Депакин®

ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ДЕПАКИН^®

DEPAKIN^®

Препаратнинг савдо номи: Депакин^®.

Таъсир этувчи модда (ХПН): вальпроат кислотаси

Дори шакли: сироп

Таркиби:

фаол модда: вальпроат натрий – 5,764 г;

ёрдамчи моддалар:

Метилпарагидроксибензоат                                                         0,10 г

Пропилапарагидроксибензоат                                                     0,02 г

Сахароза (67% эритма, қуруқ моддага ҳисоблаганда)              60,0 г

Сорбитол 70% (кристалланувчи)                                                15,0 г

Глицерол                                                                                       15,0 г

Сунъий олча хушбўйи                                                                 0,03 г

Концентрацияланган хлорид кислотаси ёки

Концентрацияланган натрий гидроксиди эритмаси                 q.s. рН = 7,3-7,7 гача

Тозаланган сув                                                                              q.s. 100 мл гача

Таърифи: тиниқ оч-сариқ рангли олча данаги ҳидли сиропсимон суюқлик.

Фармакотерапевтик гурухи: Тутқаноққа қарши восита.

АТХ коди: N0A3G01

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Марказий миорелаксацияловчи ва седатив таъсир кўрсатувчи тутқаноққа қарши препарат.

У тутқаноқнинг хар хил турларида тутқаноққа қарши фаоллик намоён қилади. Унинг таъсирини асосий механизми, эхтимол, вальпроат кислотасини ГАМК-ергик тизимга таъсири билан боғлиқ: марказий нерв тизимида (МНТ) гамма-аминомой кислотасининг (ГАМК) миқдорини оширади ва ГАМК-ергик ўтказилишни фаоллаштиради.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Ичга қабул қилинганда вальпроат кислотасининг биокираолиши 100% га яқин. Овқат қабул қилиш препаратнинг фармакокинетик профилиги таъсир қилмайди.

Препаратни курсли қабул қилишда вальпроат кислотасининг қон зардобидаги мувозанат концентрациясига 3-14 кун давомида эришилади.

Одатда вальпроат кислотасининг зардобдаги 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л) ни ташкил қилувчи концентрациялари (препаратни сутка давомида биринчи қабул қилиш олдидан аниқланадиган) самарали ҳисобланади. Вальпроат кислотасининг қон зардобидаги 100 мг/л дан юқори концентрацияларида ножўя самараларини хатто интоксикация ривожланишигача бўлган ошиши кутилади.

Тақсимланиши

Тақсимланиш хажми ёшга боғлиқ ва одатда тана вазнига 0,13-0,23 л/кг ни ёки ёш одамларда тана вазнига 0,13-0,19 л/кг ни ташкил қилади.

Вальпроат кислотасини қон плазмаси оқсиллари (асосан альбумин билан) боғланиши билан юқори (90-95%) дозага боғлиқ ва тўйинадиган. Кекса ёшли пациентларда, буйрак ва жигар етишмовчилиги бўлган пациентларда, қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши камаяди. Оғир буйрак етишмовчилигида, вальпроат кислотасининг эркин фракциясининг концентрацияси (терапевтик фаол) 8,5-20% гача ошиши мумкин. Гипопротеинемияда вальпроат кислотасининг умумий концентрацияси (эркин – қон плазмаси оқсиллари билан боғланган фракцияси) ўзгармаслиги мумкин, лекин вальпрат кислотасининг эркин фракциясини (қон плазмаси оқсиллари билан боғланмаган) метаболизмини ошиши туфайли пасайиши мумкин.

Вальпроат кислотаси орқа мия суюқлиги ва бош мияга ўтади. Вальпроат кислотасининг ликвордаги концентрацияси қон зардобидаги мувофиқ концентрациясидан 10% ни ташкил қилади, яъни қон зардобидаги вальпроат кислотасининг эркин фракциясининг концентрациясига яқин.

Вальпроат кислотаси эмизувчи оналарнинг кўкрак сутига ўтади. Қон зардобида вальпроат кислотасининг мувозанат концентрациясига эришилган холатда, кўкрак сутидаги унинг концентрацияси, қон зардобидаги унинг концентрациясидан 10% гачани ташкил қилади.

Метаболизми

Вальпроат кислотасининг метаболизми жигарда глюкуронланиш, шунингдек бета-, омега-ва омега-1-оксидланиш йўли билан амалга оширилади. 20 дан ортиқ метаболитлари аниқланган, омега-оксидланишдан кейинги метаболитлари гепатотоксик таъсирга эга.

Вальпроат кислотаси цитохром Р450 метаболик тизимига кирувчи ферментларга индукцияловчи самарага эга эмас: кўпчилик бошқа тутқаноққа қарши препаратлардан фарқли равишда вальпроат кислотаси ўзининг метаболизми тезлигига хам, эстрогенлар, прогестагенлар ва билвосита антикоагулянтларнинг метаболизми тезлигига хам таъсир қилмайди.

Чиқарилиши

Вальпроат кислотаси конъюгация ва бета-оксидланишдан кейин асосан буйраклар орқали чиқарилади.

Вальпроат кислотаси монотерапияда қўлланганда унинг ярим чиқарилиш даври 12-17 соатни ташкил қилади. Жигар микросомал ферментларини индукцияловчи тутқаноққа қарши препаратлар (примидон, фенитоин, фенобарбитал ва карбамазепин каби) мажмуада, вальпроат кислотасининг плазма клиренси ошади, ярим чиқарилиш даври эса камаяди, уларнинг ўзгариш даражаси бошқа тутқаноққа қарши препаратлар билан жигар микросомал ферментларинниг индукциясининг даражасига боғлиқ.

Янги туғилган чақалоқлар ва 18 ойликкача бўлган болаларда плазмадан ярим чиқарилиш даври 10 дан 67 соатгачани ташкил қилади. Энг катта ярим чиқарилиш даври дархол туғилгандан кейин кузатилади.

2-ойлик ёшдан катта болаларда ярим чиқарилиш даври катталардаги шундайлар билан яқин.

Жигар касалликлари бўлган пациентларда вальпроат кислотасининг ярим чиқарилиш даври ошади.

Доза ошириб юборилганда ярим чиқарилиш даврини 30 соатгача  ошиши кузатилган.

Гемодиализга қондаги вальпроат кислотасининг фақат эркин фракцияси дучор бўлади
(5-10%).

Хомиладорликдаги фармакокинетикасининг ўзига хослиги

Хомиладорликнинг учинчи уч ойлигида вальпроат кислотасининг тақсимланиш хажми ошганда, унинг буйрак ва жигар клиренси ошади. Бунда, препаратни доимий дозада қабул қилишга қарамасдан, вальпроат кислотасининг зардобдаги концентрациясини пасайиши мумкин. Бундан ташқари хомиладорликда вальпроат кислотасини қон плазмаси оқсиллари билан боғланиши ўзгариши мумкин, бу қон зардобида вальпроат кислотасининг эркин (терапевтик фаол) фракцияси миқдорини ошишига олиб келиши мумкин.

Қўлланилиши

Катталарда: монтерапияда ёки бошқа тутқаноққа қарши воситалар билан мажмуада:

• ёйилган тутқаноқ хуружларини даволаш учун: клоник, тониқ, тонико-клоник, абсанслар, миоклоник, атоник; Леннокс-Гасто синдроми;
• парциал тутқаноқ хуружларини даволаш учун: иккиламчи ёйилиш ёки усиз парциал хуружлар.

