Доксорубицина гидрохлорид

ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ДОКСОРУБИЦИНА ГИДРОХЛОРИД

DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE

Препаратнинг савдо номи: Доксорубицина гидрохлорид

Таъсир этувчи модда (ХПН): доксорубицин

Дори шакли: вена ичига юбориш учун эритма тайёрлаш учун лиофилизация қилинган кукун 10 мг.

Таркиби:

1 флакон қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: доксорубицин гидрохлориди – 10 мг;

ёрдамчи модда: маннит

Таърифи: Қизил рангли ғоваксимон масса. Гигроскопик.

Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши восита.

АТХ коди: L01DB01

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Доксорубицин Streptomyces peucetius ёки Streptomyces coeruleorubidus культурасидан ажратиб олинган антрациклин қаторига мансуб ўсмаларга қарши антибиотик бўлиб ҳисобланади. Антимитотик ва антипролифератив таъсир кўрсатади.

Доксорубициннинг таъсир механизмида энг асосийси бўлиб азот асослари орасида интеркаляция орқали ДНК билан комплексларни ҳосил қилиш қобилияти ҳисобланади, бу ДНК ва РНК синтезини сусайишига олиб келади. Ўсмаларга қарши таъсири шунингдек хужайра мембраналаридаги липидлар билан боғланиши ва топоизомераза II билан ўзаро таъсири натижасида хужайра функциясини ўзгариши билан боғлиқ бўлиши мумкин деб ҳисобланади.

Доксорубицин молекуляр ва биокимёвий таъсир механизми бўйича антрациклин структурали бошқа антибиотикларга (рубомицин ва карминомицин) га яқин. Бутун хужайра даврида, шу жумладан интерфазада фаол.

Фармакокинетикаси

Доксорубицин вена ичига юборилгандан кейин плазма ва тўқималарда тақсимланади. 30 секунддан кейин препарат жигар, ўпка, юрак ва буйракларда аниқланади. У гематоэнцефалик тўсиқ орқали ўтмайди ва марказий нерв тизимида аниқланадиган концентрацияларга эришмайди, лекин йўлдош тўсиғидан ўтади ва кўкрак сутида аниқланади.

Доксорубицин ва унинг метаболитларининг плазмадаги концентрацияси уч фазали усулда пасаяди. Биринчи фазада у эҳтимол, жигар орқали биринчи ўтиш самараси орқали тез метаболизмга учрайди. Доксорубициннинг бошланғич ярим чиқарилиш даври 10 минутни ташкил қилади, сўнгра 1-3 соатни ташкил этувчи иккинчи ярим чиқарилиш даври кузатилади. Якуний ярим чиқарилиш даври 30-40 соатни ташкил қилади. Доксорубицин ва унинг фаол метаболитининг тахминан 40-50% сафро билан ва 5-10% сийдик билан чиқарилади.

Қўлланилиши

Кенг доирадаги неопластик касалликлар, шу жумладан ўткир лейкемия, лимфомалар, болаларда хавфли ўсмалар ва катталарда солид ўсмалар, хусусан сут бези ва ўпка карциномасини даволашда қўлланади.

Қўллаш усули ва дозалари

Қўллаш усули. Доксорубицин вена ичига ва артерия ичига ёки қовуқ ичига инсталляция кўринишида юборилади. Доксорубицини антибактериал восита сифатида қўллаш мумкин эмас. Доксорубицинни қовуқ ичига юбориш қовуқнинг юза раки, шу жумладан ўтувчан хужайрали карцинома, қовуқнинг папилляр раки ва in situ карциномани даволаганда муқабил юбориш усули ёки трансуретрал резекциядан кейин қовуқнинг паст дифференциацияланган ракини адъювант даволаш сифатида юборилади.

Вена ичига юбориш. Тайёрланган эритма вена ичига инфузия кўринишида камида 3 минут, кўпи билан 10 минут давомида суюқликни эркин оқими билан юборилади. Одатда суюлтирил учун натрий хлориди эритмаси, 5% ли глюкоза эритмаси ёки натрий хлориди ва глюкоза эритмаси ишлатилади. Экстравазация хавфи туфайли, оқим билан инъекция йўли билан юбориш тавсия этилмайди, бу игна орқали аспирацияда қонни адекват орқага оқимида ҳам кузатилиши мумкин. Бир цикл учун доксорубициннинг умумий дозаси маълум даволаш схемасига (масалан монотерапияда ёки бошқа цитостатик препаратлар билан мажмуада) ва кўрсатмаларга қараб турлича бўлиши мумкин. Доза одатда тана юзасининг майдонига қараб ҳисобланади. Монотерапияда доксорубициннинг тавсия этилган стандарт бошланғич дозаси катталар учун бир циклда тана юзаси майдонига 60-90 мг/м² ни ташкил қилади. Бир цикл учун умумий бошланғич доза бир мартада, кетма-кет уч кун давомида уч марта юборишга бўлинган ёки биринчи ва саккизинчи кунлари икки мартадан юборилиши мумкин. Препаратнинг токсик таъсиридан (хусусан суяк кўмигини сусайиши ва стоматит) кейин нормал соғайиш кузатилганда, даволаш курсини ҳар 3-4 хафтада такрорлаш мумкин. Агар препарат токсик таъсирни кучайтириши мумкин бўлган бошқа ўсмаларга қарши препаратлар билан мажмуада қўлланилса, доксорубициннинг дозасини ҳар уч хафтада 30-40 мг/м² гача пасайтириш талаб этилиши мумкин. Агар доза тана вазнига қараб ҳисобланса, препаратни ҳар уч хафтада 1,2-2,4 мг/кг бир марталик доза кўринишида юбориш керак.

