. Иккинчи эпизод: доцетакселнинг дозасини 20% га камайтириш. |
| ІV оғирлик даражасидаги диарея | биринчи эпизод: доцетаксел ва 5-фторурацилнинг дозаларини 20% га камайтириш. Иккинчи эпизод: даволашни бекор қилиш. |
| ІІІ оғирлик даражасидаги стоматит ёки шиллиқ қаватларнинг яллиғланиш жараёнлари | Биринчи эпизод: 5-фторурацилнинг дозасини 20% га камайтириш. Иккинчи эпизод: даволашнинг кейинги барча циклларида 5-фторурацилни бекор қилиш. Учинчи эпизод: доцетакселнинг дозасини 20% га камайтириш. |
| ІV оғирлик даражасидаги стоматит ёки шиллиқ қаватларнинг яллиғланиш жараёнлари | Биринчи эпизод: даволашнинг кейинги барча циклларида 5-фторурацилни бекор қилиш. Иккинчи эпизод: доцетакселнинг дозасини 20% га камайтириш. |
Цисплатин ва 5-фторурацилнинг дозаларига тузатиш киритиш хусусиятлари тегишли дори воситаларини тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаларида таърифланган. Доцетакселнинг асосий тадқиқотларида ББСХК ни даволаш фонида асоратланган нейтропения (шу жумладан давомли нейтропения, фебрил нейтропения ёки инфекцион касалликлар) ривожланган пациентларда химиотерапиянинг барча кейинги циклларида Г-КРФ (масалан циклни 6-чи дан 15-чи суткасигача) профилактик қўллаш тавсия этилган.
Пациентларнинг алоҳида гуруҳлари
Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар
100 мг/м2 дозада бу препарат билан монотерапия шароитида доцетакселнинг фармакокинетикасини ўрганиш юзасидан олинган маълумотларга кўра, трансаминазалар (АЛТ ва/ёки АСТ) даражаси норманинг юқори чегараси (НЮЧ) га нисбатан 1,5 мартадан кўпроққа ошган, шунингдек ишқорий фосфотаза – НЮЧ га нисбатан 2 мартадан кўпроққа ошган пациентлар учун доцетакселнинг тавсия этилган дозаси 75 мг/м2 ни ташкил этади. Ишқорий фосфотаза даражасини НЮЧ га нисбатан 6 мартадан кўпроққа ошиши билан кечувчи зардобда билирубин (>НЮЧ) ва/ёки АЛТ ва АСТ даражасини НЮЧ га нисбатан 3,5 мартадан кўпроққа ошиши кузатиладиган пациентлар учун дозани камайтириш тавсия этилмайди, лекин умуман олганда агар жуда зарур бўлмаса, доцетакселни қўллаш мумкин эмас.
Меъда аденокарциномаси бўлган беморларда доцетакселни цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада ўтказилган асосий клиник тадқиқотда тадқиқотдан чиқаришнинг мезонларидан бири бўлиб АЛТ ва/ёки АСТ даражасини НЮЧ га нисбатан 1,5 мартадан кўпроққа ошиши, ишқорий фосфотаза даражасини – 2,5 мартадан кўпроққа ошиши ҳисобланади.
Кекса ёшдаги пациентлар
Популяцион фармакокинетик таҳлил натижаларига кўра, препаратни кекса ёшдаги пациентларда қўллаш юзасидан махсус кўрсатмалар йўқ.
60 ёшдан ошган пациентларда доцетакселни капецитабин билан мажмуавий қўллаганда капецибиннинг бошланғич дозасини 75% гача камайтириш тавсия этилади.
Болалар
Бу тоифадаги беморлар учун препаратнинг хавфсизлиги ва/ёки самарадорлиги юзасидан исботловчи маълумотлар чекланганлиги туфайли, болаларда қўллаш тавсия этилмайди. Болалар учун препаратни қўллашнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги юзасидан тадқиқот натижалари олинмаган. 1 ойликдан 18 ёшгача бўлган болаларда бурун-ҳалқум карциномасини даволаш учун препаратнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. ІІ ва ІІІ ипдаги бурун-ҳалқумнинг паст дифференцировкаланган карциномасидан ташқари сут бези раки, ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки, простата бези раки, шунингдек бош ва бўйин ракини даволаш учун препаратни болаларда қўллаш ҳақидаги аҳмиятли далиллари йўқ.
Ножўя таъсирлари
Барча кўрсатмалар учун препаратнинг хавфсизлиги профилининг умумлаштирилган маълумотлари.
Эҳтимол доцетакселни қўллаш билан боғлиқ деб баҳоланган ножўя реакциялар ҳақидаги маълумотлар қуйидаги пациентлар иштирокида ўтказилган тадқиқотлардан олинган:
- 100 мг/м2 ва 75 мг/м2 дозаларда доцетакселни монотерапия сифатида қабул қилган мувофиқ равишда 1312 ва 121 нафар пациентлар;
- Доцетакселни доксорубицин билан мажмуада қабул қилган 258 нафар пациентлар;
- Доцетакселни цисплатин билан мажмуада қабул қилган 406 нафар пациентлар;
- Доцетакселни трастузумаб билан мажмуада қабул қилган 92 нафар пациентлар;
- Доцетакселни капецитабин билан мажмуада қабул қилган 255 нафар пациентлар;
- Доцетакселни преднизон ёки преднизолон билан мажмуада қабул қилган 332 нафар пациентлар (даволаш билан боғлиқ клиник аҳамиятли ножўя реакциялар келтирилган);
- Доцетакселни доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада қабул қилган 1276 нафар (744 ва 532 нафар пациентлар мувофиқ равишда TAX 316 ва GEICAM 9805 тадқиқотларида) пациентлар (даволаш билан боғлиқ клиник аҳамиятли ножўя реакциялар келтирилган);
- Доцетакселни цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада қабул қилган меъда аденокарциномаси бўлган 300 нафар (221 нафар пациентлар препаратнинг клиник тадқиқотларининг III фазаси қисмида ва 79 нафар пациентлар II фазаси қисмида) пациентлар (даволаш билан боғлиқ клиник аҳамиятли ножўя реакциялар келтирилган);
- Доцетакселни цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада қабул қилган бош ва бўйин раки бўлган 174 ва 251 нафар пациентлар (даволаш билан боғлиқ клиник аҳамиятли ножўя реакциялар келтирилган).
Бу реакциялар Канаданинг Миллий онкологик институтининг токсикликнинг умумий мезонлари [National Cancer Institute, NCI] (3 яққоллик даражаси= G3; 3-4 яққоллик даражаси = G3/4; 4 яққоллик даражаси = G4), ножўя реакциялар терминлар луғати учун кодлаштириш символлари (COSTART) ва норматив-ҳуқуқий фаолиятнинг Тиббий луғати терминлари ёрдамида таърифланган.
Ножўя самаралар ривожланиши тез-тезлиги қуйидагича аниқланган: жуда тез-тез (>1/10), тез-тез (>1/100 ва <1/10), тез-тез эмас (>1/1000 ва <1/100), кам ҳолларда (>1/10 000 ва <1/1000), жуда кам ҳолларда (<1/10 000), тез-тезлиги номаълум (мавжуд маълумотлар асосида баҳолаб бўлмайди).
Ҳар бир гуруҳ таркибида ножўя самаралар жиддийлигини камайиши тартибида келтирилган.
Доцетаксел билан монотерапия фонида кўпинча юзага келган ножўя реакциялар: нейтропения (қайтувчан ва нокумулятив характерга эга; қонда нейтрофиллар сонини камайишининг ўртача чўққиси 7-чи суткада кузатилади; оғир нейтропениянинг (<500 хужайра/мм3) давомийлиги 7 кунни ташкил қилади), анемия, алопеция, кўнгил айниши, қусиш, стоматит, диарея, астения. Доцетакселни қўллаш билан боғлиқ ножўя кўринишларнинг яққоллиги препаратни химиотерапия учун бошқа воситалар билан мажмуада қўллаганда ошиши мумкин. Доцетакселни трастузумаб билан мажмуада қўллаганда ножўя самаралар (ҳар қандай даражадаги) ≥10% пациентларда кузатилган. Доцетаксел билан монотерапияга нисбатан бундай мажмуа жиддий ножўя самаралар тез-тезлигини (31% га нисбатан 40%) ва IV даражадаги ножўя самаралар тез-тезлигини (23% га нисбатан 23%) оширган.
Доцетакселни қўллаганда кўпинча қуйида таърифланган ножўя реакциялар кузатилган:
Иммун тизими томонидан бузилишлар. Ўта юқори сезувчанлик реакциялари одатда доцетаксел инфузияси бошланганидан кейин бир неча минут давомида ривожланган ва оғирлик даражаси бўйича енгилдан то ўртача даражагача ўзгарган. Кўпинча терини қизариши, тошма (тери қичишиш билан ёки усиз), кўкракда қисилиш ҳисси, белда оғриқ, ҳансираш, иситма ёки қалтираш каби симптомлар ҳақида хабар берилган. Оғир ножўя реакциялар артериал гипотензия ва/ёки бронхоспазм ёки тарқалган тошма/эритема кўринишида намоён бўлган (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
Нерв тизими томонидан бузилишлар. Оғир периферик нейротоксик реакцияларни ривожланиши препаратнинг дозасини камайтиришни талаб этади (“Қўллаш усули ва дозалари” ва “Ножўя таъсирлари” бўлимларига қаранг). Енгил ва ўртача даражадаги нейросенсор реакциялар кўринишлари парестезия, дизестезия ёки оғриқ ҳислари, шу жумладан ачишиш ҳиссини ўз ичига олган. Нейромотор реакциялар умумий холсизлик билан намоён бўлган.
Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар. Одатда оғирлик даражаси енгил ёки ўртача бўлган тери томонидан қайтувчан реакциялар кузатилган. Бу реакциялар тошма, шу жумладан пашжа ва қўл кафтларидаги чегараланган (шу жумладан кафт-панжа синдроми), шунингдек қўлларда, юзда ёки кўкрак қафасида намоён бўлган, улар кўпинча қичишиш билан кечган. Кўпинча тошма доцетаксел инфузиясидан кейин бир ҳафта давомида намоён бўлган. Оғир кўринишлар, масалан айрим ҳолларда даволашни вақтинча тўхтатиш ёки доцетакселни тўлиқ бекор қилишга олиб келувчи кейинчалик эпителий десквамацияси билан кечувчи тошма кам ҳолларда намоён бўлган (“Қўллаш усули ва дозалари” ва “Махсус кўрсатмалар” бўлимларига қаранг). Тирноқларнинг жиддий шикастланиши пипо- ёки гиперпигментация, айрим ҳолларда – оғриқ ва онихолизис билан намоён бўлган.
Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги реакциялар. Препаратни юбориш жойидаги реакциялар асосан енгил бўлган ва гиперпигментация, яллиғланиш, қизариш ёки терини қуриши, флебит ёки қон қуйилиши ва препарат инфузияси амалга оширилган венани шиши билан намоён бўлган.
Организмда суюқликни тутилиши ҳолатлари периферик шишлар, кам ҳолларда плеврал ёки перикардиал суюқликни тўпланиши, асцит ва тана вазнини ошиши каби кўринишлар билан намоён бўлган. Периферик шишлар кўпинча оёқлардан бошланган ва тана вазнини 3 кг ва ундан кўпроққа ошишига олиб келувчи тарқалган характерга эга бўлган. Суюқликни тутилиши, бу ножўя кўриниш ривожланиши тез-тезлиги юзасидан ҳам, унинг яққоллик даражаси юзасидан ҳам кумулятив характерга эга (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
2 жадвал. 100 мг/м2 дозада доцетаксел препаратини монотерапия сифатида қўлланилганда сут безининг раки бўлган пациентларда қайд этилган ножўя реакциялар
| MedDRA га мувофиқ аъзолар тизими синфи | Жуда тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрамай-диган ножўя кўринишлар |
| Инфекцион ва паразитар касалликлар | Инфекцион касалликлар (G3/4: 5,7%; шу жумладан сепсис ва пневмония, ўлимга олиб келган ҳолатлар – 1,7% ҳолатлар) | G4 нейтропения билан боғлиқ инфекциялар (G3/4: 4,6%) | |
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Нейтропения (G4: 76,4%); анемия (G3/4: 8.9%); фебрил нейтропения | Тромбоцитопения (G4: 0,2%) | |
| Иммун тизими томонидан бузилишлар | Ўта юқори сезувчанлик реакциялари (G3/4: 5,3%) | ||
| Метаболик ва нутритив бузилишлар | Анорексия | ||
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Периферик сенсор нейропатия (G3: 4,1%); периферик мотор нейропатия (G3/4: 4%); дисгевзия (оғир: 0,07%) | ||
| Юрак томонидан бузилишлар | Аритмия (G3/4: 0,7%) | Юрак етишмовчилиги | |
| Қон томирлар томонидан бузилишлар | Артериал гипотензия; артериал гипертензия; Геморрагик асоратлар | ||
| Респиратор тизим, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар | Ҳансираш (оғир: 2,7%) | ||
| Овқат ҳазм қилиш йўллари томонидан бузилишлар | Стоматит (G3/4: 5,3%); диарея (G3/4: 4%); | қабзият (оғир: 0,2%); қоринда оғриқ (оғир: 1%); | Эзофагит (оғир: 0,4%) |
| Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар | Алопеция; тери реакциялари (G3/4: 5,9%); (оғир: 2,6%) | ||
| Таянч-ҳаракат аппа-рати ва бириктирув-чи тўқима томони-дан бузилишлар | Миалгия (оғир: 1,4%) | Артралгия | |
| Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар | Организмда суюқликни тутилиши (оғир: 6,5%); астения (оғир: 11,2%); оғриқ | Препарат юборилгандан кейин маҳаллий реакциялар; Кўкракда нокардиал оғриқ (оғир: 0,4%) | |
| Текширув натижалари | G3/4 қонда билирубин даражасини ошиши (<5%); G3/4 ишқорий фосфатаза даражасини ошиши (<4%); G3/4 АСТ даражасини ошиши (<3%); |
100 мг/м2 дозада доцетаксел препаратини монотерапия сифатида қўлланилганда сут безининг раки бўлган пациентларда қайд этилган айрим ножўя реакцияларнинг таърифи
Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар. Кам ҳолларда: ІІІ/ІV даражадаги тромбоцитопения фонида қон кетиши ёки қон қуйилиши.
Нерв тизими томонидан бузилишлар. 100 мг/м2 дозада доцетаксел препаратини монотерапиядан кейин 35,3% пациентларда ривожланган нерв тизимини қайтувчан шикастланиши юзасидан маълумотлар маълум. Бу бузилишлар 3 ой давомида ўз-ўзидан ўтиб кетган.
Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар. Жуда кам ҳолларда: тадқиқотнинг якунида қайтмас алопеция ривожланишининг бир ҳолати ҳақида маълум. Тери томонидан реакцияларнинг 73% қайтувчан бўлган ва 21 сутка давомида йўқ бўлган.
Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар. Препаратни бекор қилгунча бўлган ўртача кумулятив доза 1000 мг/м2 ни, организмда суюқликни қайтувчан тутилишигача бўлган вақт эса – 16,4 ҳафта (0 дан 42 ҳафтагача) ни ташкил қилган. Премедикация ўтказилмаган пациентларга нисбатан (ўртача кумулятив доза – 489,7 мг/м2) премедикация олган пациентларда (ўртача кумулятив доза – 818,9 мг/м2) ўртача ва оғир даражадаги организмда суюқликни тутилиши кечроқ ривожланган; лекин даволашнинг эрта курслари вақтида бу ножўя кўринишни пайдо бўлишининг бир неча ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
3 жадвал. 75 мг/м2 дозада доцетаксел препаратини монотерапия сифатида қўлланилганда сут безининг раки бўлган пациентларда қайд этилган ножўя реакциялар
| MedDRA га мувофиқ аъзолар тизими синфи | Жуда тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар |
| Инфекцион ва паразитар касалликлар | Инфекцион касалликлар (G3/4: 5%) | |
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Нейтропения (G4: 54,2%); анемия (G3/4: 10,8%); тромбоцитопения (G4: 1,7%) | Фебрил нейтропения |
| Иммун тизими томонидан бузилишлар | Ўта юқори сезувчанлик реакциялари (оғир ҳолатлар кузатилмаган) | |
| Метаболик ва нутритив бузилишлар | Анорексия | |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Периферик сенсор нейропатия (G3/4: 0,8%) | Периферик мотор нейропатия (G3/4: 2,5%) |
| Юрак томонидан бузилишлар | Аритмия (оғир ҳолатлар кузатилмаган) | |
| Қон томирлар томонидан бузилишлар | Артериал гипотензия | |
| Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар | Кўнгил айниши (G3/4: 3,3%); стоматит (G3/4: 1,7%); қусиш (G3/4: 0,8%); диарея (G3/4: 1,7%) | Қабзият |
| Тери ва тери ости клетчат-каси томонидан бузилишлар | Алопеция; тери реакциялари (G3/4: 0,8%) | Тирноқларни шикастланиши (оғир: 0,8%) |
| Таянч-ҳаракат аппарати ва бириктирувчи тўқима томонидан | Миалгия | |
| Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар | Астения (оғир: 12,4%); организмда суюқликни тутилиши (оғир: 0,8%); оғриқ | |
| Текширув натижалари | G3/4 қонда билирубин даражасини ошиши (<2%) |
4 жадвал. 75 мг/м2 дозада доцетакселни доксорубицин билан мажмуада қўлланилганда сут безининг раки бўлган пациентларда қайд этилган ножўя реакциялар
| MedDRA га мувофиқ аъзолар тизими синфи | Жуда тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрамайдиган ножўя кўринишлар |
| Инфекцион ва пара–зитар касалликлар | Инфекцион касаллик-лар (G3/4: 7,8%) | ||
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Нейтропения (G4: 91,7%); анемия (G3/4: 9,4%); (G4: 0,8%) | ||
| Иммун тизими томо-нидан бузилишлар | Ўта юқори сезувчанлик реакциялари (G3/4: 1,2%) | ||
| Метаболик ва нутритив бузилишлар | Анорексия | ||
| Нерв тизими томони-дан бузилишлар | Периферик сенсор нейропатия (G3: 0,4%) | Периферик мотор нейропатия (G3/4: 0,4%) | |
| Юрак томонидан бузилишлар | Юрак етишмовчилиги; аритмия (оғир ҳолатлар кузатилмаган) | ||
| Қон томирлар томо-нидан бузилишлар | Артериал гипотензия | ||
| Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар | Кўнгил айниши (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 7,8%); диарея (G3/4: 6,2%); қусиш (G3/4: 5%); қабзият | ||
| Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар | Алопеция; тирноқларни шикастланиши (оғир: 0,4%); | ||
| Таянч-ҳаракат аппарати ва бириктирувчи тўқима томонидан | Миалгия | ||
| Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар | Астения (оғир: 8,1%); организмда суюқ-ликни тутилиши (оғир: 1,2%); оғриқ | Препарат юборилгандан кейин маҳаллий реакциялар | |
| Текширув натижалари | G3/4 қонда билирубин даражасини ошиши (<2,5%); G3/4 ишқорий фосфатаза даражасини ошиши (<2,5%) | G3/4 АСТ даража-сини ошиши (<1%); G3/4 АЛТ даражасини ошиши (<1%) |
5 жадвал. 75 мг/м2 дозада доцетакселни цисплатин билан мажмуада қўлланилганда ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки бўлган пациентларда қайд этилган ножўя реакциялар
| MedDRA га мувофиқ аъзолар тизими синфи | Жуда тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрай-диган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрамайдиган ножўя кўринишлар |
| Инфекцион ва паразитар касалликлар | Инфекцион касалликлар (G3/4: 5,7%) | ||
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Нейтропения (G4: 51,5%); анемия (G3/4: 6,9%); тромбоцитопения (G4: 0,5%) | Фебрил нейтропения | |
| Иммун тизими томо-нидан бузилишлар | Ўта юқори сезувчанлик реакциялари (G3/4: 2,5%) | ||
| Метаболик ва нутритив бузилишлар | Анорексия | ||
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Периферик сенсор нейропатия (G3: 3,7%); периферик мотор нейропатия (G3/4: 2%) | ||
| Юрак томонидан бузилишлар | Аритмия (G3/4: 0,7%) | Юрак етишмовчилиги | |
| Қон томирлар томонидан бузилишлар | Артериал гипотензия (G3/4: 0,7%) | ||
| Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар | Кўнгил айниши (G3/4: 9,6%); қусиш (G3/4: 7,6%); диарея (G3/4: 6,4%); стоматит (G3/4: 2%) | Қабзият | |
| Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар | Алопеция; тирноқларни шикастланиши (оғир: 0,7%); тери реакциялари (G3/4: 0,2%) | ||
| Таянч-ҳаракат аппарати ва бириктирувчи тўқима томонидан | Миалгия (оғир: 0,5%) | ||
| Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар | Астения (оғир: 9,9%); организмда суюқликни тутилиши (оғир: 0,7%); | Препарат юборилгандан кейин маҳаллий реакциялар; оғриқ | |