Болаларда: монтерапияда ёки бошқа тутқаноққа қарши воситалар билан мажмуада:

• -ёйилган тутқаноқ хуружларини даволаш учун: клоник, тониқ, тонико-клоник, абсанслар, миоклоник, атоник; Леннокс-Гасто синдроми;
• парциал тутқаноқ хуружларини даволаш учун: иккиламчи ёйилиш ёки усиз парциал хуружлар;
• анамнезда иситма билан боғлиқ бўлган тиришишларнинг бир ёки бир неча эпизодлари бўлганда фебрил тиришишларнинг қайталанишларини олдини олиш учун, агар бензодиазепин хосилалари билан олдини олиш самарасиз бўлса.

Қўллаш усули ва дозалари

Депакин препаратининг бу дори шакли (сироп) асосан болалар қабул қилиши учун мўлжалланган.

Қўллаш усули

Препарат ичга қабул қилинади. Препаратни фақат картон қутида бўлган икки томонлама дозаланган қошиқ ёрдамида, ёки картон қутида бўлган дозаловчи шприц ёрдамида қабул қилиш керак. Қошиқнинг бир томонида катта дозаловчи қошиқ, бошқа томонида эса кичик дозаловчи қошиқ бор. Катта дозаловчи қошиқ 200 мг вальпроат кислотасини сиғдиради, кичик дозаловчи қошиқ 100 мг вальпроат кислотасмини сиғдиради.

Дозаловчи шприцда вальпроат кислотаси миллиграмларда градиуровка белгиланган.

Очилганидан кейин флакон 25^оС дан юқори бўлмаган хароратда 1 ой сақланиши мумкин.

Дозалаш тартиби

Доза пациентнинг ёши ва тана вазнини хисоби билан белгиланади.

Суткалик дозани бўлиш тавсия этилади:

• 1 ёшгача бўлган пациентларда икки қабулга;
• 1 ёшдан катта пациентларда уч қабулга.

Катталар ва тана вазни 25 кг дан ортиқ болаларда бошланғич суткалик доза одатда
5-10 мг/кг ни ташкил қилади, сўнгра у тутқаноқ хуружини пайдо бўлишини олдини олиш имкониятини берадиган оптимал дозага эришилгунича хар 4-7 кунда 5 мг/кг оширилади.

Ўртача суткалик доза:

• болалар учун (14 ёшгача) – 30 мг/кг тана вазнига (сироп шаклидаги препаратни қабул қилиш афзалроқ;
• 14-16 ёшли ўсмирлар – 25 мг/кг тана вазнига (Депакин препаратининг қаттиқ дори шаклларини қабул қилиш афзалроқ);
• катталар ва кекса ёшли пациентлар учун (тана вазни 60 кг ва катта) – 20 мг/кг тана вазнига (Депакин препаратининг қаттиқ дори шаклларини қабул қилиш афзалроқ).

Шундай қилиб, қуйида берилган ўртача суткалик дозалар тавия этилади.

* – доза вальпроат кислотасининг миллиграммлар миқдорига қайта хисобланган.

Ўртача суткалик доза қондаги вальпроат кислотасининг концентрациясини назорати остида ошириши мумкин.

Айрим холларда вальпроат кислотасининг тўлиқ терапевтик самараси бирдан пайдо бўлмайди, балки 4-6 хафта давомида ривожланади. Шунинг учун бу муддатдан олдин суткалик дозани тавсия этиладиган ўртача суткалик дозадан юқорига ошириш керак эмас.

Гарчи суткалик доза беморнинг ёши ва тана вазнига қараб белгиланса хам, вальпроат кислотасига шахсий сезувчанликнинг кенг доирасини эътиборга олиш керак.

Суткалик доза, қон зардобидаги вальпроат кислотасининг концентрацияси ва терапевтик самара орасида аниқ корреляция аниқланмаган. Шунинг учун, препаратнинг оптимал дозаси, асосан, клиник тажриба асосида танланади.

Агар тутқаноқ назоратга берилмаса ёки ножўя самараларининг ривожланиши гумон қилинса, қон зардобида вальпроат кислотасининг концентрациясини аниқлаш, клиник кузатувга қўшимча бўлиб хизмат қилиши мумкин. Одатда вальпроат кислотасининг зардобдаги 40-100 мг/л ни (300-700 ммоль/л) ташкил қилувчи концентрацияларини таъминловчи дозалар самарали хисобланади. Қон зардобида юқорироқ концентрацияларга эришишнинг асосланган заруратида, кутилаётган фойда ва ножўя самаралар пайдо бўлиши, айниқса дозага боғлиқ хавфи нисбатини синчиклаб бахолаш керак, чунки вальпроат кислотасининг 100 мг/л дан юқори зардоб концентрацияларида хатто интоксикация ривожланишигача бўлган ножўя самараларини ошиши кутилади. Шунинг учун суткада биринчи дозани қабул қилиш олдидан аниқланадиган зардоб концентрацияси 100 мг/л дан ошмаслиги керак.

Игари тутқаноққа қарши препаратларни олган пациентлар учун, Депакин сироп препаратини қабул қилишга ўтишни аста-секин, тахминан 2 ҳафта давомида оптимал дозага эришиб бориб ўтказиш керак. Бунда дархол илгари қабул қилинаётган тутқаноққа қарши препаратнинг, айниқса фенобарбиталнинг дозаси пасайтирилади. Агар илгари қабул қилинаётган тутқаноққа қарши препарат бекор қилинса, унда уни бекор қилиш аста-секин ўтказилиши керак.

Вальпроат кислотасини бошқа тутқаноққа қарши воситалар билан қўшишнинг зарурати бўлганда, уларни аста-секин қўшиши керак (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Бошқа тутқаноққа қарши препаратлар жигарнинг микросомал ферментларини қайтувчи индукциялашлари мумкинлиги каби, бу тутқаноққа қарши препаратларнинг охирги дозаси қабул қилингандан кейин 4-6 ҳафта давомида қонда вальпроат кислотасининг концентрациясини мониторлаш ва, зарурати бўлганда (бу препаратларнинг метаболизмни индукцияловчи самараси камайган сари), Депакин сироп препаратининг суткалик дозасини пасайтириш керак.

Препаратни алохида гурух пациентларда қўллаш

Аёл жинсли болалар ва ўсмирлар, бола туғиш потенциали бўлган аёллар ва хомиладор аёллар

Депакин сироп препарати билан даволашни тутқаноқ ва биполяр бузилишларни даволаш тажрибасига эга бўлган мутахассис назорати остида бошлаш керак. Даволашни фақат агар даволашнинг бошқа турлари самарасиз бўлганда ёки ўзлаштирилмаганда бошлаш керак («Махсус кўрсатмалар”, “Хомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш” бўлмиларига қаранг), даволашни мунтазам қайта кўришда эса фойда ва хавф нисбатини синчиклаб қайта бахолаш керак. Депакин препаратларини монотерапияда ва энг кам самарали дозаларда ва, агар иложи бўлса узоқ муддат ажралиб чиқариладиган дори шаклларида қўллаш афзалроқ хисобланади. Хомиладорлик даврида суткалик доза энг камида, 2 та бир марталик дозага бўлиниши керак.