Доксорубицинни ҳар уч хафтада бир марталик доза кўринишида юборилганда нохуш токсик таъсир, мукозит кўринишини сезиларли даражада камайтириши кузатилган. Лекин мутахассислар дозани кетма-кет уч кунда (ҳар бири 0,4-0,8 мг / кг ёки 20-25 мг / м²) юбориш учун тақсимлаш юқори самарадорликни таъминлайди деб ҳисоблашади, гарчи юқори токсиклик ҳисобига. Доксорубицинни ҳар хафтада қўллаш ҳар уч хафтада 1 марта юборгандек самарали эканлиги намойиш этилган. Тавсия этилган дозаси хафтада 1 марта 20 мг/м² ни ташкил этади, гарчи объектив реакция 6-12 мг/м² да кузатилган. Ҳар хафтада қўлланилганда кардиотоксиклик камаяди.

Аввал бошқа цитотоксик препаратлар билан даволанган пациентларда дозани пасайтириш талаб этилиши мумкин. Шунингдек семиз ва кекса ёшдаги пациентларда пастроқ дозани юбориш талаб этилиши мумкин. Аввалги даволаш курсларини оғир ўзлаштирган пациентларда ёки суяк кўмигининг неопластик инфильтрацияси бўлган беморларда бошланғич дозани камайтириш ёки цикллар орасидаги интервални узайтириш мақсадга мувофиқ бўлиши мумкин (“Қўллашнинг ўзига хослиги” бўлимига қаранг).

Жигар функциясини бузилиши

Жигар функциясини бузилишида доксорбуциннинг дозасини жадвалда кўрсатилганидек камайтириш керак:

Жигар функциясини оғир бузилишлари бўлган пациентларда доксорубицинни қўллаш мумкин эмас.

Артерия ичига юбориш. Умумий доза пастлигида, шу орқали умумий токсикликни камайтириш мақсадида маҳаллий фаолликни кучайтириш учун уринишларда артерия ичига юборилган. Бундай техника потенциал жуда хавфли ва агар тегишли чоралар кўрилмаса перфузия қилинаётган тўқиманинг тарқалган некрозига олиб келиши мумкин. Артерия ичига юборилганда препаратнинг дозалари ва юбориш интерваллари турлича бўлиши мумкин. Препарат артерия ичига фақат бундай инъекцияларни бажаришнинг етарли тажрибасига эга мутахассислар томонидан юборилади.

Қовуқ ичига юбориш. Доксорубицин кўпинча ўтувчан хужайрали рак, қовуқнинг папилляр ўсмаси ва in situ карциномасини даволаш мақсадида қовуқ ичига юборилади. Қовуқ девори орқали ўсиб кирган инвазив ўсмаларни даволаш учун препаратни қовуқ ичига юбориш мумкин эмас. Шунингдек қайталаниш эҳтимолини камайтириш мақсадида ўсмани трансуретрал резекциясидан кейин доксорубицинни маълум интерваллар билан қовуқ ичига юбориш мақсадга мувофиқ. 30-35 мг ни 25-50 мл 0,9% ли натрий хлориди эритмасида инсталляция қилиш тавсия этилади. Маҳаллий токсик таъсир (кимёвий цистит) кузатилганда дозани 50-100 мл 0,9% ли натрий хлориди эритмасида суюлтириш тавсия этилади. Пациентга бир хафталик ёки бир ойлик интервал билан инсталляцияни давом эттириш мумкин.

Ҳозирги кунда даволашнинг кўп схемалари қўлланиши туфайли, бу интерпретацияни қийинлаштиради, қуйида ёрдамчи маълумот келтирилган:

• Қовуқда доксорубициннинг концентрацияси 50 мл га 50 мг ни ташкил қилиши керак;
• Сийдик билан нохуш суюлтиришни олдини олиш учун пациентларни инстилляциядан олдин 12 соат давомида ичимликлар истеъмол қилишдан сақланиш кераклиги ҳақида огоҳлантириш керак. Бу сийдик ажралишини соатига тахминан 50 мл гача камайтириши керак;
• Препарат юборилгандан кейин пациент ҳар 15 минутда тана ҳолатини 90 градусга ўзгартириши керак.

Бир соат давомида препаратнинг таъсири одатда етарли бўлади, муолажа тугаганидан кейин пациент қовуқни бўшатиши керак.

Ножўя таъсирлари

Дозани чекловчи токсик самараси бўлиб суяк кўмиги функциясини сусайииши ва кардиотоксиклик ҳисобланади. Доксорубицин нур билан даволашнинг ва бошқа химиотерапевтик препаратларнинг (стрептозоцин, метотрексат, циклофосфамид) ножўя самараларини кучайтириши мумкин.

Тез-тезлиги бўйича ножўя реакциялар қуйидаги тоифаларга тақсимланган:

Жуда тез-тез (≥ 1/10), тез-тез (≥ 1/100 – <1/10), тез-тез эмас (≥ 1/1000 – <1/100), кам ҳолларда (≥ 1 /10000 – <1/1000), жуда кам ҳолларда (<1/10000).