| Текширув натижалари | G3/4 қонда били-рубин даражасини ошиши (2,1%); G3/4 AЛТ даражасини ошиши (1,3%) | G3/4 АСТ даража-сини ошиши (0,5%); G3/4 ишқорий фосфатаза даражасини ошиши (0,3%) |
6 жадвал. 100 мг/м2 дозада доцетакселни трастузумаб билан мажмуада қўлланилганда сут безининг раки бўлган пациентларда қайд этилган ножўя реакциялар
| MedDRA га мувофиқ аъзолар тизими синфи | Жуда тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар |
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Нейтропения (G3/4: 32%); фебрил нейтро-пения (шу жумладан иситма ва антибиотик-ларни қабул қилиш билан боғлиқ бўлган нейтропения) ёки нейтропеник сепсис | |
| Метаболик ва нутритив бузилишлар | Анорексия | |
| Руҳият томонидан бузилишлар | Уйқусизлик | |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Парестезия; бош оғриғи; дисгевзия; гипестезия | |
| Юрак томонидан бузилишлар | Юрак етишмовчилиги | |
| Қон томирлар томонидан бузилишлар | Лимфедема | |
| Респиратор тизим, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар | Бурундан қон кетиши; фаринголарингеал оғриқ; назофарингит; ҳансираш; йўтал; ринорея | |
| Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар | Кўнгил айниши; диарея;қусиш; қабзият; стоматит; диспепсия; қоринда оғриқ | |
| Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар | Алопеция; эритема; тошма; тирноқларни шикастланиши | |
| Таянч-ҳаракат аппарати ва бириктирувчи тўқима томонидан | Миалгия; артралгия; қўл-оёқда оғриқ; суякда оғриқ; белда оғриқ | |
| Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар | Астения; периферик шишлар; иситма; юқори толиқиш; шиллиқ қаватларни яллиғланиши; оғриқ; ўткир респиратор касаллик; кўкракда оғриқ; қалтираш | Летаргия |
| Текширув натижалари | Тана вазнини ошиши |
100 мг/м2 дозада доцетакселни трастузумаб билан мажмуада қўлланилганда сут безининг раки бўлган пациентларда қайд этилган айрим ножўя реакцияларнинг таърифи.
Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар: жуда тез-тез: доцетаксел билан монотерапияга нисбатан трастузумаб ва доцетаксел билан мажмуавий даволашнинг гематологик токсиклиги ошган (агар NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; АҚШ нинг рак Миллий институтининг токсикликнинг умумий қабул қилинган] мезонлари ишлатилса, ІІІ/ІV оғирлик даражасидаги нейтропения ривожланиши 22% га нисбатан 32%). Бу тоифадаги пациентларда бу ножўя кўринишнинг ривожланиш тез-тезлиги яхши баҳоланмаслиги мумкинлини эътиборга олиш керак, чунки ҳатто 100 мг/м2 дозада доцетаксел монотерапияда, мавжуд маълумотларга кўра 97% пациентларда юзага келади, бунда 76% да – ІV даражада (қонда нейтрофилларнинг пасайиш чўққисига мувофиқ). Герцептин ва доцетаксел мажмуасини қабул қилган пациентларда ҳам фебрил нейтропения ёки нейтропеник сепсис ривожланиши тез-тезлиги ошади (доцетаксел билан монотерапияда бўлган 17% пациентларга нисбатан 23%).
Юрак томонидан бузилишлар. Монотерапияда бўлган пациентларда 0% ҳолатларга нисбатан трастузумаб ва доцетаксел мажмуасини қабул қилган 2,2% пациентларда симптомли юрак етишмовчилиги аниқланган. Доцетаксел ва трастузумаб буюрилган тадқиқот гуруҳларида 64% пациентлар аввалги даволаш курсларида адъювант даволаш сифатида антрациклинларни қабул қилишган, айни вақтда доцетаксел билан монотерапия буюрилган гуруҳда 55% пациентлар антрациклинларни қабул қилишган.
7 жадвал. 75 мг/м2 дозада доцетакселни капецитабин билан мажмуада қўлланилганда сут безининг раки бўлган пациентларда қайд этилган ножўя реакциялар
| MedDRA га мувофиқ аъзолар тизими синфи | Жуда тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар |
| Инфекцион ва паразитар касалликлар | Оғиз шиллиқ қавати кандидози (G3/4: <1%) | |
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Нейтропения (G3/4: 63%); анемия (G3/4: 10%) | Тромбоцитопения (G3/4: 3%) |
| Метаболик ва нутритив бузилишлар | Анорексия (G3/4: 1%); иштаҳани пасайиши | сувсизланиш (G3/4: 2%) |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Дисгевзия (G3/4: <1%); парестезия (G3/4: <1%) | Бош айланиши; бош оғриғи (G3/4: <1%); периферик нейропатия |
| Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар | Лакримация | |
| Респиратор тизим, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар | Фаринголарингеал оғриқ (G3/4: 2%) | ҳансираш (G3/4: 1%); йўтал (G3/4: <1%); бурундан қон кетиши (G3/4: <1%) |
| Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар | Стоматит (G3/4: 18%); диарея (G3/4: 14%); кўнгил айниши (G3/4: 6%); қусиш (G3/4: 4%); қабзият (G3/4: 1%); қоринда оғриқ (G3/4: 2%); диспепсия | Қориннинг юқори қисмида оғриқ; оғизни қуриши |
| Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар | Кафт-панжа синдроми (G3/4: 24%); алопеция (G3/4: 6%); тирноқларни шикастланиши (G3/4: 2%) | Дерматит; эритематоз тошма (G3/4: <1%); Тирноқлар рангини ўзгариши; |
| Таянч-ҳаракат аппарати ва бириктирувчи тўқима томонидан | Миалгия (G3/4: 2%); артралгия (G3/4: 1%) | Қўл-оёқда оғриқ (G3/4: <1%); Белда оғриқ (G3/4: 1%) |
| Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар | Астения (G3/4: 3%); иситма (G3/4: 1%); юқори толиқиш/ умумий ҳолсизлик (G3/4: 5%); Периферик шишлар (G3/4: 1%) | Летаргия; оғриқ |
| Текширув натижалари | Тана вазнини камайиши; қонда билирубин даражасини ошиши (G3/4:9%) |
8 жадвал. 75 мг/м2 дозада доцетакселни преднизон ёки преднизолон билан мажмуада қўлланилганда простата безининг раки бўлган пациентларда қайд этилган ножўя реакциялар
| MedDRA га мувофиқ аъзолар тизими синфи | Жуда тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар |
| Инфекцион ва паразитар касалликлар | Инфекцион касалликлар (G3/4: 3,3%) | |
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Нейтропения (G3/4: 32%); анемия (G3/4: 4,9%) | Тромбоцитопения (G3/4: 0,6%); |
| Иммун тизими томонидан бузилишлар | Ўта юқори сезувчанлик реакциялари (G3/4: 0,6%) | |
| Метаболик ва нутритив бузилишлар | Анорексия (G3/4: 0,6%) | |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Периферик сенсор нейропатия (G3/4: 1,2%); дисгевзия (G3/4: 0%) | Периферик мотор нейропатия (G3/4: 0%) |
| Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар
| Лакримация (G3/4: 0,6%) | |
| Юрак томонидан бузилишлар | Чап қоринча функциясини ёмонлашиши (G3/4: 0,3%) | |
| Респиратор тизим, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар | Бурундан қон кетиши (G3/4: 0%); ҳансираш (G3/4: 0,6%); йўтал (G3/4: 0%) | |
| Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар | Кўнгил айниши (G3/4: 2,4%); диарея (G3/4: 1,2%); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9%); қусиш (G3/4: 1,2%) | |
| Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар | Алопеция; тирноқларни шикастланиши (оғир ҳолатлар кузатилмаган) | Кепакланиш билан кечувчи тошма (G3/4: 0,3%) |
| Таянч-ҳаракат аппарати ва бириктирувчи тўқима томонидан | Артралгия (G3/4: 0,3%); миалгия (G3/4: 0,3%) | |
| Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар | Юқори толиқиш (G3/4: 3,9%); Организмда суюқликни тутилиши (оғир: 0,6%) |
9 жадвал. Лимфатик тугунларига метастазлари бўлган (TAX 316 тадқиқоти) ва усиз (GEICAM 9805 тадқиқоти) сут безининг раки бўлган пациентларда 75 мг/м2 дозада доцетаксел препаратини доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада қўлланилганда қайд этилган ножўя реакциялар – умумлаштирувчи маълумотлар
| MedDRA га мувофиқ аъзолар тизими синфи | Жуда тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрамайдиган ножўя кўринишлар |
| Инфекцион ва паразитар касалликлар | Инфекцион касаллик-лар (G3/4: 2,4%); нейтропеник инфек-циялар (G3/4: 2,6%); | ||
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Анемия (G3/4: 3%); нейтропения (G3/4: 59,2%); фебрил нейтропения (G3/4:НЗ) | ||
| Иммун тизими томонидан бузилишлар | Ўта юқори сезувчанлик реакциялари (G3/4: 0,6%) | ||
| Метаболик ва нутритив бузилишлар | Анорексия (G3/4: 1,5%) | ||
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Дисгевзия (G3/4: 0,6%); периферик сенсор нейропатия (G3/4: <0,1%); | Периферик мотор нейропатия (G3/4: 0%); нейрокортикал бузилишлар (G3/4: 0,3%); | Синкопе (G3/4: 0%); Нейротоксиклик кўринишлари (G3/4: 0%); уйқучанлик (G3/4: 0%) |
| Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар | Конъюнктивит (G3/4: <0,1%); | Лакримация (G3/4: <0,1%) | |
| Юрак томонидан бузилишлар | Аритмия (G3/4: 0,2%); Димланган юрак етишмовчилиги | ||
| Қон томир тизими томонидан бузилишлар | Вазодилатация (G3/4: 0,5%) | Артериал гипотензия (G3/4: 0%); флебит (G3/4: 0%) | Лимфедема (G3/4: 0%) |
| Респиратор тизим, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар | йўтал (G3/4: 0%) | ||
| Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар | Кўнгил айниши (G3/4: 5,0%); стоматит (G3/4: 6,0%); қусиш (G3/4: 4,2%); диарея (G3/4: 3,4%); қабзият (G3/4: 0,5%) | Қоринда оғриқ (G3/4: 0,4%) | Колитлар/энтеритлар/ йўғон ичак перфорацияси |
| Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар | Алопеция (G3/4: турғун <0,1%); токсикликнинг тери кўринишлари (G3/4: 0,6%); (G3/4: 0,4%) | ||
| Таянч-ҳаракат аппарати ва бириктирувчи тўқима томонидан | Миалгия (G3/4: 0,7%); артралгия (G3/4: 0,2%) | ||
| Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар | Астения (G3/4: 10%); иситма (G3/4: НЗ); периферик шишлар (G3/4: 0,2%) | ||
| Репродуктив тизим ва сут безлари томонидан бузилишлар | Аменорея (G3/4: HЗ) | ||
| Текширув натижалари | Тана вазнини ошиши (G3/4: 0%); тана вазнини камайиши (G3/4: 0,2%) |
Лимфатик тугунларига метастазлари бўлган (TAX 316 тадқиқоти) ва усиз (GEICAM 9805 тадқиқоти) сут безининг раки бўлган пациентларда 75 мг/м2 дозада доцетаксел препаратини доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада қўлланилганда қайд этилган айрим ножўя реакцияларнинг таърифлари.