Кекса ёшли пациентлар

Гарчи кекса ёшли пациентларда вальпроат кислотасининг фармакокинетикасини ўзгаришлари бўлса хам, улар чекланган клиник ахамиятга эга ва кекса ёшли пациентларда вальпроат кислотасининг дозаси тутқаноқ хуружлари устидан назоратни таъминлашга эришувчи дозаларда танланиши керак.

Буйрак етишмовчилиги ва/ёки гипопротеинемия

Буйрак етишмовчилиги ва/ёки гипопротеинемияси бўлган пациентларда, қон зардобида вальпроат кислотасининг эркин (терапевтик фаол) концентрациясини ошиши мумкинлигини хисобга олиш керак, ва, дозани танлашда мумкин бўлган хатолардан сақланиш учун, зарурати бўлганда, қон зардобида вальпроат кислотасининг умумий миқдорига (эркин фракция ва қон плазмаси оқсиллари билан боғланган фракция) эмас, асосан клиник манзарага қараб дозани камайтириш лозим.

Ножўя таъсирлари

Ножўя реакциялар (НР) ривожланиши тез-тезлигини кўрсатиш учун Жахон Соғлиқни Сақлаш Ташкилотининг таснифи ишлатилади: жуда тез-тез ≥10%;

тез-тез ≥1% ва ≤10%; тез-тез эмас ≥0,1% ва ≤1%; кам ≥ 0,01% ва ≤0,1%; жуда кам ≤0,01%; тез-тезлиги номаълум (бор бўлган маълумотлар асосида НР ривожланиш тез-тезлигини аниқлаш мумкин эмас).

Туғма, наслий ва генетик бузилишлар

Тератоген хавф («Хомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш” бўлимига қаранг).

Қон ва лимфатик тизими томонидан бузилишлар

Тез-тез: анемия, тромбоцитопения («Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Тез-тез эмас: панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения ва панцитопения суяк кўмигининг депрессияси билан хам, усиз хам бўлиши мумкин. Препарат бекор қилинганидан кейин қон манзараси нормага қайтади.

Кам: суяк кўмигида қон хосил бўлишини бузилиши, эритроцитларнинг алохида аплазияси/гипоплазиясини хам қўшиб, агранулоцитоз, макроцитар анемия, макроцитоз; қон ивиши омилларининг миқдорини пасайиши (энг камида, биттасини), қон ивишининг кўрсатгичларини нормадан оғиши (протромбин вақтини ошиши, фаолланган қисман тромбопластин вақтини пасайиши, тромбин вақтини ошиши, ХНН (халқаро нормаллаштирилган нисбат) ни ошиши каби) (“Хомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши” ва “Махсус кўрсатмалар” бўлимларига қаранг).

Спонтан эхкимозлар ва қон кетишларни пайдо бўлиши препаратни бекор қилиш ва текширишни ўтказиш зарурлигидан далолат беради.

Лаборатор ва инструментал маълумотлар

Кам: биотин танқислиги/биотинидаза етишмовчилиги

Нерв тизими томонидан бузилишлар

Жуда тез-тез: тремор.

Тез-тез: экстрапирамид бузилишлар, ступор*, уйқучанлик, тиришишлар*, хотирани бузилиши, бош оғриғи, нистагм, бош айланиши (вена ичига юборилганда бош айланиши бир неча минут давомида пайдо бўлиши ва бир неча минут ўтгач спонтан ўтиб кетиши мумкин).

Тез-тез эмас: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, қайтувчи паркинсонизм, атаксия, парестезия, тиришиш хуружларини тез-тезлиги ва оғирлигини ошиши (Тутқаноқ статуси ривожланишини хам қўшиб) ёки тиришишларнинг янги турларини пайдо бўлиши («Махсус кўрсатмалар» бўлимига қаранг).

Кам: бош миянинг қайтувчи атрофияси билан қайтувчи деменция.

Тез-тезлиги номаълум: седация.

Ступор ва летаргия баъзида ўткинчи кома/энцефалопатияга олиб келган ва ёки алохида, ёки даволаш фонида тиришиш хуружларини тезлашиши билан қўшилган, шунингдек препарат бекор қилинганда ёки унинг доза камайтирилганда камайган. Бундай холларнинг катта қисми мажмуавий даволаш фонида, айниқса фенобарбитал ёки топирамат бир вақтда қўлланганда, ёки вальпроат кислотасининг дозаси кескин оширилганидан кейин таърифланган.

Эшитиш аъзоси томонидан бузилишлар  ва лабиринтли бузилишлар

Тез-тез: қайтувчи ва қайтмас карлик.

Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар

Тез-тезлиги номаълум: диплопия.

Нафас, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: плеврал суюқлик.

Овқат хазм қилиш тизими томонидан бузилишлар

Жуда тез-тез: кўнгил айниши.

Тез-тез: қусиш, милкларни ўзгариши (асосан милкларни гиперплазияси), стоматит, эпигастрийда оғриқлар, диарея, у кўпинча даволашни бошида айрим пациентларда пайдо бўлади, лекин, одатда, бир неча кундан кейин ўтиб кетади ва даволашни тўхтатишни талаб қилмайди. Бу реакцияларни препаратни овқатланиш вақтида ёки кейин қабул қилиб камайтириш мумкин.

Тез-тез эмас: панкреатит, баъзида ўлим билан якунланувчи (даволашни биринчи 6 ойи давомида панкреатит ривожланиши мумкин; қоринда ўткир оғриқ пайдо бўлганда зардоб амилазаси фаоллигини назорат қилиш керак, “Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Тез-тезлиги номаълум: қоринда спазмлар, анорексия, иштахани ошиши.

Буйраклар ва сийдик чиқариш йўллари томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: буйрак етишмовчилиги.

Кам: энурез, тубулоинтестинал нефрит, қайтувчи Фаркони синдроми (биохимик ва фосфатлар, глюкоза, аминокислоталар ва бикарбонатни найчаларда қайта сўрилишини бузилиши билан проксимал буйрак найчаларининг шикастланишини клиник кўринишлари мажмуаси), ривожланиш механизми хозирча номаълум.

Тери ва тери ости клетчаткаси томонидан бузилишлар

Тез-тез: ўта юқори сезувчанлик реакциялари, масалан, эшакеми, қичишиш; сочларнинг ўткинчи (қайтувчи) ва/ёки дозага боғлиқ тўкилиши (алопеция), ривожланган гиперандрогения, тухумдонларнинг поликистози фонидаги андроген алопецияни хам қўшиб («Жинсий аъзолар ва сут бези томонидан бузилишлар” ва “Эндокрин тизими томонидан бузилишлар” кичик бўлимларга қаранг), шунингдек ривожланган гипотиреоз фонидаги алопеция (“Эндокрин тизими томонидан бузилишлар” кичик бўлимларга қаранг), тирноқлар ва тирноқ ўринлари томонидан бузилишлар.

Тез-тез эмас: ангионевротик шиш, тошма, сочлар томонидан бузилишлар (сочларнинг нормал структурасини бузилиши, сочларни нонормал ўсиши каби [сочларнинг тўлқинлиги ёки жингалаклигини йўқолиши ёки, аксинча, дастлаб сочлари текис бўлган шахсларда сочларнинг жингалаклигини пайдо бўлиши]).

Кам: токсик эпидермал некролиз, Стивенс-Джонсон синдроми, кўп шаклли эритема, эозинофилия ва тизимли симптомлар (DRESS-синдром) билан дорили тошма синдроми.