Юрак-қон томир тизими томонидан:

Жуда тез-тез: кардиомиопатия, юрак етишмовчилиги, кардиотоксиклик симптомлари, хусусан аритмия препарат юборилган заҳотиёқ намоён бўлиши мумкин.

ЭКГ (хусусан юрак блокадаси белгилари, Т тишчани силлиқлашиши ва ST сегмент депрессияси) доксорубицин юборилгандан кейин икки хафтагача кузатилиши мумкин; перикардит ва миокардит, артериал гипертензия, ҳансираш, вазодилатация, чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажмини камайиши кузатилиши мумкин.

Кам ҳолларда: тромбофлебит, қон кетиши.

Қон ва лимфатик тизим томонидан:

Жуда тез-тез: суяк кўмиги функциясини сусайиши (транзитор лейкопения, нейтропения, фебрил нейтропения, анемия, гипохром анемия, тромбоцитопения, иситма, инфекциялар хавфини ошиши кузатилиши мумкин). Қоннинг шаклли элементлари миқдори препарат юборилгандан кейин 10-14 кун ўтгач минимумгача камайиши мумкин.

Кўриш аъзолари томонидан:

Кам ҳолларда: конъюнктивит, кўз ёши оқишини кучайиши, кўришни ноаниқлиги, кератит.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан:

Кам ҳолларда: ўпкани токсик шикастланиши (нафас олишни тезлашиши, бўғилиш/плеврада суюқлик тўпланиши, пневмония билан кечувчи облитерацияловчи бронхиолит, бронхоцентрик гранулематоз/ҳаётга хавф солувчи нафасни сусайиши, постпульмонектомикка ўхшаш синдром, интерстициал пневмонит, нурли пневмонит, ўпка артерияси эмболияси кўринишлари билан кечувчи), йўтални кучайиши, фарингит, юқори нафас йўллари инфекциялари.

Овқат ҳазм қилиш йўллари томонидан:

Жуда тез-тез: доксорубицин юборилгандан кейин 5-10 кун ўтгач кўнгил айниши, қусиш, шиллиқ қаватларни яллиғланиши (стоматит, эзофагит, проктит), диарея, қоринда оғриқ, анорексия, қабзият, диспепсия, оғизда оғриқ, оғиз шиллиқ қавати кандидози, гастрит, дисфагия, оғизни қуриши, метеоризм, гингивит. Меъда-ичак йўлларини шикастланиши яра ҳосил бўлиши, қон кетиши, ичак некрози ва перфорациясига олиб келиши мумкин.

Шиллиқ қаватларни яллиғланишини ривожланишининг биринчи белгилари бўлиб, одатда доксорубицин юборилгандан кейин 5-10 кун ўтгач оғиз ва томоқда ачишиш ҳисобланади. Кейинчалик иккиламчи инфекция ривожланиши хавфи билан кечувчи яра ҳосил бўлиши мумкин. Шунингдек қин, тўғри ичак ва қизилўнгач шиллиқ қаватини яллиғланиши кузатилиши мумкин.

Тез-тез: жигар ферментлари фаоллигини аҳамиятсиз транзитор ошиши, умумий билирубин даражасини ошиши. Ёндош жигар соҳасига нур билан даволаганда жигар циррозига олиб келиши мумкин бўлган оғир гепатотоксик самаралар кузатилиши мумкин.

Буйрак ва сийдик чиқариш тизими томонидан:

Тез-тез: доксорубицин қовуқ ичига юборилганда гематурия, қовуқни ва уретрани таъсирланиши, сийганда оғриқ, полиурия каби ножўя самаралар кузатилиши мумкин. Одатда бу реакциялар ўртача оғирликда бўлади ва узоқ давом этмайди. Қовуқ ичига қўлланилганда шунингдек айрим ҳолларда геморрагик цистит ривожланади, бу қовуқнинг хажмини камайишига олиб келиши мумкин. Доксорубицин сийдикни қизил рангга бўяши мумкин. Сийдик чиқариш йўллари инфекциялари, дизурия ва вагинит кузатилиши мумкин.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан:

Жуда тез-тез: алопеция кўпгина пациентларда ривожланади. Тирноқ ўрни ва тери бурмаларини гиперпигментацияси, аномал пигментация, терини рангсизланиши, онихолиз, терини қуриши кузатилиши мумкин; кафт-товон эритродизэстезияси (КТЭ), терини очиқ жароҳатлари (ногерпетик), замбуруғли инфекция, буллёз тошма, дерматит, эритематоз тошма, тирноқ нуқсонлари, вазикулёз тошма, эксфолиатив дерматит, макулопапулёз тошма, терлаш, акне, ўраб олувчи герпес, петехиялар. Доксорубицин тўқималарнинг кучли таъсирланишини, юбориш жойида экстравазацияда оғриқ, таъсирланиш, яллиғланиш, тромбофлебит ва ҳатто жиддий яралар ва тўқима некрозини чақиради.

Кам ҳолларда: ўта юқори сезувчанлик реакциялари, хусусан тери реакциялари (тошма, эритема, қичишиш, эшакеми, ангионевротик шиш, иситма, анафилаксия), фотосенсибилизация.