Нерв тизими томонидан бузилишлар. Лимфатик тугунларда метастазлари билан кечувчи сут безининг раки бўлган пациентлар иштирокидаги тадқиқотда (TAX 316 тадқиқоти) химиотерапия якунланган вақтда периферик сенсор нейтропатия кузатилган 84 нафар пациентлардан 10 нафар пациентларда бу нейропатия кейинги кузатув даврида ҳам сақланиб қолган.
Юрак томонидан бузилишлар. TAX 316 тадқиқотида ТАС схемаси қўлланилган гуруҳдаги 26 нафар пациентларда (3,5%) ва FAC схемаси қўлланилган гуруҳдаги 17 нафар пациентларда (2,3%) димланган юрак етишмовчилиги (ДЮЕ) ривожланган. Бир нафар пациентдан ташқари ҳар бир гуруҳдаги барча пациентларда ДЮЕ даволаш бошланганидан кейин 30 кундан кўпроқ вақт ўтгандан кейин аниқланган. ТАС схемаси қўлланилган гуруҳдаги 2 нафар пациентлар ва FAC схемаси қўлланилган гуруҳдаги 4 нафар пациентлар юрак етишмовчилиги оқибатида вафот этган.
Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар. ТАХ тадқиқотида ТАС схемаси қўлланилган гуруҳдаги 744 нафар пациентлардан 687 тасида ва FAC схемаси қўлланилган гуруҳдаги 736 нафар пациентлардан 645 тасида химиотерапия тугаганидан кейин ва кейинги кузатишлар даври давомида алопеция сақланиб қолган.
Кейинги кузатувнинг охирида (кейинги кузатув даврининг ҳақиқий медианаси 96 ойни ташкил қилган) TAC схемаси қўлланилган гуруҳда 29 нафар пациентларда (3,9%) ва FAC схемаси қўлланилган гуруҳда 16 нафар пациентларда (2,2%) алопеция сақланиб қолган.
GEICAM 9805 тадқиқотида химиотерапия якунлангандан кейин ва кейинги кузатув даврида TAC схемаси қўлланилган гуруҳда 532 нафар пациентлардан 49 тасида ва FAC схемаси қўлланилган гуруҳда 519 нафар пациентлардан 35 тасида алопеция сақланган.
Кейинги кузатувнинг охирида (кейинги кузатув даврининг ҳақиқий медианаси 77 ойни ташкил қилган) TAC схемаси қўлланилган гуруҳда 3 нафар пациентларда (0,6%) ва FAC схемаси қўлланилган гуруҳда 1 нафар пациентларда (0,2%) алопеция сақланиб қолган.
Репродуктив тизим ва сут безлари томонидан бузилишлар. ТАХ 316 тадқиқотида химиотерапия тугаганидан кейин аменорея кузатилган 202 нафар пациентлардан 121 нафар пациентларда аменорея кейинги кузатув даврида ҳам сақланиб қолган.
Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги реакциялар. ТАХ 316 тадқиқотида ТАС схемаси қўлланилгандан гуруҳда химиотерапия тугаганидан кейин периферик шишлар кузатилган 119 нафар пациентлардан 19 нафар пациентларда периферик шишлар кейинги кузатув даврида ҳам сақланиб қолган; FAC схемаси қўлланилган гуруҳда химиотерапия тугаганидан кейин периферик шишлар кузатилган 23 нафар пациентлардан 4 нафар пациентларда периферик шишлар кейинги кузатув даврида ҳам сақланиб қолган.
GEICAM 9805 тадқиқотида химиотерапия тугаганидан кейин лимфатик шишлар кузатилган 5 нафар пациентлардан 4 нафар пациентларда лимфатик шишлар кейинги кузатув даврида ҳам сақланиб қолган.
Ўткир лейкоз/миелодиспластик синдром. ТАХ 316 тадқиқоти доирасида 10 йил кузатув давомида ТАС схемаси қўлланилгандан гуруҳда 744 нафар пациентлардан 4 тасида ва FAC схемаси қўлланилган гуруҳда 736 нафар пациентлардан 1 тасида ўткир лейкоз аниқланган. ТАС схемаси қўлланилгандан гуруҳда 744 нафар пациентлардан 2 тасида ва FAC схемаси қўлланилган гуруҳда 736 нафар пациентлардан 1 тасида миелодиспластик синдром аниқланган.
Кейинги кузатувлар давомийлиги медианаси 77 ой бўлганида GEICAM 9805 тадқиқоти жараёнида доцетаксел, доксорубицин ва циклофосфамид қабул қилган 532 нафар пациентлардан биттасида (0,2%) ўткир лейкоз юзага келган. Фторурацил, доксорубицин ва циклофосфамид қабул қилган пациентларда ўткир лейкоз ҳолатлари ҳақида хабар берилмаган. Барча гуруҳдаги ҳеч бир пациентда миелодиспластик синдром аниқланмаган.
Нейтропеник асоратлар. GEICAM тадқиқотининг ТАС гуруҳида Г-КРФ билан профилактика мажбурий бўлганидан кейин Г-КРФ билан бирламчи профилактика ўтган пациентларда IV даражадаги нейтропения, фебрил нейтропения ва нейтропеник инфекция камайган.
10 жадвал. Г-КРФ билан бирламчи профилактика билан ёки усиз ТАС қабул қилган пациентлардаги нейтропеник асоратлар (GEICAM 9805 тадқиқоти)
| Нейтропеник асоратлар | Г-КРФ ёрдамида бирламчи профилактикасиз (n = 111) n (%) | Г-КРФ ёрдамида бирламчи профилактика билан (n = 421) n (%) |
| Нейтропения (IV даража) | 104 (93,7) | 135 (32,1) |
| Фебрил нейтропения | 28 (25,2) | 23 (5,5) |
| Нейтропеник инфекция | 14 (12,6) | 21 (5,0) |
| Нейтропеник инфекция (III-IV даража) | 2 (1,8) | 5 (1,2) |
11 жадвал. 75 мг/м2 дозада доцетакселни цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада қўлланилганда меъда аденокарциномаси бўлган пациентларда қайд этилган ножўя реакциялар
| MedDRA га мувофиқ аъзолар тизими синфи | Жуда тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар |
| Инфекцион ва паразитар касалликлар | Нейтропеник инфекциялар; Инфекцион касалликлар (G3/4: 11,7%) | |
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Анемия (G3/4: 20,9%); нейтропения (G3/4: 83,2%); тромбоцитопения (G3/4: 8,8%); фебрил нейтропения | |
| Иммун тизими томонидан бузилишлар | Ўта юқори сезувчанлик реакциялари (G3/4: 1,7%) | |
| Метаболик ва нутритив бузилишлар | Анорексия (G3/4: 11,7%) | |
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Периферик сенсор нейропатия (G3/4: 8,7%) | Бош айланиши (G3/4: 2,3%); периферик мотор нейропатия (G3/4: 1,3%) |
| Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар | Лакримация (G3/4: 0%) | |
| Эшитиш аъзоси ва мувозанат томонидан бузилишлар | Эшитишни ёмонлашиши (G3/4: 0%) | |
| Юрак томонидан бузилишлар | Аритмия (G3/4: 1,0%) | |
| Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар | Диарея (G3/4: 19,7%); Кўнгил айниши (G3/4: 16%); стоматит (G3/4: 23,7%); қусиш (G3/4: 14,3%) | Қабзият (G3/4: 1,0%); Қоринда оғриқ (G3/4: 1,0%); эзофагит/дисфагия/ одинофагия (G3/4: 0,7%) |
| Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар | Алопеция (G3/4: 4,0%) | Қичишиш билан кечувчи тошма (G3/4: 0,7%); Тирноқларни шикастланиши (G3/4: 0,7%); тери эпителийсини кучли кепакланиши (G3/4: 0%) |
| Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар | Летаргия (G3/4: 19,0%); иситма (G3/4: 2,3%); |
75 мг/м2 дозада доцетакселни цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада қўлланилганда меъда аденокарциномаси бўлган пациентларда қайд этилган айрим ножўя реакцияларнинг таърифи.
Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар. Г-КРФ қўлланишини эътиборга олинмаса, пациентларнинг 17,2% ва 13,5% да мувофиқ равишда фебрил нейтропения ва нейтропеник инфекция ривожланган. 19,3% пациентларда (химиотерапиянинг ўтказилган барча циклларида 10,7%) иккиламчи профилактика мақсадида Г-КРФ буюрилган. Г-КРФ қабул қилган пациентларнинг 12,1% ва 3,4% да, Г-КРФ ёрдамида профилактика ўтказилмаган пациентларнинг 15,6% ва 12,9% да мувофиқ равишда фебрил нейтропения ва нейтропеник инфекция ривожланган.
12 жадвал. 75 мг/м2 дозада доцетакселни цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада қўлланилганда бош ва бўйин раки бўлган пациентларда қайд этилган ножўя реакциялар. Кейинчалик нур билан даволаш қўлланиши билан индукцион химиотерапия (ТАХ 323 тадқиқоти)
| MedDRA га мувофиқ аъзолар тизими синфи | Жуда тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрайдиган ножўя кўринишлар | Тез-тез учрамай-диган ножўя кўринишлар |
| Инфекцион ва паразитар касалликлар | Инфекцион касалликлар (G3/4: 6,3%); Нейтропеник инфекциялар | ||
| Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар (шу жумладан киста ва полиплар) | Хавфли ўсма билан боғлиқ оғриқ (G3/4: 0,6%) | ||
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Нейтропения (G3/4: 76,3%); анемия (G3/4: 9,2%); тромбоцитопения (G3/4: 5,2%) | Фебрил нейтропения | |
| Иммун тизими томонидан бузилишлар | Ўта юқори сезувчанлик реакциялари (оғир ҳолатлар кузатилмаган) | ||
| Метаболик ва нутритив бузилишлар | Анорексия (G3/4: 0,6%) | ||
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Дисгевзия/паросмия; периферик сенсор нейропатия (G3/4: 0,6%) | Бош айланиши | |
| Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар | Лакримация; конъюнктивит | ||
| Эшитиш аъзоси ва мувоназат томонидан бузилишлар | Эшитишни ёмонлашиши | ||
| Юрак томонидан бузилишлар | Миокард ишемияси (G3/4:1,7%) | Аритмия (G3/4: 0,6%) | |
| Қон томирлар томонидан бузилишлар | Веналарни шикастлани-ши (G3/4: 0,6%) | ||
| Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар | Кўнгил айниши (G3/4: 0,6%); стоматит (G3/4: 4,0%); диарея (G3/4: 2,9%); қусиш (G3/4: 0,6%) | Қабзият; эзофагит/ дисфагия/ одинофагия (G3/4: 0,6%); Қоринда оғриқ; диспепсия; меъда-ичакдан қон кетиши (G3/4: 0,6%) | |
| Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар | Алопеция (G3/4: 10,9%) | Қичишиш билан кечувчи тошма; Терини қуришини кучайиши; тери эпителийсини кепакланишини кучайиши (G3/4: 0,6%) | |
| Таянч-ҳаракат аппара-ти ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар | Миалгия (G3/4: 0,6%) | ||
| Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар | Летаргия (G3/4: 3,4%); иситма (G3/4: 0,6%); Организмда суюқликни тутилиши; шишлар | ||
| Текширув натижалари | Тана вазнини ошиши |
Кейинчалик химиорадиотерапия қўллаш билан индукцион химиотерапия (ТАХ 324 тадқиқоти)
| Инфекцион ва парази–тар касалликлар | Инфекцион касаллик-лар (G3/4: 3,6%) | Нейтропеник инфекциялар |
|
| Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсма-лар (шу жумладан киста ва полиплар) | Хавфли ўсма билан боғлиқ оғриқ (G3/4: 1,2%) | ||
| Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар | Нейтропения (G3/4: 83,5%); анемия (G3/4: 12,4%); тромбоцитопения (G3/4: 4,0%); фебрил нейтропения | ||
| Иммун тизими томо-нидан бузилишлар | Ўта юқори сезувчанлик реакциялари | ||
| Метаболик ва нутритив бузилишлар | Анорексия (G3/4: 12,0%) | ||
| Нерв тизими томонидан бузилишлар | Дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4%); периферик сенсор нейропатия (G3/4: 1,2%) | Бош айланиши (G3/4: 2,0%); периферик мотор нейропатия (G3/4: 0,4%) | |
| Кўриш аъзоси томо-нидан бузилишлар | Лакримация | Конъюнктивит | |
| Эшитиш аъзоси ва мувоназат томо-нидан бузилишлар | Эшитишни ёмонлашиши (G3/4: 1,2%) | ||
| Юрак томонидан бузилишлар | Аритмия (G3/4: 2,0%) | Миокард ишемияси | |
| Қон томирлар томо-нидан бузилишлар | Веналарни шикастланиши | ||
| Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар | Кўнгил айниши (G3/4: 13,9%); стоматит (G3/4: 20,7%); қусиш (G3/4: 8,4%); диарея (G3/4: 6,8%); эзофагит/дисфагия/ одинофагия (G3/4: 12,0%); қабзият (G3/4: 0,4%) | Диспепсия (G3/4: 0,8%); Қоринда оғриқ (G3/4: 1,2%); Меъда-ичакдан қон кетиши (G3/4: 0,4%)
| |
| Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар | Алопеция (G3/4: 4,0%); Қичишиш билан кечувчи тошма | Терини қуришини кучайиши; тери эпителийсини кепакланишини кучайиши | |
| Таянч-ҳаракат аппа-рати ва бириктирув-чи тўқима томонидан бузилишлар | Миалгия (G3/4: 0,4%) | ||
| Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар | Летаргия (G3/4: 4,0%); иситма (G3/4: 3,6%); организмда суюқликни тутилиши (G3/4: 1,2%); шишлар (G3/4: 1,2%) | ||
| Текширув натижалари | Тана вазнини камайиши | Тана вазнини ошиши |
Постмаркетинг кузатув маълумотлари.
Хавфсиз, хавфли ва аниқланмаган ўсмалар (шу жумладан киста ва полиплар). Доцетакселни бошқа химиотерапевтик препаратлар ва/ёки нур билан даволаш билан мажмуада қабул қилиш жуда кам ҳолларда ўткир миелолейкоз ривожланиши ва миелодиспластик синдромни манифестацияси билан боғлиқ бўлган.
Қон ва лимфатик тизим томонидан бузилишлар. Суяк кўмиги функциясини сусайиши ва бошқа гематологик ножўя самаралар ҳақида хабар берилган. Шунингдек кўпинча сепсис ёки полиорган етишмовчилик билан ассоциацияланган қон томир ичида тарқалган қон ивиши синдроми ривожланиши ҳақида хабар берилган.
Иммун тизими томонидан бузилишлар. Айрим ҳолларда ўлимга олиб келувчи анафилактик шок ривожланишининг бир нечта ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
Нерв тизими томонидан бузилишлар. Доцетакселни буюриш кам ҳолларда тиришишлар ёки ўтувчан ҳушдан кетиш ривожланиши ҳолатлари билан боғлиқ бўлган. Бу реакциялар айрим ҳолларда препарат инфузияси вақтида кузатилган.
Кўриш аъзолари томонидан бузилишлар. Кўпинча препарат инфузияси вақтида ривожланган ва ўта юқори сезувчанлик реакциялари билан кечган кўришни ўтувчан бузилишлари (чақнаш, кўз олдида ёруғликни липиллаши, скотома) нинг жуда кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Инфузия тўхтатилгандан кейин бу бузилишлар ўз-ўзидан ўтиб кетган. Кўз ёши каналини обструкцияси оқибатида ривожланган конъюнктивит билан ёки усиз кечган лакримациянинг кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган ва кўз ёшини оқишини кучайиши билан кечган.
Доцетаксел қабул қилган макуланинг кистоз шиши (МКШ) ҳолатлари кузатилган.
Эшитиш аъзоси ва мувозанат томонидан бузилишлар. Ототоксиклик ривожланиши, эшитишни ёмонлашиши ва/ёки йўқолишининг кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
Юрак томонидан бузилишлар. Миокард инфаркти ривожланишининг кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
Қон томирлар томонидан бузилишлар. Веноз тромбоэмболик бузилишлар ривожланишининг кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
Респиратор тизим, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар. Айрим ҳолларда ўлимга олиб келган респиратор дистресс-синдром, интерстициал пневмония/пневмонит, ўпканинг интерстициал касаллиги, ўпка фиброз ива нафас етишмовчилиги ривожланишининг кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Ёндош нур билан даволаниш олган пациентларда нур билан боғлиқ пневмонитнинг кам ҳолатлари кузатилган.
Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан бузилишлар. Меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар, овқат ҳазм қилиш йўллари перфорацияси, ишемик колит, бошқа этиологияли колит ва нейтропеник энтероколит оқибатида сувсизланиш ривожланишининг кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Ичак тутилиши ва ичак обструкцияси ривожланишининг кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
Гепатобилиар бузилишлар. Айрим ҳолларда ўлимга олиб келувчи гепатит ривожланишининг жуда кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган (асосан химиотерапия бошлангунча жигар дисфункцияси бўлган пациентларда).
Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар. Буйрак дисфункцияси ва буйрак етишмовчилиги ҳақида хабар берилган. Бу ҳолатларнинг тахминан 20% да нефротоксик дори воситаларини ёндош қўллаш ёки меъда-ичак йўллари томонидан бузилишлар каби ўткир буйрак етишмовчилиги ривожланишининг ҳеч қандай хавф омиллари аниқланмаган.
Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар. Доцетакселни қабул қилиш фонида тизимли қизил югурик ва кўп шаклли эритема, Стивенс-Джонсон синдроми, токсик эпидермал некролиз каби буллёз тошма ривожланишининг жуда кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Айрим ҳолларда бундай ножўя кўринишларни ривожланишига ёндош омиллар сабаб бўлиши мумкин. шунингдек доцетакселни қабул қилиш фонида периферик лимфадемадан кейин склеродермасимон шикастланишлар ривожланиши ҳақида ҳам хабар берилган. Турғун алопеция ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
Умумий бузилишлар ва маҳаллий реакциялар. Нур реакциясини қайтиши феномени (нур билан даволашдан бир неча ҳафта, ой ёки йиллардан кейин ўтказилган химиотерапия фонида ўткир нур реакциялари) ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
Организмда суюқликни тутилиши олигурия ёки артериал гипотензиянинг ўткир эпизодлари билан кечмаган. Сувсизланиш ва ўпка шиши ривожланишининг кам ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
Метаболик ва алиментар бузилишлар. Асосан дегидратация, қусиш ва пневмония билан ассоциацияланган гипонатриемия ҳолатлари ҳақида хабар берилган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Таъсир этувчи моддага ёки ёрдамчи моддалардан биронтасига ўта юқори сезувчанлик. Нейтрофилларнинг дастлабки даражаси <1500 хужайра/мм3. Жигар функциясини оғир бузилишларида қўллаш мумкин эмас. Шунингдек доцетаксел билан мажмуада қўлланадиган бошқа дори воситаларини қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатларни ҳам эътиборга олиш керак.
Дориларнинг ўзаро таъсири
Invitroшароитдаги тадқиқотлар циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин ва тролеандомицин каби цитохром Р450 индукция қилувчи, уни ингибиция қилувчи ёки унинг таъсирида метаболизмга учрайдиган (шу орқали унинг рақобатли ингибиция қилишига олиб келиши мумкин) препаратларни бир вақтда қўллаганда доцетакселнинг метаболизми ўзгариши мумкинлигини намойиш қилган. Шунинг учун клиник аҳамиятли ўзаро таъсирлар хавфини ҳисобга олиб, бу дори воситаларини бир вақтда қабул қилишга эҳтиёткорлик билан ёндошиш керак.
CYP3A4 ингибиторлари билан мажмуавий қўллаганда унинг метаболизми пасайиши оқибатида доцетакселнинг ножўя реакциялари тез-тезлиги ошиши мумкин. Агар доцетакселни CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари (масалан, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин ва вориконазол) билан бирга қўллаш зарур бўлса, CYP3A4 нинг кучли ингибиторлари билан даволаш вақтида синчковлик билан клиник кузатиш ва доцетакселнинг дозасига тузатиш киритиш тавсия этилади («Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг). 7 нафар пациентлар иштирокидаги фармакокинетик тадқиқотда доцетакселни CYP3A4 нинг кучли ингибитори кетоконазол билан бир вақтда қўллаш доцетакселнинг клиренсини 49% га пасайишига олиб келишини намойиш қилган.
Преднизонни қўллаш фонида доцетакселнинг фармакокинетикаси простата безининг метастатик раки бўлган пациентларда ўрганилган. Доцетаксел CYP3A4 ферменти томонидан метаболизмга учрайди, преднизон эса CYP3A4 ферментининг индуктори бўлиб ҳисобланади. Преднизонни доцетакселнинг фармакокинетикасига статистик аҳамиятли таъсири кузатилмаган.
Доцетаксел плазма оқсиллари билан аҳамиятли даражада (>95%) боғланади. Гарчи бу препаратни бошқа дори воситалари билан бир вақтда қўллаганда кузатилиши мумкин бўлган ўзаро таъсирлар invivo шароитда ўрганилмаган бўлсада, invitroшароитдаги тадқиқотлар плазма оқсиллари билан юқори даражада боғланадиган препаратлар (эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилатлар, сульфаметоксазол ва натрий вальпроати каби) доцетакселни плазма оқсиллари билан боғланишини ёмонлаштирмаган. Бундан ташқари, дексаметазон ҳам доцетакселни плазма оқсиллари билан боғланишини ёмонлаштирмаган. Доцетаксел дигитоксиннинг плазма оқсиллари билан боғланишига таъсир кўрсатмайди.
Доцетаксел, доксорубицин ва циклофосфамид бир вақтда буюрилганда, бу препаратларнинг фармакокинетикаси ўзгармаган. Доцетаксел ва карбоплатин ўртасида ўзаро таъсир бўлиши мумкинлигини тахмин қилиш имконини берувчи назоратланмаган битта тадқиқот натижалари бўйича олинган чекланган маълумотлар бор. Бу препаратларнинг мажмуалари қўлланилганда карбоплатиннинг клиренси аввал ўтказилган тадқиқотларда карбоплатин билан мототерапия ўтказиш фонида аниқланган кўрсаткичга нисбатан тахминан 50% га юқори бўлган.
Махсус кўрсатмалар
Сут бези раки ёки ўпканинг майда хужайрали бўлмаган раки бўлган пациентларда қарши кўрсатмалар бўлмаганида дексаметазон суткада 16 мг (масалан 8 мг кунига икки марта) доцетакселни буюришдан 1 кун олдин бошлаб 3 кун давомида каби перорал қўллаш учун кортикостероидлар билан премедикация организмда суюқликни тутилиши ва ўта юқори сезувчанлик реакциясини ривожланиш тез-тезлиги ва яққоллигини камайтириши мумкин. Простата бези раки бўлган пациентларда премедикация 8 мг доцетакселни инфузиясини бошлашдан олдин 12 соат, 3 соат ва 1 соат олдин перорал дексаметазон препарати билан амалга оширилади.
Препаратни қўллаганда гематологик ўзгаришлар. Доцетаксел билан даволаганда энг кўп учрайдиган ножўя реакция – нейтропениядир. Нейтрофилларнинг энг паст даражалари даволашнинг ўртача 7-куни кузатилган, лекин нейтропениянинг чўққисига эришиш вақти аввал ўсмаларга қарши даволашни бир неча марта олган пациентларда қисқароқ бўлиши мумкин. Доцетаксел қабул қилаётган барча пациентларда периферик қон манзарасини синчковлик билан мониторингини олиб бориш керак. Доцетакселни фақатгина аввалги цикл тугаганидан кейин нейтрофилларни сони ≥1500 клеток/мл3 гача тиклангандан кейин такроран юбориш мумкин.
Агар доцетаксел билан даволаш фонида оғир нейтропения (7 кун давомида ёки ундан кўпроқ <500 хужайра/мл3) ривожланса, химиотерапиянинг кейинги циклида препаратнинг дозасини камайтириш ёки тегишли симптоматик даволашни қўллаш керак.
Доцетаксел, цисплатин ва 5-фторурацил (TCF) билан мажмуавий даволанган пациентларда, агар Г-КРФ қўлланилса фебрил нейтропения ва нейтропеник инфекциялар камроқ ривожланган. TCF даволанаётган пациентлар асоратланган нейтропения (фебрил нейтропения, давомли нейтропения ёки нейтропеник инфекциялар) хавфини камайтириш учун профилактик равишда Г-КРФ қабул қилишлари керак. TCF даволанаётган пациентлар синчковлик билан кузатув остида бўлишлари керак (“Қўллаш усули ва дозалари” ва “Ножўя таъсирлари” бўлимларига қаранг).
Доцетакселни доксорубицин ва циклофосфамид билан мажмуада (ТАС) қабул қилган пациентларда, агар беморларда Г-КРФ билан бирламчи профилактика ўтказилган бўлса, фебрил нейтропения ва/ёки нейтропеник инфекциялар камроқ юзага келган. Сут бези раки туфайли ТАС адъювант даволанаётган пациентлар учун асоратланган нейтропения (фебрил нейтропения, давомли нейтропения ёки нейтропеник инфекциялар) хавфини камайтириш учун Г-КРФ бирламчи профилактикаси имкониятини кўриб чиқиш мақсадга мувофиқ. ТАС схемаси бўйича даволанаётган пациентлар синчковлик билан кузатув остида бўлишлари керак (“Қўллаш усули ва дозалари” ва “Ножўя таъсирлари” бўлимларига қаранг).
Ўта юқори сезувчанлик реакциялари. Айниқса биринчи ва иккинчи инфузия вақтида кузатилиши мумкин бўлган ўта юқори сезувчанлик реакциялари юзасидан пациентларнинг ҳолатини синчковлик билан назорат қилиш керак. Доцетаксел инфузиясини бошлагандан кейин ҳатто биринчи минутларда ўта юқори сезувчанлик реакциялари ривожланиши мумкин, шунинг учун артериал гипотензия ва бронхоспазмни даволаш учун барча зарур воситаларга эга бўлиш керак. Тери томонидан қизариш ёки чегараланган реакциялар каби аҳамиятсиз симптомлар билан кечувчи ўта юқори сезувчанлик реакцияси даволашни тўхтатишни талаб этмайди. Яққол артериал гипотензия, бронхоспазм ёки тарқалган тошма/эритема ёки жуда кам ҳолларда ўлим билан якунланувчи анафилаксия доцетаксел билан даволашни дарҳол тўхтатишни ва тегишли даволашни ўтказишни талаб этади. Ўта юқори сезувчанликнинг оғир реакциялари кузатилган пациентларда доцетакселни такроран қўллаш мумкин эмас.