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: суяк тўқимасинингминерал зичлигини камайиши, Депакин препаратларини узоқ муддат қабул қилаётган пациентларда остеопения, остеопороз ва синишлар. Депакин препаратларини суяк тўқимасининг метаболизмига таъсир механизми аниқланмаган.

Кам: тизимли қизил югирик («Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг), рабдомиолиз (“Эхтиёткорлик билан” ва “Махсус кўрсатмалар” бўлимларига қаранг).

Эндокрин тизими томонидан бузилишлар

Тез-тез эмас: антидиуретик гормони секрециясини ноадекват синдроми (АДГСНС),гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, эркак тури бўйича алопеция ва/ёки қонда андрогенлар концентрациясини ошиши).

Кам: гипотиреоз («Хомиладорлик ва эмизиш даврида қўллаш” бўлимига қаранг).

Моддалар алмашинуви ва овқатланиш томонидан бузилишлар

Тез-тез: гипонатриемия, тана вазнини ошиши (тана вазни ошишини синчиклаб мониторинг қилиш керак, чунки тана вазнини ошиши поликистоз тухумдонлар синдроми ривожланишига ёрдам берувчи омил ҳисобланади).

Кам: гипераммониемия* («Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг), семириш.

*Жигар фаолиятининг кўрсатгичларини ўзгаришисиз алохида ва ўртача гипераммониемия холлари пайдо бўлиши мумкин, улар даволашни талаб қилмайди. Шунингдек неврологик симптоматик (масалан, энцефалопатия ривожланиши, қусиш, атаксия ва бошқа неврологик симптомлар) пайдо бўлиши билан бирга кечувчи гипераммониемия пайдо бўлиши хақида хабар берилган, у вальпроат кислотасини қабул қилишни тўхтатиш ва қўшимча текшириш ўтказишни талаб қилган (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Яхши сифатли, ёмон сифатли ва аниқланмаган ўсмалар (кисталар ва полипларни хам қўшиб)

Кам: миелодиспластик синдром.

Томирлар томонидан бузилишлар

Тез-тез: қон кетишлар ва қон қуйилишлар (“Махсус кўрсатмалар” ва “Хомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши” бўлимларига қаранг).

Тез-тез эмас: васкулит.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги ўзгаришлар

Тез-тез эмас: гипотермия, оғир бўлмаган периферик шишлар.

Жигар ва ўт-сафро чиқариш йўллари томонидан бузилишлар

Тез-тез: жигарни шикастланиши: протромбин индексини, айниқса фибриноген ва қон ивишининг омиллари миқдорини аҳамиятли пасайиши, билирубин концентрациясини ошиши ва қонда “жигар” трансаминазалари фаоллигини ошиши билан бирга пасайиши; жигар етишмовчилиги, истисно холларда – ўлим билан якунланувчи; жигар фаолиятини бузилишлари мумкинлигига пациентларни назорат қилиш (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Жинсий аъзолар ва сут безлари томонидан бузилишлар

Тез-тез: дисменорея.

Тез-тез эмас: аменорея.

Кам: эркаклар бепуштлиги, тухумдонларнинг поликистози.

Тез-тезлиги номаълум: номунтазам хайз кўришлар, сут безларининг катталашиши, галакторея.

Рухиятнинг бузилишлари

Тез-тез: онгни чалкашиш холати, галлюцинациялар*, ажитация*, диққатни бузилиши*; депрессия (вальпроат кислотаси бошқа тутқаноққа қарши препаратлар билан қўшилганда).

Кам: хулқни бузилишлари*, психомотор ўта юқори фаоллик*, ўрганиш қобилятини бузилишлари*, депрессия (вальпроат кислотаси билан монотерапияда).

*Асосан болалик ёшидаги  пациентларда кузатилган нохуш реакциялар.

Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар

• Вальпроат натрийга, вальпроат кислотасига, вальпроат еттинатрийга, вальпромидга ёки препаратнинг компонентларидан бирон-бирига юқори сезувчанлик.
• Ўткир гепатит.
• Сурункали гепатит.
• Пациент ва/ёки унинг яқин қариндошлари анамнезидаги жигарнинг оғир касалликлари (айниқса дорили гепатит).
• Пациентнинг яқин қариндошларида вальпроат кислотаси қўлланганда ўлим билан якунланган жигарнинг оғир шикастланиши.
• Жигар ёки меъда ости бези фаолиятининг оғир бузилишлари.
• Жигар порфирияси.
• Митохондриал фермент γ-полимеразани кодловчи (POLG) ядро гени мутациялари чақирган, аниқланган митохондриал касалликлар, масалан, Альперс-Хуттенлохер синдроми ва икки ёшдан кичик болаларда γ-полимераза нуқсонлари билан боғлиқ бўлган касалликка гумон (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
• Карбамид циклининг (мочевина цикли) аниқланган бузилишлари бўлган пациентлар (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).
• Геморрагик диатез, тромбоцитопения.
• Мефлохин билан мажмуа.
• Тешик далачой препаратлари билан мажмуа.
• Сахароза/изомальтоза танқислиги, фруктозани ўзлаштираолмаслик, глюкоза-галактозани кам сўрилиши, чунки дори препарати сахароза ва сорбитол сақлайди.

Эхтиёткорлик билан:

• Анамнездаги жигар ва меъда ости бези касалликларида.
• Хомиладорликда.
• Туғма ферментопатияларда.
• Суяк кўмигида қон хосил бўлишини сусайишида (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).
• Буйрак етишмовчилигида (дозани тўғирлаш талаб этилади).
• Гипопротеинемияда.
• Бир вақтда бир неча тутқаноққа қарши препаратлар қабул қилганда (жигарнинг шикастланишини юқори хавфи туфайли).
• Трициклик антидепрессантлар, серотонинни қайта қамраб олинишининг селектив ингибиторлари, фенотиазин хосилалари, бутерофенон хосилалари, хлорохин, бупропион, трамадол каби тиришиш хуружларини қўзғатувчи ёки тиришишга тайёрлик бўсағасини пасайтирувчи препаратлар билан бир вақтда қабул қилиш (тиришиш хуружлари хавфини қўзғатиш).
• Нейролептиклар, моноаминооксидаза ингибиторлари (МАО), антидепрессантлар, бензодиазепинлар билан бир вақтда қабул қилиш (уларнинг самаралари потенцияланиши мумкин).
• Фенобарбитал, примидон, фенитоин, ламотриджин, зидовудин, флебамат, ацетилсалицил кислота, билвосита антикоагулянтлар, циметидин, эритромицин, карбапенемлар, рифампицин, нимодипин, руфинамид (айниқса болаларда), протеазаларнинг ингибиторлари (лопинавир, ритонавир), колестерамин (метаболизм даражасида ёки қон плазмаси оқсиллари билан боғланиш даражасида фармакокинетик ўзаро таъсир туфайли, дори воситаларининг ва/ёки вальпроат кислотасининг плазма концентрацияларини ўзгариши мумкин, муфассалроқ «Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).
• Бир вақтда карбамазепин қўлланганда (карбамазепиннинг токсик самаралари потенцияланишини хавфи ва вальпроат кислотасининг плазма концентрациясини пасайиши).
• Топирамат ёки ацетазоламидни бир вақтда қўллаш (энцефалопатия ривожланишини хавфи).
• II тур карнитин пальмитоилтрансфераза (КПТ) етишмовчилиги бўлган пациентларда (вальпроат кислотасини қабул қилганда рабдомиолиз ривожланишини юқорироқ хавфи).
• 3 ёшгача бўлган болалар.

Хомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши

Хомиладорлик

Хомиладорлик вақтида тутқаноқ хуружлари ривожланиши билан боғлиқ бўлган хавф

Хомиладорлик вақтида ёйилган тонико-клоник тутқаноқ хуружлари, гипоксия ривожланиши билан тутқаноқ статусини ривожланиши, ўлим билан якунланиши мумкинлиги учун, она учун хам, хомила учун хам алохида хавф ҳисобланади.

Хомиладорлик вақтида Депакин сироп препаратини  қўллаш билан боғлиқ бўлган хавф

Сичқонлар, каламушлар ва қуёнларда ўтказилган репродуктив токсикликнинг экспериментал текширишлари, вальпроат кислотасида тератоген таъсир борлигини намойиш қилган.

Ривожланишнинг туғма нуқсонлари

Мавжуд бўлган клиник маълумотлар хомиладорлик вақтида вальпроат кислотасини олган оналардан туғилган болаларда, хомиладорлик вақтида қатор бошқа тутқаноққа қарши препаратларни қабул қилгандаги уларнинг тез-тезлиги билан солиштирганда, ривожланишнинг кичик ва оғир нуқсонлари, хусусан, нерв трубкасини туғма нуқсонлари, бош суяги-юз деформациялари, қўл-оёқлар, юрак-томир тизимининг ривожланишини нуқсонлари, гипоспадиялар, шунингдек турли аъзолар тизимига тегишли ривожланишнинг кўпсонли нуқсонлари пайдо бўлишини катта тез-тезлигини намойиш қилган. Хомиладорлик вақтида вальпроат кислотаси билан монотерапия олган тутқаноқли оналардан туғилган болаларда ривожланишнинг туғма нуқсонлари пайдо бўлишини хавфи, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал ва ламотриджин билан монотерапия билан солиштирганда мувофиқ тахминан 1,5, 2,3, 2,3 ва 3,7 марта юқори бўлган. Регистрли ва когортли текширишларни ўз ичига олган мета-тахлил маълумотлари, хомиладорлик вақтида вальпроат кислотасини олган оналардан туғилган болаларда ривожланишнинг туғма нуқсонлари пайдо бўлишини тез-тезлиги, 10,73% ни (95% ишонч интервали 8,16-13,29) ташкил қилган. Бу хавф умумий популяцияда 2-3% ни ташкил қилувчи ривожланишнинг оғир туғма нуқсонлари пайдо бўлиши хавфига қараганда катта хисобланади. Бу хавф дозага боғлиқ хисобланади, лекин бундай хавф мавжуд бўлмаган паст бўсаға дозани аниқлашни иложи бўлмаган.

Рухий ва жисмоний ривожланишнинг бузилишлари

Вальпроат кислотасининг она қорнидагига таъсири, бундай таъсирга дучор бўлган болаларнинг рухий ва жисмоний ривожланишига нохуш самаралар кўрсатиши мумкинлигини кўрсатган. Эхтимол, бу хавф дозага боғлиқ бўлиши мумкин, лекин бундай хавф мавжуд бўлмаган паст бўсаға дозани аниқлашни иложи бўлмаган. Бу самаралар ривожланишини хавфи учун аниқ гестацион давр аниқланмаган, хомиладорликнинг хамма даври давомида хавфни истисно қилиш мумкин эмас.

Она қорнида вальпроат кислотасининг таъсирига дучор бўлган мактабгача ёшли болалардаги текширишлар, бундай болаларнинг 30-40% гачасида эрта ривожланишни кечикиши (юриш махоратига ўрганишни кечикиши ва нутқни ривожланишини кечикиши каби), шунингдек пастроқ интеллектуал қобилиятлар, нутқ малакасини ёмонлиги (шахсий нутқ ва нутқни тушуниш) ва хотира билан муаммоларга эга бўлганлар.

Анамнезида вальпроат кислотасини таъсири бўлган  6 ёшли болаларда аниқланган  ақлий ривожланиш коэффициенти (IQ индекси), бошқа тутқаноққа қарши препаратларнинг таъсирига дучор бўлган  болалардагига қараганда, ўртача 7-10 пунктларга паст бўлган. Гарчи она қорнида вальпроат кислотасининг таъсирига дучор бўлган болаларнинг интеллектуал ривожланишига нохуш таъсир қилиш қобилиятига эга бўлган бошқа омилларнинг таъсирини истисно қилиб бўлмаса хам, бундай болаларда интеллектуал бузилишлар IQ индексига боғлиқ бўлмаслигини мумкинли аниқ.

Узоқ муддатли якунланиш бўйича маълумотлар чекланган хисобланади.

Она қорнида вальпроат кислотасининг таъсирига дучор бўлган болаларни аутистик бузилишлар спектри ривожланишини юқори хавфига (хавфни тахминан уч-беш марта ошиши), болалар аутизмини хам қўшиб, эга эканликлари фойдасига далолат қилувчи маълумотлар бор. Чекланган маълумотлар, она қорнида вальпроат кислотасининг таъсирига дучор бўлган болаларда диққатни танқислиги/ўта юқори фаоллик синдроми (СДВГ) ривожланишининг катта эхтимолига эга эканликлари фойдасига далолат беради.

Вальпроат кислотаси билан монотерапия ва вальпроат кислотасини қўшиш билан мажмуавий даволаш, хомиладорликни нохуш якунланиши билан ассоциацияланади, лекин, мавжуд маълумотлар бўйича, вальпроат кислотаси ни ўз ичига олган мажмуавий тутқаноққа қарши даволаш, валпроат кислотаси билан монотерапия билан солиштирганда, хомиладорликни нохуш якунланишини юқорироқ хавфи билан ассоциацияланади (яъни, вальпроат кислотаси монотерапияда қўлланганда хомилада бузилишлар ривожланишини хавфи кам).

Хомиланинг ривожланишини нуқсонлари пайдо бўлишини хавф омиллари қуйидагича хисобланади: суткада 100 мг дан юқори доза (лекин кам доза бу хавфни истисно қилмайди) ва вальпроат кислотасини бошқа тутқаноққа қарши препаратлари билан қўшилиши.

Юқорида баён қилингандан келиб чиқиб, Депакин сироп препарати ўта заруратсиз хомиладорликда ва бола туғиш потенциали бўлган аёлларда қўлланмаслиги керак, яъни, уни бошқа тутқаноққа қарши препаратлар самарасизлигида ёки пациент уларни ўзлаштираолмайдиган вазиятларда қўллаш мумкин.

Депакин сироп препаратини қўллаш зарурати ёки уни қўллашдан воз кечиш хақидаги масала, препаратни қўллашни бошлашдан олдин хал қилиниши ёки, Депакин сироп препаратини қабул қилаётган аёл хомиладорликни режалаштирган холда қайта кўрилиши керак.

Бола туғиш потенциалига эга бўлган аёллар Депакин сироп препарати билан даволаниш вақтида контрацепциянинг самарали усулларини ишлатишлари керак.