Доксорубицин нормал тўқималарни нурлантиришга реакциясини кучайтиради. Нур билан даволаш курси тугаганидан айрим вақтдан кейин доксорубицин қўлланилган ҳолларда ҳам кечки реакция (радиацион шикастланиш симптомларини қайталаниши) кузатилиши мумкин.

Эндокрин тизими томонидан:

Кам ҳолларда: жадал химиотерапияда болаларда ўсишни бузилишлари ва эндокрин бузилишлар.

Метаболизм томонидан:

Жуда тез-тез: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия. Хавфсиз ва хавфли ўсмалар (шу жумладан кисталар ва полиплар).

Кам ҳолларда: болаларда кейинчалик иккиламчи неопластик касалликлар, айниқса ўткир миелоидва лимфоид лейкоз ривожланишининг хавфи юқори.

Кам ҳолларда: доксорубицинни ДНК ни шикастловчи бошқа антинеопластик препаратлар билан бирга қабул қилган пациентларда иккиламчи ўткир миелоид лейкоз (лейкоз олди фазали ёки усиз). Яширин даври бундай ҳолларда қисқа (1-3 йил) бўлиши мумкин.

Репродуктив тизим томонидан: аменорея, олигоспермия ёки азооспермия.

Нерв тизими томонидан: парестезия, уйқучанлик, периферик нейропатия, бош оғриғи, бош айланиши, хавотирлик, депрессия, невралгия, летаргия, периферик сенсор нейропатия, таъм билишни бузилиши.

Умумий ва маҳаллий реакциялар:

Кам ҳолларда: астения, толиқиш ҳисси, ҳолсизлик, препаратни ҳаддан ташқари тез юборилганда юзга қонни оқиб келиши кузатилиши мумкин.

Бошқа самаралар:

Суякларда оғриқ, скелет-мушак оғриқликлари, фолликулит, кўкракда оғриқ, оёқларни тортишиши, шишлар, оёқларни шиши, бурундан қон кетиши, белда оғриқ, лоҳаслик, тана вазнини камайиши, кахексия, қон зардобида креатинин даражасини ошиши, дегидратация.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар

Доксорубицин, унга кимёвий жиҳатдан яқин бўлган моддалар ёки препаратнинг бошқа компонентларига юқори сезувчанлик. Бошқа химиотерапевтик препаратлар ёки нур билан даволаш томонидан суяк кўмиги функциясини яққол сусайиши. Ўткир юрак етишмовчилиги (мавжуд ёки анамнезидаги). Миокарднинг оғир бузилишлари. Оғир аритмия.

Максимал кумулятив дозани юбориш билан доксорубицин, даунорубицин ва/ёки антрациклинлар гуруҳига мансуб бошқа препаратлар ва антрацен билан аввалги даволаш. Агар катетеризация имкони бўлмаса уретрани стенози бўлган пациентларда қовуқ ракини даволаш учун доксорубицинни қовуқ ичига қўллаш мумкин эмас. Қовуқ девори орқали ўсиб кирган инвазив ўсмаларда, шунингдек сийдик чиқариш йўллари инфекциялари, қовуқда яллиғланиш жараёнлари, гематурияда доксорубицинни қовуқ ичига қўллаш мумкин эмас. Маҳаллий даволаш ёки α-интерферон билан тизимли даволаш ёрдамида назорат қилинадиган ОИТВ-инфекцияси чақирган Капоши саркомасини даволаш учун қўлланилмайди.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Бошқа кардиотоксик ёки ўсмаларга қарши (айниқса миелотоксик) препаратлардан кейин ёки бирга доксорубицин қўлланилганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак. Верапамил билан бир вақтда қўллаганда доксорубициннинг қон плазмасидаги максимал концентрацияси, терминал ярим чиқарилиш даври ва тақсимланиш хажми ошиши мумкин. Доксорубицин циклофосфамид билан аввалги даволаш оқибатида ривожланган геморрагик цистит зўрайишини чақириши мумкин. Доксорубицин тез метаболизмга учраши ва асосан сафро билан чиқарилиши туфайли, гепатотоксик химиотерапевтик воситалар (масалан метотрексат) билан бир вақтда қўлланилганда доксорубициннинг токсиклиги препаратнинг жигар клиренси пасайиши оқибатида потенциал ошиши мумкин. Юқори дозаларда циклоспорин ва доксорубицин билан мажмуавий даволаганда қон зардобидаги иккала бирикманинг концентрацияси ошади. Бу суяк кўмиги функциясини яққолроқ сусайиши ва ҳаддан ташқари иммуносупрессияни чақириши мумкин. Цитохром Р450 тизими ферментларининг ингибиторлари (масалан циметидин ва ранитидин) доксорубициннинг метаболизмини секинлашритиши мумкин, бу токсик самараларни кучайишига олиб келади. Цитохром Р450 тизими ферментларининг индукторлари даволашнинг самарадорлигини пасайиши эҳтимоли билан доксорубициннинг метаболизмини рағбатлантириши мумкин. Доксорубицин нурлантириш таъсирини кучайтиради ва ҳатто нурлантирилган соҳада нур билан даволаш курси якунланганидан кейин айрим вақт оғир симптомларни чақириши мумкин. Доцетаксел ва доксорубицин билан мажмуавий даволаганда нейтропения ривожланиши эҳтимоли ошади. Доксорубицин ва циклофосфамид, паклитаксел, доцетаксел, ритуксимаб, трастузумаб ёки зосуквидар билан мажмуавий даволаганда токсик самаралар кучайиши мумкин.