Тери томонидан реакциялар. Шиш ва кейинчалик эпителий десквамацияси билан кечувчи қўл-оёқ териси (кафт ва панжа) да чегараланган эритема ривожланиши ҳолатлари кузатилган. Шунингдек оғир симптомлар, масалан кейинчалик эпителий десквамацияси билан кечувчи тарқалган тери тошмаси ҳақида ҳам хабар берилган, улар доцетаксел билан даволашни вақтинча тўхтиашни ёки препаратни тўлиқ бекор қилишни талаб этган.
Организмда суюқликни тутилиши. Организмда суюқликни аҳамиятли тулиши, масалан плеврал, перикардиал суюқлик тўпланиши ва асцит кўринида тутилиши кузатиладиган пациентларнинг ҳолатини синчковлик билан назорат қилиш керак.
Респиратор бузилишлар. Ўлимга олиб келиши мумкин бўлган ўткир респиратор дистресс-синдром, интерстициал пневмония/пневмонит, ўпканинг интерстициал касаллиги, ўпка фибрози ва нафас етишмовчилиги ҳолатлари ҳақида хабар берилган. Ёндош нур билан даволанган пациентларда нур оқибатидаги пневмонит ҳолатлари кузатилган.
Ўпка томонидан янги симптомлар пайдо бўлганда ёки мавжуд симптомлар кучайганида пациентни синчковлик билан кузатиш, шошилинч текшириш ва тегишли даволашни ўтказиш керак. Диагнозни аниқламагунча доцетаксел билан даволашни тўхтатиш тавсия этилади. Тутиб турувчи даволаш воситаларини эрта қўллаш пациентнинг ҳолатини яхшиланишига ёрдам бериши мумкин. Доцетаксел билан даволашни такроран бошлаш фойдасини синчковлик билан баҳолаш керак.
Жигар функциясини бузилиши бўлган пациентлар. 100 мг/м2 доцетаксел билан монотерапия фонида трансаминазалар (АЛТ ва/ёки АСТ) даражасини НЮЧ га нисбатан 1,5 марта ва ишқорий фосфотаза даражасини НЮЧ га нисбатан 2,5 мартадан кўпроққа ошиши аниқланган пациентларда препаратнинг токсик таъсири, шу жумладан сепсис ва меъда-ичакдан қон кетиши, шунингдек фебрил нейтропения, инфекциялар, тромбоцитопения, стоматит ва астения оқибатида ўлим ҳолатлари каби оғир ножўя реакциялар ривожланиши хавфи юқори бўлади. Шунинг учун жигар ферментларининг даражаси ошган пациентлар учун доцетакселнинг тавсия этилган дозаси 75 мг/м2 ни ташкил қилади; даволашни бошлашдан олдин ва химиотерапиянинг ҳар бир янги циклидан олдин жигар ферментлари даражасини аниқлаш керак.
Ишқорий фосфотаза даражасини НЮЧ га нисбатан 6 мартадан кўпроққа ошиши билан кечувчи зардобда билирубин (>НЮЧ) ва/ёки АЛТ ва АСТ даражасини НЮЧ га нисбатан 3,5 мартадан кўпроққа ошиши кузатилган пациентлар учун дозани камайтириш тавсия этилмайди, лекин умуман олганда, агар жуда зарур бўлмаса доцетакселни қўллаш мумкин эмас.
Меъда аденокарциномаси бўлган беморларда доцетакселни цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада қўллаш бўйича ўтказилган асосий таянч клиник тадқиқотда пациентларни тадқиқотга киритмаслик мезонларидан бири бўлиб АЛТ ва/ёки АСТ даражасини НЮЧ га нисбатан 1,5 мартадан кўпроққа, ишқорий фосфотаза – НЮЧ га нисбатан 2,5 мартадан кўпроққа, билирубин – НЮЧ дан ошиши ҳисобланган; шундай қилиб, бундай пациентларда доцетакселнинг дозасини камайтириш тавсия этилмайди. Жигар функциясининг бузилишлари бўлган пациентларда доцетакселни бошқа кўрсатмаларда мажмуавий қўллаш ҳақида маълумотлар йўқ.
Буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентлар. Буйрак функциясини оғир бузилишлари бўлган пациентларни доцетаксел билан даволаш ҳақида маълумотлар йўқ.
Нейротоксиклик. Жиддий периферик нейротоксикликни юзага келиши препаратнинг дозасини камайтиришни талаб этади (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимларига қаранг).
Кардиотоксиклик. Доцетакселни трастузумаб билан бирга қабул қилган пациентларда, айниқса агар аввалги химиотерапия курсларида антрациклинлар (доксорубицин ёки эпирубицин) қўлланилган бўлса, юрак етишмовчилиги ривожланиши ҳолатлари кузатилган. Бундай юрак етишмовчилиги ўртача ёки оғир даражада бўлиши ва ўлимнинг юқори хавфи билан боғлиқ бўлиши мумкин. Агар доцетакселни трастузумаб билан мажмуада қўллаш зарурати бўлса, даволашни бошлашдан олдин пациентнинг юрак-қон томир тизими ҳолатини баҳолаш керак. Бу препаратлар билан даволаш вақтида юрак функциясини мунтазам (масалан ҳар 3 ойда) назорат қилиш керак, бу кардиал дисфункция ривожланиши мумкин бўлган пациентларни аниқлашга ёрдам беради.
Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар. Доцетаксел қабул қилган пациентларда макуланинг кистоз шиш (МКШ) ҳолатлари кузатилган. Кўришни бузилиши бўлган пациентларда шошилинч ва тўлиқ офтальмологик текширув ўтказишлари керак. МКШ аниқланган ҳолларда доцетакселни бекор қилиш ва тегишли даволашни бошлаш керак (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг).
Бошқа огоҳлантиришлар. Даволашнинг бутун даврида (эркаклар учун ҳам, аёллар учун ҳам) ва у тўхтатилгандан кейин камида 6 ой давомида (фақат эркаклар) контрацепция усулларидан фойдаланиш керак (“Ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида қўлланиши” бўлимига қаранг).
Доцетакселни CYP3A4 кучли ингибитолари (масалан кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин ва вориконазол) билан бир вақтда қўллашдан сақланиш керак (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлмига қаранг).
Сут бези ракини адъювант даволаганда доцетакселни қўллаганда қўшимча огоҳлантиришлар.
Асоратланган нейтропения. Асоратланган нейтропения (давомли нейтропния, фебрил нейтропения ёки инфекция) ривожланган пациентларда Г-КРФ ни қўллаш ва доцетакселнинг дозасини камайтиришни мақсадга мувофиқлигини кўриб чиқиш керак.
Меъда-ичак йўллари томонидан реакциялар. Қоринда оғриқ, пальпацияда қоринни сезгирлиги ва оғриқлилиги, иситма, диарея (нейтропения фонида ёки усиз) жиддий гастроинтестинал токсиклик кўриниши бўлиши мумкин ва дарҳол текшириш ва даволашни талаб этади.
Димланган юрак етишмовчилиги (ДЮЕ). Даволаш вақтида ва кейинги кузатишлар давомида кузатилиши мумкин бўлган димланган юрак етишмовчилиги симптомларини аниқлаш учун пациентларнинг ҳолатини кузатиш керак. Лимфатик тугунларга метастазлар билан кечувчи сут бези раки бўйича ТАС схемаси бўйича даволанаётган пациентларда даволашнинг биринчи йили давомида ДЮЕ ривожланиши хавфи ошиши намойиш этилган («Ножўя таъсирлари» ва «Фармакодинамик хусусиятлари» бўлимларига қаранг).
Лейкоз. Доцетаксел, доксорубицин ва циклофосфамид (TAC) билан мажмуавий даволанган пациентларда миелодисплазия манифестацияси ёки ўткир миелолейкоз ривожланиши хавфи, кейинги кузатув жараёнида асосий гематологик кўрсаткичларни назорат қилишни талаб этади.
≥4 лимфатик тугунларда метастазлари бўлган пациентлар. 4 ва ундан кўп лимфатик тугунларида метастазлари бўлган пациентларда кузатилган афзалликлар қайталанишсиз яшаб қолиш (ҚЯҚ) ва умумий яшаб қолиш (УЯҚ) кўрсаткичлари учун статистик жиҳатдан аҳамиятли бўлмаганлиги туфайли, якуний таҳлилда бундай пациентларда ТАС даволаш схемасининг фойда/хавфнинг ижобий нисбати тўлиқ намойиш қилинмаган («Фармакодинамик хусусиятлари» бўлимига қаранг).
Кекса ёшдаги пациентлар
Доцетаксел + капецитабин мажмуасини қабул қилган 60 ёшдан ошган пациентлардаги хавфсизлиги юзасидан маълумотлар таҳлили, 60 ёшгача бўлган пациентларга нисбатан даволаш билан боғлиқ 3-4 даражадаги ножўя кўринишлар, даволаш билан боғлиқ жиддий ножўя кўринишлар ва ножўя кўринишлар туфайли препаратни эрта бекор қилиш ҳолатларини ошишини намойиш қилган.
70 ёшдан ошган шахсларда доцетакселни доксорубицин ва циклофосфамидни мамжуада қўллаш бўйича маълумотлар йўқ.
Простата бези раки бўйича ўтказилган тадқиқотда ҳар уч ҳафтада доцетаксел қабул қилган 333 нафар пациентлардан 209 нафар пациентлар 65 ёшдан, 68 нафар пациентлар 75 ёшдан ошган бўлган. Ҳар уч ҳафтада доцетаксел қабул қилган пациентлар орасида ёш пациентларга нисбатан 65 ёшдан ошган пациентларда даволаш билан боғлиқ тирноқлардаги ўзгаришлар ≥10% кўпроқ кузатилган. 65 ёшгача бўлган пациентларга нисбатан 75 ёшдан ошган пациентларда даволаш билан боғлиқ бўлган тана ҳароратини ошиши, диарея, иштаҳани йўқолиши ва периферик шишлар ≥10% кўпроқ кузатилган.