Бола туғиш потенциали бўлган аёллар хомиладорлик вақтида вальпроат кислотасини қўллашнинг хавфи ва фойдаси хақида хабардор қилинган бўлишлари керак. Агар тутқаноғи бўлган аёл хомиладорликни режалаштирса, ёки унда хомиладорлик ташхис қилинган бўлса, унда вальпроат кислотаси билан даволаш заруратини қайта бахолаш керак. Вальпроат кислотаси билан даволашни давом эттириш ёки уни бекор қилиш масаласи, фойда хавф нисбати қайта бахолангандан кейин хал қилинади. Агар фойда ва хавф нисбатини қайта бахолангандан кейин хомиладорлик вақтида Депакин сироп препарати билан даволашни давом эттириш керак бўлса, унда уни минимал суткалик дозада, бир неча қабулларга бўлиб қабул қилиш тавсия этилади. Хомиладорликда бошқа дори шаклларига нисбатан, препаратнинг давомли ажралиб чиқариладиган дори шаклларини қўллаш афзал хисобланади.

Иложи борича, хали хомиладорлик юз бермасидан қўшимча фолат кислотасини қабул қилишни бошлаш керак (суткада 5 мг дозада), чунки фолат кислотаси нерв найи ривожланишининг нуқсонлари пайдо бўлиши хавфини пасайтириши мумкин. Лекин хозирги вақтда мавжуд бўлган маълумотлар, вальпроат кислотаси таъсири остида пайдо бўлувчи ривожланиш нуқсонларига нисбатан унинг профилактик таъсирини тасдиқламайди. Нерв найчаси шаклланишининг мумкин бўлган нуқсонларини аниқлаш учун доимо (шу жумладан хомиладорилкнинг учинчи уч ойида хам) махсус перинатал ташхисини, муфассал ультратовуш текширишларни хам қўшиб, ўтказиш керак.

Туғуруқ олдидан

Хомиладорлик вақтида оналари вальпроат кислотасини олган янги туғилган чақалоқларда геморрагик синдромнинг якка холлари ривожланиши хақида хабарлар бор. Бу геморрагик синдром тромбоцитопения, гипофибриногенемия ва/ёки қон ивишининг бошқа омиллари миқдорини пасайиши билан боғлиқ. Шунингдек афибриногенемия хақида хам хабар берилган, у ўлим билан якунланишга олиб келиши мумкин. Бу геморрагик синдромни, фенобарбитал ва жигарнинг микросомал ферментларини бошқа индукторлари чақирадиган К витамини танқислигидан фарқлаш керак.

Шунинг учун хомиладорлик вақтида оналари вальпроат кислотасини олган янги туғилган чақалоқларда, албатта коагуляцион тестларни ўтказиш керак (периферик қонда тромбоцитлар миқдорини, фибриногеннинг плазмадаги концентрациясини, қон ивишининг омиллари ва коагулограммани аниқлаш).

Хомиладорликнинг учинчи уч ойлигида оналари вальпроат кислотасини олган янги туғилган чақалоқларда гипотиреоз ривожланишини холлари хақида хабар берилган.

Хомиладорликнинг охирга уч ойлигида оналари вальпроат кислотасини олган Янги туғилган чақалоқларда, бекор қилиш синдроми  пайдо бўлиши мумкин (хусусан, ажитация, таъсирчанлик, гиперрефлексия, қалтираш, гиперкинезиялар, мушак тонусини бузилиши, тремор, тиришишла ва овқатлантиришда қийинчиликлар),

Фертиллик

Дисменорея, аменорея, тухумдонларнинг поликистози, қонда тестостероннинг концентрациясини ошиш ривожланиши мумкинлиги туфайли, аёлларда фертилликни пасайиши мумкин («Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Эркакларда вальпроат кислотаси сперматозоидларнинг харакатчанлигини пасайтириш ва фертилликни бузиши мумкин («Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Даволаш тугатилгандан кейин фертилликнинг бу бузилишларини қайтувчилиги аниқланган.

Эмизиш даври

Вальпроат кислотасини кўкрак сутига чиқарилиши паст, сутдаги унинг концентрациялари қон зардобидаги унинг концентрациясини 1-10% ни ташкил қилади.

Эмизиш даврида вальпроат кислотасини қўллашнинг чекланган клиник маълумотлари бор, шунинг учун бу даврда препартни қўллаш тавсия этилмайди.

Адабиётлардаги маълумотлар ва катта бўлмаган клиник тажрибага таяниб, Депакин сироп препарати билан монотерапияда эмизиш масаласини кўриш мумкин, лекин бунда препаратнинг ножўя самаралари профилини, айниқса у чақирадиган гематологик бузилишларга эътибор бериш керак.

Дориларнинг ўзаро таъсири

Вальпроат кислотасини бошқа препаратларга таъсири

Нейролептиклар, моноаминооксидаза (МАО) ингибиторлари, антидепрессантлар, бензадиазепинлар

Вальпроат кислотаси нейролептиклар, моноаминооксидаза (МАО) ингибиторлари, антидепрессантлар, бензадиазепинлар каби бошқа психотроп дори воситаларининг таъсирини потенциялаши мумкин; шунинг учун уларни вальпроат кислотаси билан бир вақтда қўллашда синчков тиббий кузатув ва, зарурати бўлганда, дозани тўғирлаш талаб этилади.

Литий препаратлари

Вальпроат кислотаси литийнинг зардобдаги концентрациясига таъсир қилмайди.

Фнобарбитал

Вальпроат кислотаси фенобарбиталнинг плазмадаги концентрациясини оширади (унинг жигардаги метаболизмини камайтириш ҳисобига), шунинг муносабати билан охиргисининг седатив таъсири, айниқса болаларда ривожланиши мумкин. Шунинг учун мажмуавий даволашнинг биринчи 15 куни давомида пациентни синчиклаб тиббий кузатиш, седатив таъсири ривожланган холда, зарурати бўлганда дархол фенобарбиталнинг дозасини пасайтириш билан, фенобарбиталнинг плазмадаги концентрациясини аниқлаш тавсия этилади.

Примидон

Вальпроат кислотаси примидоннинг плазмадаги концентрациясини унинг ножўя самараларини (седатив таъсири каби) кучайиши билан оширади; давомли қўллашда бу симптомлар йўқолади. Пациентни синчиклаб клиник кузатиш, айниқса мажмуавий даволашнинг бошида, зарурати бўлганда примидоннинг дозасини тўғирлаш билан, тавсия этилади.

Фенитоин

Вальпроат кислотаси фенитоиннинг умумий плазма концентрациясини пасайтиради. Бундан ташқари, вальпроат кислотаси дозани ошириб юборилиш симптомлари ривожланиши эхтимоли билан фенитоиннинг эркин фракцияси концентрациясини оширади (вальпроат кислотаси фенитоинни плазма оқсиллари билан боғидан сиқиб чиқаради ва унинг жигар катаболизмини секинлаштиради). Шунинг учун вальпроат кислотаси ва фенитоин бир вақтда қўлланганда пациентни синчиклаб клиник кузатиш ва фонда фенитоиннинг ва унинг эркин фракциясининг концентрациясини аниқлаш тавсия этилади.

Карбамазепин

Вальпроат кислотаси ва карбамазепин бир вақтда қўлланганда, карбамазепиннинг токсиклигини клиник кўринишлари пайдо бўлиши хақида хабар берилган, чунки вальпроат кислотаси карбамазепиннинг токсик самараларини потенциялаши мумкин. Бундай пациентларни айниқса мажмуавий даволашнинг бошида, зарурати бўлганда карбамазепиннинг дозасини тўғирлаш билан синчиклаб клиник кузатиш тавсия этилади.