Махсус кўрсатмалар

Препаратни хавфсиз қўллаш мақсадида қуйидаги талабларни амалга ошириш керак: доксорубицин гидрохлориди эритмасини тайёрлаш бўйича фақат препарат билан ишлайдиган шахслардан таълим олган тиббий ходимлар шуғулланиши керак, ҳомиладорлар инкор этилиши керак; эритмани сифатли вертикал ҳаво оқимига (биологик тортувчи шкаф, 2 синф) эга махсус хонада, бир марта қўллаш учун пластик асосдаги адсорьбция қилувчи қоғоз билан қопланган иш юзасида амалга ошириш керак, препарат билан ишлаш учун ходимлар ҳимоя кийимида бўлиши керак: поливинилхлорид қўлқоп, ҳимоя кўзойнаги, бир марталик халат ва ниқоб. Доксорубицин тўсатдан терига текканида, ифлосланган жойни кўп миқдорда совунли сув билан ювиш керак; агар препарат кўзга тушса, уларни умумий қабул қилинган усулда дарҳол ювиш керак; доксорубицин гидрохлориди эритмасини тайёрлаш учун барча шприцлар ва инструментлар тўплами люерив блокировкасига эга бўлиши керак. Кенг тешикка эга игна ва вентиляцион тешикли игнани қўллаш орқали аэрозол ҳосил бўлиши эҳтимолини камайтириш мумкин; барча ишлатилмаган материаллар, игналар, шприцлар, флаконлар ва цитотоксик препаратга теккан бошқа предметларни алоҳидалаш, иккитали изоляцияга эга полиэтилен пакетга жойлаш ва 1000°С ва ундан юқори ҳароратда ёқиш керак. Шунингдек беморнинг экскрементларини шу усулда йўқ қилиш керак. Суюқ чиқиндиларни кўп миқдордаги сув билан ювиш керак.

Доксорубицин билан даволашни малакали шифокор-онколог назорати остида олиб бориш керак. Доксорубицин билан даволашнинг ҳеч бўлмаганида биринчи фазаси стационар шароитда ўтказилиши керак, чунки бу вақтда пациентлар синчковлик билан кузатув ва асосий лаборатор кўрсаткичларни мунтазам назоратига муҳтожлар. Доксорубицин билан даволашни бошлашдан олдин юрак ва жигар функциясини текшириш, шунингдек асосий гематологик кўрсаткичларни аниқлаш билан қон таҳлилини ўтказиш керак.

Доксорубицин билан даволаганда кўнгил айниши, қусиш ва шиллиқ қаватларни яллиғланиши кўпинча оғир даражада бўлади ва тегишли даволашни талаб этади. Ярали стоматит бўлганида даволаш курсларини такрорлаш тавсия этилмайди (у ривожланишидан олдин оғизда ачишиш кузатилади).

Экстравазация:

Доксорубицин экстравазацияси оғир ва авж олиб борувчи тўқималар некрозини чақиради.

Экстравазация симптомлари бўлиб препаратни юбориш жойида оғриқ ва/ёки ачишиш ҳисобланади. Экстравазация гумон қилинганида доксорубицинни юборишни дарҳол тўхтатиш ва уни бошқа венага юборишни давом эттириш керак. Шикастланган соҳага музли пакет қўйиш керак. Бундай ҳолларда дарҳол совутиш ва диметилсульфоксиднинг тез-тез аппликациялари каби чоралар ҳақида хабар берилган. Экстравазация ҳолатида шикастланган соҳани кенг кесиш ҳақида пластик жаррохлик бўйича мутахассис билан маслаҳатлашиш керак.

Кардиотоксиклик

Антрациклинларнинг кумулятив дозаси оширилган сари кардиомиопатия ривожланиши хавфи ошиши аниқланганлиги туфайли, доксорубициннинг кумулятив дозаси тана юзасининг 450-550 мг/м² дан ошмаслиги керак. Юқорироқ дозаларда юрак етишмовчилиги ривожланиши хавфи аҳамиятли даражада ошади. Доксорубициннинг кардиотоксик таъсир белгилари бўлиб тахикардия, ЭКГ да ўзгариш ёки юрак етишмовчилиги ҳисобланади, улар тўсатдан доксорубицин билан даволаниш вақтида ҳам, дастлаб ЭКГ да бирон-бир ўзгаришларсиз даволаш якунланганидан кейин бир неча ой ёки ҳатто бир неча йиллардан кейин ривожланиши мумкин. Доксорубицин билан даволанган онкологик пациентларда юрак етишмовчилиги ривожланиши хавфи бутун умр давомида сақланиб қолади. Доксорубицин томонидан чақирилган юрак етишмовчилиги анъанавий даволашга резистент бўлиши мумкин. Аввал антрациклинлар ва/ёки антрацендионлар билан даволанган кўкс оралиғи ёки пирикард соҳасига нур билан даволанган пациентларда, анамнезида кардиологик касалликлар, кекса ёшдаги (70 ёшдан ошган) ва болаларда (15 ёшгача) кардиотоксик шикастланишлар ривожланиши хавфи юқори.