Меъда ракини ўрганиш бўйича ўтказилган тадқиқотда доцетакселни цисплатин ва 5-фторурацил билан мажмуада қабул қилган 300 нафар пациентлар (препаратни клиник ўрганишнинг III фазаси доирасида 221 нафар пациентлар ва II фазаси доирасида 79 нафар пациентлар) орасида 74 нафар пациентлар 65 ёшдан ошган, 4 нафар пациентлар эса – 75 ёшдан ошган бўлган. Ёшроқ пациентларга нисбатан ёши катта пациентларда жиддий ножўя самаралар ривожланиши тез-тезлиги юқори бўлган. Ёш пациентларга нисбатан 65 ёшдан ошган пациентларда қуйидаги ножўя самаралар (барча яққоллик даражасида) ≥10% кўпроқ кузатилган: холсизлик, стоматит, нейтропеник инфекция.
TCF мажмуаси қўлланилганда кекса ёшдаги пациентларни синчковлик билан кузатувни таъминлаш керак.
Ёрдамчи моддалар юзасидан огоҳлантиришлар. Бу дори воситаси этил спирти сақлайди, унинг миқдори концентратнинг умумий хажмининг 50% ни ташкил қилади, яъни бир флаконда 0,395 г (0,5 мл); спирт миқдори бўйича бу 10 мл пиво ёки 4 мл винога эквивалент.
Препарат алкоголизми бўлган пациентлар учун зарарли.
Ҳомиладор аёлларга ёки эмизикли аёлларга, шунингдек болаларга ва юқори хавф гуруҳига кирувчи пациентларга, масалан жигар касалликлари ёки тутқаноғи бўлган пациентларга буюрилган ҳолларда препарат таркибида спирт борлигини эътиборга олиш керак.
Ушбу дори воситасида мавжуд бўлган спирт миқдори бошқа дори воситаларининг самараларида акс этиши мумкин.
Препаратни қўллаш ва муомала қилиш бўйича йўриқнома (ишлатилмаган дори воситалари ёки уларнинг чиқиндиларини бартараф этишда алоҳида эҳтиёткорлик чоралари). Препарат антинеопластик препаратларга мансуб ва ҳар қандай потенциал токсик восита сифатида у билан муомала қилганда ва препарат сақловчи эритмани тайёрлаганда эҳтиёткорлик чораларига риоя қилишни талаб этади. Препарат билан ишлаганда ҳимоя қўлқопчасини ишлатиш тавсия этилади.
Агар препарат концентрати ёки инфузия учун унинг эритмаси терига тушса, уни дарҳол ва синчковлик билан совунли сув билан ювиш керак. Агар препарат концентрати ёки инфузия учун унинг эритмаси шиллиқ қаватларга тушса, уни дарҳол ва синчковлик билан сув билан ювиш керак.
Вена ичига юбориш учун эритмани тайёрлаш. 2 флакон сақловчи (концентрат ва эритувчи) доцетакселнинг бошқа препаратларини 1 флакон сақловчи бу препарат билан қўлламанг. Инфузия учун эритма тайёрлаш учун 20 мг/мл концентрат сақловчи ушбу препарат дастлаб эритишни талаб этмайди ва инфузия учун эритмага қўшиш учун тайёр.
Ҳар бир флакон бир марта қўллаш учун мўлжалланган ва очилгандан кейин дарҳол ишлатилиши керак. Агар препарат дарҳол ишлатилмаса, уни сақлаш давомийлиги ва шароити учун фойдаланувчи жавобгардир.
Пациент учун зарур дозани олиш учун препарат сақловчи бир нечта флакон талаб этилиши мумкин. Асептика қоидаларига риоя қилиб, фақат 21G ўлчамдаги игнали калибровка қилинган шприцдан фойдаланиб, препаратнинг (инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат) зарур миқдорини тортинг, чунки катта диаметрдаги игнадан фойдаланиш уларни тиқиннинг резина заррачалари билан беркилиб қолиши хавфи ошади.
20 мг/мл препарат сақловчи флаконда доцетакселнинг концентрацияси 20 мг/мл ни ташкил қилади. Препаратнинг (инфузия учун эритма тайёрлаш учун концентрат) зарур миқдорини 250 мл сиғимли 5%ли глюкоза ёки 0,9% ли (9 мг/мл) инъекция учун натрий хлориди сақловчи инфузия учун флаконга юбориш керак.
Агар пациентга доцетакселнинг 190 мг дан юқори дозаси зарур бўлса, доцетакселнинг 0,74 мг/мл концентрациясини оширмаслик учун инфузия учун эритманинг катта хажмини ишлатиш керак.
Инфузия учун эритма сақловчи пакет ёки флакон ичидагиси юборилган концентрат билан аралашиши учун чайқатинг ёки аралаштириш учун флаконни қўлда эҳтиёткорлик билан айлантиринг.
Инфузия учун тайёрланган эритмани 25°С дан паст ҳароратда 6 соат (шу жумладан бир соат инфузия билан) давомида ишлатиш керак. Микробиологик нуқтаи назардан бундай ҳолдаги дори препарати дарҳол ишлатилиши керак. Агар препарат дарҳол ишлатилмаса, сақлаш давомийлиги ва шароити учун фойдаланувчи жавобгардир.
Парентерал юбориш учун мўлжалланган барча препаратлар каби препаратнинг инфузия учун эритмасини қўллашдан олдин диққат кўздан кечириш керак; чўкма ёки кристалл сақловчи эритмаларни ёки улар хира бўлса ишлатиш мумкин эмас.
Ишлатилмаган препарат ёки боғлов материалларини маҳаллий ўрнатилган нормаларга мувофиқ йўқ қилиш керак.
Инфузия учун доцетаксел эритмаси 1 соат давомийликда ҳона (25°С дан юқори бўлмаган) ҳароратида ва нормал ёритилган шароитда вена ичига инфузия йўли билан юборилади. Препарат сақловчи флаконларни 2-25°С ҳароратда сақлаш керак. Агар флаконлар паст ҳароратда сақланса, қўллашдан олдин 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда препарат сақловчи флаконларнинг зарур миқдорини тахминан 5 минут давомида ушлаб туриш керак.
Ҳомиладорлик ёки эмизиш даврида қўлланиши
Ҳомиладорлик вақтида доцетакселни қўллаш ҳақидаги маълумотлар йўқ. Қуёнларда ва каламушларда доцетаксел эмбриотоксик ва фетотоксик таъсир намоён қилган; бундан ташқари каламушларда препаратни қўллаш фертилликни пасайишига олиб келган. Бошқа цитотоксик дори воситалари каби доцетаксел ҳомиладор аёлларда қўлланилганида ҳомилага зарарли таъсир кўрсатиши мумкин. Шунинг учун қатъий кўрсатмалар бўлган ҳолатлардан ташқари, ҳомиладорлик вақтида доцетакселни буюриш мумкин эмас. Доцетаксел қабул қилаётган репродуктив ёшдаги аёллар ҳомиладор бўлишдан сақланишлари ва ҳомиладорлик юз берганда дарҳол шифокорига хабар беришлари керак. Даволашнинг бутун даври давомида контрацепциянинг самарали усулларидан фойдаланиш керак.
Доцетаксел липофил модда бўлиб ҳисобланади, лекин кўкрак сутига ўтиши номаълум. Шундай қилиб, эмизикли чақалоқларда ножўя самаралар ривожланиши мумкинлигини эътиборга олиб, доцетаксел билан даволаш курси давомида эмизишни тўхтатиш керак.
Фертиллик
Клиник олди тадқиқотларда доцетаксел генотоксик таъсир намоён қилган ва эркак жинсдаги субъектларнинг фертиллигига таъсир қилиши мумкин бўлган. Шунинг учун доцетаксел қабул қилаётган эркакларга даволаш вақтида ва у тўхтатилгандан кейин 6 ой давомида контрацепциянинг тегишли усулларидан фойдаланиш ва даволашни бошлашдан олдин спермани консервацияси юзасидан маслаҳат учун мурожаат этиш тавсия этилади.
Автотраспортни ёки бошқа механизмларни бошқарганда реакция тезлигига таъсир қилиш қобилияти
Автотранспорт воситаларини бошқарганда ёки механизмлар билан ишлаганда реакция тезлигига таъсир қилиш қобилиятини ўрганиш юзасидан махсус тадқиқотлар ўтказилмаган. Препаратнинг таркибига кирувчи этанол пациентларнинг автотранспортни бошқариш ёки механизмлар билан ишлаш қобилиятини издан чиқариши мумкин.
Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Доцетаксел дозасини ошириб юборганда специфик антидоти номаълум. Дозани ошириб юборганда пациентни ихтисослаштирилган бўлимга ўтказиш ва ҳаётий муҳим функциялари кўрсаткичларини синчковлик билан назорат қилиш керак. Доза ошириб юборилганда ножўя самаралар кучайиши мумкин. Дозани ошириб юборганда асосий кутиладиган асорат бўлиб суяк кўмиги фаолиятини сусайиши, периферик нейротоксик бузилишлар ва шиллиқ қаватларни яллиғланиши ҳисобланади. Дозани ошириб юборилиши аниқлангандан кейин пациент иложи борича терапевтик дозада Г-КРФ қабул қилиши керак. Зарурати бўлганида қўшимча симптоматик чоралар кўриш керак.
Чиқарилиш шакли
1 мл (20 мг) ёки 4 мл (80 мг) дан флаконларда, 1 флакондан картон қутида.
Сақлаш шароити
25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда, ёруғликдан ҳимоялаш мақсадида оригинал ўрамида сақлансин.
Яроқлилик муддати
2 йил.
Якуний суюлтирилгандан кейин 2-25°С ҳароратда ПВХ дан тайёрланмаган қопчаларда сақланганида яроқлилик муддати 6 соатни ташкил қилади.
Инфузион эритмани 2-8°С ҳароратда ПВХ дан тайёрланмаган қопчаларда сақланганида яроқлилик муддати 48 соатни ташкил қилади.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.