Ламотриджин

Вальпроат кислотаси жигарда ламотриджиннинг метаболизмини секинлаштиради ва ламотриджиннинг ярим чиқарилиш даврини деярли 2 марта оширади. Бу ўзаро таъсир ламотриджиннинг токсиклигини ошишига, хусусан, оғир тери реакциялари, токсик эпидермал некролизни хам қўшиб ривожланишига олиб келиши мумкин. Шунинг учун синчиклаб клиник кузатиш ва, зарурати бўлганда ламотриджиннинг дозасини тўғирлаш (пасайтириш) тавсия этилади.

Зидовудин

Вальпроат кислотаси зидовудиннинг плазмадаги концентрациясини ошириши мумкин, бу зидовудиннинг токсиклигини ошишига олиб келади.

Флебамат

Вальпроат кислотаси флебаматнинг клиренсининг ўртача қийматини 16% га пасайтириши мумкин.

Оланзепин

Вальпроат кислотаси оланзепиннинг плазмадаги концентрациясини камайтириши мумкин.

Руфинамид

Вальпроат кислотаси руфинамиднинг плазмадаги концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. Бу ошиши қондаги вальпроат кислотасининг концентрациясига боғлиқ. Айниқса болаларда эхтиёткорликка риоя қилиш керак, чунки бу самара бу популяцияда яққолроқ бўлади.

Пропофол

Вальпроат кислотаси пропофолнинг плазмадаги концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. Пропофол вальпроат кислотаси билан бир вақтда қўлланганда, унинг дозасини камайтириш масаласини кўриш керак.

Нимодипин (ичга қабул қилиш учун ва, экстраполяция бўйича, парентерал юбориш учун эритма).

Нимодипиннинг плазмадаги концентрациясини ошиши туфайли, унинг гипотензивсамарасини кучайиши (вальпроат кислотаси томонидан нимодипиннинг метаболизмини ингибиция қилиниши).

Темозоламид

Темозоламидни вальпроат кислотаси билан бирга қабул қилиш, темозоламиднинг кучсиз ифодаланган, лекин статистик ахамиятли пасайишига олиб келади.

Бошқа препаратларни вальпроат кислотасига таъсири

Жигарнинг микросомал ферментларини индукциялаш қобилиятига эга бўлган тутқаноққа қарши препаратлар (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепинни хам қўшиб) вальпроат кислотасининг плазмадиги концентрациясини пасайтиради. Мажмуавий даволаш холида вальпроат кислотасининг дозалари, клиник реакция ва қондаги вальпроат кислотасининг концентрациясига қараб тўғирланиши керак.

Вальпроат кислотасининг қон зардобидаги концентрацияси у фенитоин ёки фенобарбитал билан бир вақтда қўлланганда ошиши мумкин. Шунинг учун бу икки препаратлар билан даволаш олаётган пациентлар, гипераммониемиянинг белгилари ва симптомларига синчиклаб мониторланишлари керак, чунки вальпроат кислотасининг метаболитлари карбамид цикли (мочевина цикли) ферментларини ингибиция қилиши мумкин.

Азтреонам

Қон плазмасида вальпроат кислотасининг концентрациясини пасайиши туфайли, тиришишлар ривожланишини хавфи. Бу антибактериал препарат билан даволаш вақтида ва у тўҳтатилгандан кейин клиник кузатиш, вальпроат кислотасининг плазмадиги концентрациясини аниқлаш ва тиришишга қарши препаратнинг дозасини эхтимол тўғирлаш керак.

Фелбамат

Фелбамат вальпроат кислотаси билан қўшилганда, вальпроат кислотасининг клиренси
22-50% га пасаяди ва мувофиқ вальпроат кислотасининг плазмадаги концентрацияси ошади. Вальпроат кислотасининг плазмадаги концентрациясини назорат қилиш керак.

Карбамазепин

Карбамазепин томонидан жигарда вальпроат кислотасининг метаболизмини тезлаштирилиши туфайли, унинг плазмадаги концентрацияси пасайиши мумкин. Клиник кузатиш, эхтимол иккала тиришишга қарши препаратларнинг дозасини тўғирлаш керак.

Ламотриджин

Қон плазмасида ламотриджиннинг концентрациясини ошиши мумкин (вальпроат томонидан жигарда ламотриджиннинг метаболизмини секинлаштириши туфайли).

Агар бу икки препаратларни бир вақтда қўллашни зарурати бўлса, клиник назорат ўтказиш талаб этилади.

Мефлохин

Мефлохин вальпроат кислотасининг метаболизмини тезлаштиради ва ўзи тиришишлар чақириш қобилиятига эга, шунинг учун улар бир вақтда қўлланганда  тутқаноқ хуружлари ривожланиши мумкин.

Тешик далачой препаратлари

Вальпроат кислотаси ва тешик далачой препаратлари бир вақтда қўлланганда, вальпроат кислотасининг тиришишга қарши самарадорлиги пасайиши мумкин.

Қон плазмаси оқсиллари билан юқори ва кучли боғланувчи препаратлари (ацетилсалицил кислота).

Вальпроат кислотаси ва қон плазмаси оқсиллари билан юқори ва кучли боғланувчи препаратлар (ацетилсалицил кислота) бир вақтда қўлланган холда, вальпроат кислотасининг эркин фракцияси концентрациясини ошиши мумкин.

Билвосита антикоагулянтлар, варфарин ва кумариннинг бошқа хосилаларини хам қўшиб Вальпроат кислотаси ва билвосита антикоагулянтлар бир вақтда қўлланганда, протромбин индексини синчиклаб  назорат қилиш талаб этилади.

Циметидин, эритромицин

Циметидин ёки эритромицин бир вақтда қўлланган холда, вальпроат кислотасининг зардобдаги концентрацияси ошиши мумкин (унинг жигардаги метаболизмини секинлашиши натижасида).

Карбапенемлар (панипенем, меропенем, имипенем)

Вальпроат кислотаси карбапенемлар билан бир вақтда қўлланганда қонда унинг концентрацияси пасаяди: бирга даволашнинг икки кунида қонда вальпроат кислотасининг концентрациясини 60-100% пасайиши кузатилган, у баъзида тиришишлар пайдо бўлиши билан бирга кечган. Карбапенемларни қонда вальпроат кислотасининг концентрациясини тез ва жадал пасайтириш қобилияти борлиги туфайли, вальпроат кислотасининг дозаси танланган пациентларда уларни бир вақтда қўллашдан сақланиш керак. Агар карбапенемлар билан даволашдан сақланиш мумкин бўлмаса, қонда вальпроат кислотасининг концентрациясини синчиклаб мониторинг қилиш керак.

Рифампицин

Рифампицин қонда вальпроат кислотасининг концентрациясини пасайтириши мумкин, бу вальпроат кислотасининг терапевтик таъсирини йўқолишига олиб келади. Шунинг учун рифампицин бир вақтда қўлланганда вальпроат кислотасининг дозасини ошириш талаб қилиниши мумкин.

Протеазаларнинг ингибиторлари

Лопинавир, ритонавир каби протеазаларнинг ингибиторлари, улар билан бир вақтда қўлланганда, вальпроат кислотасининг плазмадаги концентрациясини пасайтиради.

Колестерамин

Колестерамин билан бир вақтда қўлланганда, у вальпроат кислотасининг плазмадаги концентрациясини пасайишига олиб келиши мумкин.