Кардиотоски самаралар тавсия этилган максимал кумулятив дозадан пастроқ дозаларда намоён бўлиши мумкин. Қайтмас димланган юрак етишмовчилиги ҳатто 240 мг/м² умумий дозада ҳам ривожланиши мумкин. Шунинг учун ҳар бир пациент учун йўл қўйиладиган кумулятив доза аниқланганида потенциал кардиотоксик препаратлар, хусусан циклофосфамид (вена ичига), митомицин С ёки дакарбазин, бошқа антрациклинлар (масалан, даунорубицин), шунингдек кўкс оралиғи ёки пирикард соҳасига нур билан даволаш билан аввалги ёки ёндош даволашни инобатга олиш керак. Доксорубицинни юбориш вақтида ёки юборгандан кейин бир неча соат давомида ўткир оғир аритмиялар ривожланиши ҳақида хабар берилган. Доксорубицин билан даволаганда ЭКГ да QRS комплекси амплитудасини камайиши ва систолик интервални узайиши каби ўзгаришлар, шунингдек чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажмини камайиши кузатилиши мумкин. Анамнезида кардиологик касалликлари (яқинда ўтказилган миокард инфаркти, юрак етишмовчилиги, кардиомиопатия, перикардит, аритмиялар), шунингдек бошқа кардиотоксик препаратларни, масалан циклофосфамидни қабул қилаётган беморларни доксорубицин билан даволаганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Юрак функциясини назорати:

Юрак функциясини доксорубицин билан даволашни бошлашдан олдин баҳолаш керак, даволаш жараёнида мунтазам назорат қилиш, шунингдек доксорубицин билан даволаш якунланганидан кейин текшириш керак. Препаратни юборишдан олдин ва кейин ЭКГ-текширувини ўтказиш тавсия этилади. Т тишчасини депрессияси ёки инверсияси, ST сегменти депрессияси ёки аритмиялар каби ЭКГ даги ўзгаришлар доксорубициннинг ўткир, лекин транзитор (қайтувчан) токсик таъсирининг одатдаги белгилари бўлиб ҳисобланади ва препарат билан даволашни тўхтатишга асос бўлмайди. Аммо QRS комплекси амплитудасини турғун пасайиши ва систолик интервални узайиши антрациклинлар чақирган кардиотоксик шикастланишлар ривожланишининг белгилари бўлиб ҳисобланади. QRS комплекси амплитудасини 30% га пасайиши ёки қисқариш фракциясини 5% га камайишида доксорубицин билан даволашни тўхтатиш тавсия этилади. Кардиомиопатия ривожланишини прогнозлашнинг оптимал усули бўлиб чап қоринчадан отилиб чиқаётган қон хажмини (ЧҚОЧҚХ) камайишини баҳолаш ҳисобланади, у юракни ультратовуш ёки сцинтиграфик текширув ёрдамида аниқланади. Доксорубицин билан даволашни бошлашдан олдин ва кумулятив доза 100 мг/м² га ҳар сафар оширилганда ЧҚОЧҚХ аниқлаш керак. Шунингдек юрак етишмовчилигининг бирон-бир белгилари пайдо бўлганида ҳам текширувни ўтказиш керак. Одатда ЧҚОЧҚХ мутлоқ кўрсаткичини 50% пастроқ даражагача ва дастлабки кўрсаткичлари нормал бўлган пациентларда 10% дан кўпроққа пасайииши (ЧҚОЧҚХ>50%) юрак функциясини бузилиши ривожланишининг белгиси бўлиб ҳисобланади. Бундай ҳолларда потенциал хавфни ва доксорубицин билан даволашни давом эттиришдан фойдани синчковлик билан баҳолаш керак.

Миелосупрессия:

Доксорубицин билан даволаганда кўпинча суяк кўмиги функциясини сусайиши кузатилганлиги туфайли, гематологик кўрсаткичларни мунтазам мониторинги талаб этилади. Мажмуавий химиотерапияда миелосупрессия препаратларнинг аддитив таъсири оқибатида яққолроқ бўлиши мумкин. Кўпинча нейтропения, камроқ – тромбоцитопения ва анемия ривожланади. Қоннинг шаклли элементларининг минимал миқдори доксорубицин юборилгандан кейин 10-14 кун ўтгач кузатилади. Одатда гематологик кўрсаткичлар препарат юборилгандан кейин 21 кун ўтгач нормаллашади. Агар полинуклеар гранулоцитларнинг сони 2000/мм³ дан кам бўлса, доксорубицин билан даволашни бошлаш мумкин эмас. Ўткир лейкозни даволаганда бу чегара вазиятга қараб пастроқ бўлиши мумкин. Оғир миелосупрессия оқибатида қон кетиши ёки суперинфекция ривожланиши мумкин, бу дозани камайтириш ёки доксорубицин билан даволашни тўхтатиш кераклигидан далолат беради.

Доксорубицин иммуносупрессор сифатида таъсир кўрсатганлиги туфайли, иккиламчи инфекция ривожланишини олдини олиш чораларини кўриш керак.

Ўпка токсиклиги:

Кўкс оралиғига нур билан даволаш билан бирга ёки усиз бошқа цитостатиклар (масалан гемцитабин, блеомицин, таксанлар ёки ритуксимаб) билан мажмуавий химиотерапияда, шунингдек ўпка касалликларига мойиллиги бўлган пациентларни даволаганда доксорубициннинг ўпкага токсик таъсири эҳтимолини эътиборга олиш керак.

Гиперурикемия:

Бошқа антинеопластик препаратлар билан даволагандаги каби доксорубицин билан даволаганда ўсмани тез лизиси ўткир подагра ёки урат нефропатияни ривожланиши билан кечувчи гиперуриемияни чиқариши мумкин.

Қонда сийдик кислотасининг даражасини мунтазам назорат қилиш керак. Пациентлар етарли миқдорда (суткада камида тана юзасига 3 л/м²) суюқлик истеъмол қилишлари керак. Зарурати бўлганида ксантиноксидаза ингибиторлари (аллопуринол) ни қўллаш мумкин.

Жигар функциясини бузилиши:

Доксорубицин асосан сафро билан чиқарилганлиги туфайли, жигар функциясини етишмовчилиги ёки жигар етишмовчилиги бўлганида доксорубицинни чиқарилиши секинлашиши, токсик самаралар эса – кучайиши мумкин. Шунинг учун даволашни бошлашдан олдин ва даволаш жараёнида жигарнинг функционал синамаларини (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, ишқорий фосфатаза ва билирубин даражасини аниқлаш) ўтказиш тавсия этилади.

Сийдик рангини ўзгариши:

Доксорубицин сийдикнинг рангини, айниқса юборилгандан кейин яқин орада қизил рангга бўяши мумкинлиги ҳақида пациентларни огоҳлантириш керак. Бу уларда хавотирлик келтириб чиқармаслиги керак.

Лейкоз:

Прелейкемик фаза билан ёки усиз кечувчи лейкоз антрациклинлар билан даволанган пациентларда кузатилган. Лейкоз кўпинча бундай препаратларни ДНК-шикастловчи антинеопластик воситалар билан бирга қўллаганда, пациентлар цитостатик препаратлар билан аввалги даволашни ёмон ўзлаштирганда ёки антрациклинларнинг дозаси оширилганда ривожланади. Бундай лейкозларда яширин давр 1 йилдан 3 йилгача давом этиши мумкин.

Канцерогенез, мутагенез, фертилликни бузилиши:

In vitro ва in vivo шароитдаги тадқиқотларда доксорубицин генотоксик ва мутаген хусусиятларни намоён қилган. Аёлларда доксорубицин препаратни қўллаш даври давомида бепуштлик чақириши мумкин. Доксорубицин аменорея чақириши мумкин. Даволаш якунланганидан кейин овуляция ва ҳайз цикли тикланади, гарчи муддатидан олдин менопауза кузатилиши мумкин. Доксорубицин мутаген хусусиятларни намоён қилади ва одам сперматозоидларида хромосомаларни шикастланишини чақириши мумкин. Олигоспермия ёки азооспермия доимий бўлиши мумкин, лекин айрим ҳолларда сперматодоидларнинг миқдори нормага қайтганлиги ҳақида хабар берилган. Бу даволаш якунлангандан кейин бир неча йил ўтгач кузатилиши мумкин. Эркаклар доксорубицин билан даволаш даврида контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланишлари керак.

Жигар функцияси:

Доксорубицинни чиқарилишининг асосий йўли бўлиб гепатобилиар тизими ҳисобланади. Доксорубицинни қўллашдан олдин ва даволаш даврида қон зардобида умумий билирубин даражасини умумий таҳлилини ўтказиш керак. Билирубин даражаси ошган пациентларда умумий токсикликни ошиши билан кечувчи клиренсни секинлашиши кузатилиши мумкин. Бундай пациентларда препаратнинг пастроқ дозалари тавсия этилади. Жигар функциясини бузилишининг оғир шакли бўлган пациентларга доксорубицинни буюриш мумкин эмас.

Бошқалар:

Доксорубицин ўсмаларга қарши бошқа препаратларнинг токсиклигини кучайтириши мумкин. Циклофосфамид чақирган геморрагик циститни зўрайиши ва меркаптопуриннинг гепатотоксиклигини кучайиши ҳақида хабар берилган. Шунингдек нур билан даволашнинг токсик таъсири (миокардга, шиллиқ қаватларга, терига ва жигарга) кузатилган. Бошқа цитотоксик воситаларни қўллагандаги каби доксорубицинни қўллаганда айрим ҳолларда тромбофлебит ва тромбоэмболик кўринишлар, шу жумладан ўпка артерияси эмболияси кузатилган (айрим ҳолларда – ўлимга олиб келувчи).

Ўсма лизиси синдроми:

Доксорубицин пуринлар катаболизми оқибати сифатида гиперурикемия чақириши мумкин,

у препарат чақирган неопластик хужайраларни тез лизиси (ўсма лизиси синдроми) билан кечади. Шунинг учун даволаш бошланганидан кейин қонда сийлик кислотаси, калий кальций фосфати ва креатинин даражасини аниқлаш керак. Гидратация, сийдикни алкализацияси ва аллопуринол билан гиперурикемия профилактикаси ўсма лизиси синдроми асоратларини минимумга етказиши мумкин.

Вакцинация:

Химиотерапия, шу жумладан доксорубицин оқибатида иммунитети сусайган пациентларда тирик ёки кучсизланган тирик вакциналарни қўллаш жиддий ёки ўлимга олиб келувчи инфекцияларга олиб келиши мумкин. Доксорубицин қўлланилаётган пациентларда тирик вакциналар билан эмлашдан сақланиш керак. Нейтрализация қилинган ёки фаолсизлаштирилган вакцина қўлланиши мумкин, лекин бундай вакцинацияга жавоб суст бўлиши мумкин. Доксорубицинни қовуқ ичига юбориш сурункали циститга характерли симптомлар (дизурия, полиурия, никтурия, сийишни қийинлашиши, гематурия, қовуқ соҳасида дискомфорт, қовуқ дувори некрози каби) ва қовуқ спазмига олиб келиши мумкин. Катетеризация муаммоларига (масалан йирик қовуқ ички ўсмалари туфайли уретрани обструкциясида) алоҳида эътибор бериш керак.

Доксорубицинни артерия ичига юборилиши (транскатетер артериал эмболизация) бирламчи гепатоцеллюляр карцинома ёки жигарга метастазларни чегараланган ёки регионал даволаш учун қўлланиши мумкин. Артерия ичига юбориш (доксорубицинни вена ичига юборилганда кузатиладиган тизимли токсиклик кўринишларидан ташқари) меъда ва ўн икки бармоқ ичак яраси (эҳтимол препаратни меъда артериясига рефлюкси оқибатида) ва медикаментоз индукцияланган склерозловчи холангит оқибатида ўт чиқариш йўлларини торайишини чақириши мумкин. Бу юбориш йўли перфузия соҳасида тўқималарни кенг некрозига олиб келиши мумкин.

Педиатрик амалиётда қўлланиши.

Препарат педиатрия амалиётида қўлланади. Кардиотоксик самаралар (айниқса кечиктирилган) хавфи туфайли, болаларга доксорубицин паст дозаларда буюрилади. Шу сабабли доксорубицин билан даволаш якунланганидан кейин пациентларни мунтазам кардиологик текширувдан ўтказиш тавсия этилади. Суяк кўмиги функциясини сусайиши оқибатида қон шаклли элементлари миқдорини болаларда даволаш бошланганидан кейин 10-14 кун ўтгач минимумгача пасаяди, лекин катталарга нисбатан болаларда суяк кўмигининг катта заҳираси туфайли гематологик кўрсаткичлар кейинчалик тез нормаллашади.

Ҳомиладорлик ва лактация даврида қўлланиши. Ҳомиладорлик вақтида доксорубицинни қўллаш хавфли ва кутилаётган даволаш самараси ва ҳомила учун хавфнинг дастлабки синчков қиёсий таҳлилини талаб этади. Доксорубицин ҳомилада жиддий ривожланиш нуқсонларини чақиради деб ҳисоблашга асослар мавжуд, шунинг учун уни ҳомиладорлик вақтида қўллаш мумкин эмас. Ҳайвонлардаги репродуктив токсиклик юзасидан ўтказилган тадқиқотлар доксорубицин тератоген ва эмбриотоксиклигини намойиш қилган. Репродуктив ёшдаги пациентлар даволаш даврида ва препарат билан даволаш якунлангандан кейин камида 3 ой давомида самарали контрацепция усулларидан фойдаланишлари керак. Доксорубицин кўкрак сути билан ажралади. Доксорубицин билан даволаш даврида аёллар эмизишлари мумкин эмас.

Автотранспортни ёки бошқа потенциал хавфли механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири. Индивидуал сезувчанликка қараб доксорубицин транспорт воситалари ва механизмларни бошқариш қобилиятига салбий таъсир кўрсатиши мумкин.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Доза ошириб юборилганда доксорубицинни терапевтик қўлланилганда кузатиладиган симптомлар кузатилади, лекин уларнинг жадаллиги юқори бўлади. Доксорубициннинг 250-500 мг дозаси летал ҳисобланади. Доза ошириб юборилгандан кейин 24 соат давомида миокарднинг ўткир дегенерацияси ривожланади. Доксорубицинни юборгандан кейин 10-15 кун ўтгач қон шаклли элементларини минумумгача пасайиши билан кечувчи оғир миелосупрессия кузатилиши мумкин. Доза ошириб юборилгандан кейин 6 ой давомида юрак етишмовчилиги ривожланиши мумкин. Доза ошириб юборилган ҳолларда симптоматик тутиб турувчи чораларни қўллаш керак. Иложи борича тезроқ юрак гликозидлари ва диуретикларни буюриш керак. Оғир миело- ва иммуносупрессия оқибатида қон кетиши ва инфекциялар ривожланиши мумкинлиги туфайли, тегишли чораларни кўриш керак. Қон қуйиш ва беморларни стерил касалхона боксларида изоляция қилиш талаб этилиши мумкин. Доксорубициннинг дозаси ошириб юборилганда гемодиализ самарасиз.

Чиқарилиш шали

10 мг дан шиша флаконларда. Бир флакон дори воситасини тиббиётда қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутига жойланади.

Стационарлар учун ўрам: 40 флаконлар мувофиқ миқдордаги қўллаш бўйича йўриқномаси билан гуруҳ қутиларга жойланади.

Сақлаш шароити

Ёруғликдан ҳимояланган жойда, 25°С дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

2 йил.

Дорихоналардан бериш тартиби

Шифокор рецепти бўйича.