Бошқа ўзаро таъсирлар

Топирамат ёки ацетазоламид билан

Вальпроат кислотаси ва топирамат ёки ацетазоламидни бир вақтда қўллаш, энцефалопатия ва/ёки гипераммониемия билан ассоциацияланган. Бу препаратларни вальпроат кислотаси билан бир вақтда қабул қилган пациентлар, гипераммониемик энцефалопатия симптомлари ривожланишига синчков тиббий кузатув остида бўлишлари керак.

Кветиапин билан

Вальпроат кислотаси ва кветиапин бир вақтда қўлланганда нейтропения/лейкопения ривожланиш хавфини ошириши мумкин.

Эстроган/прогестагенли препаратлар билан

Вальпроат кислотаси жигар ферментларини индукциялаш қобилиятига эга эмас ва бунинг оқибатида, вальпроат кислотаси контрацепциянинг гормонал усулларини қўллаётган аёлларда эстроген-прогестаген препаратларнинг самарадорлигини камайтирмайди.

Этанол ва бошқа потенциал гепатотоксик препаратлар билан

Улар вальпроат кислотаси билан бир вақтда қўлланганда, вальпроат кислотасининг гепатотоксик самарасини кучайиши мумкин.

Клонозепам билан

Клонозепамни вальпроат кислотаси билан бир вақтда қўллаш якка холларда абсанс статуси яққоллигини кучайишига олиб келиши мумкин.

Миелотоксик дори воситалари билан

Вальпроат кислотаси билан бир вақтда қўлланганда суяк кўмигида қон хосил бўлишининг сусайишини хавфи ошади.

Махсус кўрсатмалар

Депакин сироп препаратини қўллашни бошлаш олдидан даволашнинг биринчи 6-ойида, айниқса жигарнинг шикастланиши ривожланишини хавфи бўлган пациентларда, жигар фаолиятини текширишларини ўтказиш керак.

Кўпчилик тутқаноққа қарши препратларни қўллашдаги каби, вальпроат кислотасини қўллашда, “жигар” ферментлари фаоллигини ахамиятсиз ошиши мумкин, айниқса даволашни бошида, у клиник кўринишларсиз кечади ва ўткинчи ҳисобланади. Бу пациентларда биохимик кўрсатгичларни кенгроқ текшириш, протромбин индексини хам қўшиб ўтказиш керак, ва препаратнинг дозасини тўғирлаш талаб қилиниши мумкин, зарурати бўлганда эса, такрорий клиник ва лаборатория текшириш керак.

Даволашни бошлаш олдидан ёки хирургик аралашув олдидан, шунингдек спонтан тери ости гематомалари ёки қон кетишлар пайдо бўлганда, қон кетиши вақти, периферик қондаги шаклли элементларнинг миқдорини, тромбоцитларни хам қўшиб аниқлаш тавсия этилади.

Жигарнинг оғир бузилишлари

Мойиллик қилувчи омиллар

Клиник тажриба хавф гурухи пациентлари, бир вақтда бир неча тутқаноққа қарши препаратларни қабул қилаётган пациентлар; оғир тиришиш хуружлари бўлган уч ёшдан кичик болалар, айниқса бош миянинг шикастланиши фонида, ақлий ривожланишни кечикиши ва/ёки туғма метаболик ёки дегенератив касалликлар; бир вақтда салицилатларни қабул қилаётган пациентлар (чунки салицилатлар вальпроат кислотаси каби, худди шу метаболик йўли билан метаболизмга учрайдилар) эканлигини кўрсатади.

Уч ёшдан кейин жигарнинг шикастланишини хавфи ахамиятли пасаяди ва пациентнинг ёши ошган сари прогрессив камаяди. Кўпчилик холларда жигарнинг бундай шикастланиши даволашнинг биринчи 6-ойи давомида, кўпроқ даволашнинг 2 ва 12 ҳафталари орасида ва одатда вальпроат кислотаси мажмуавий тутқаноққа қарши даволаш таркибида пайдо бўлади

Жигарнинг шикастланишига гумон қилинадиган симптомлар

Жигарнинг шикастланишини эрта ташхиси учун албатта пациентларни клиник кузатиш керак. Хусусан, қуйидаги симптомлар пайдо бўлишига эътибор бериш керак, улар сариқлик пайдо бўлиши олдидан, айниқса хавф гурухи пациентларида пайдо бўлиши мумкин (юқорига қаранг):

• астения, анорексия, летаргия, уйқучанлик каби носпецифик симптомлар, айниқса бирдан бошланган, улар баъзида кўпмарталик қусиш ва қорин оғриқлари билан бирга кечади;
• Тутқаноғи бўлган пациентларда тиришиш хуружларини қайта бошланиши.

Пациентлар ёки уларнинг оила аъзоларини (препарат болаларда қўлланганда), бу симптомлардан хар қандайи пайдо бўлганда дархол даволовчи шифокорга хабар беришлари кераклиги хақида огохлантириш лозим. Пациентларда дархол клиник текшириш ва жигар фаолиятининг кўрсатгичларини лаборатор текширишни ўтказиш керак.

Аниқлаш

Жигарнинг функционал синамаларини аниқлашни даволашни бошлаш олдидан ва даволашнинг биринчи 6-ойида вақти-вақти билан ўтказиш керак. Одатдаги текширишларда жигарнинг оқсил-синтезловчи холатини акс эттирувчи энг информатив текшириш, айниқса протромбин индексини аниқлаш хисобланади. Протробин индексини нормадан оғишини, айниқса бошқа лаборатория кўрсатгичларини (фибриноген ва қоннинг ивиши омиллари миқдорини ахамиятли пасайиши, билирубиннинг концентрациясини ошиши ва “жигар” трансаминазалари фаоллигини ошиши) нормадан оғиши билан бирга тасдиқланиши, шунингдек жигарнинг шикастланишига ишора қилувчи (юқорига қаранг) бошқа симптомларни пайдо бўлиши, Депакин сироп препаратини қўллашни тўхтатишни талаб қилади. Агар пациентлар бир вақтда салицилатларни қабул қилган холда, эхтиёткорлик мақсадида, уларни қабул қилиш хам тўхтатилиши керак.

Панкреатит

Болалар ва катталарда панкреатитнинг оғир шаклларини қайд қилинган кам холлари бор, улар ёш ва даволашнинг давомийлигидан қатъий назар ривожланган.

Биринчи симптомлардан ўлим билан якунланишгача касалликни тез ривожланиши билан геморрагик панкреатитнинг бир неча холлари кузатилган.

Болалар панкреатит ривожланишини юқори хавф гурухида бўладилар, боланинг ёши ошиши билан бу хавф камаяди. Панкреатит ривожланишини хавф омиллари оғир тиришишлар, неврологик бузилишлар ёки тиришишга қарши даволаш бўлиши мумкин. Панкреатит билан қўшилган жигар етишмовчилиги, ўлим билан якунланиш хавфини оширади.

Қоринда кучли оғриқлар, кўнгил айниши, қусиш ва/ёки анорексия пайдо бўлган пациентларни, дархол текшириш керак. Панкреатит тасдиқланган холда, хусусан, қонда меъда ости бези ферментларининг фаоллиги ошганда, вальпроат кислотасини қўллашни дархол тўхтатиш, ва мувофиқ даволашни бошлаш кекрак.

Суицидал фикрлар ва уринишлар

Айрим кўрсатмалар бўйича тутқаноққа қарши препаратларни олаётган пациентларда, суицидал фикрлар ва уринишлар пайдо бўлиши хақида хабарлар берилган. Тиришишга қарши препаратларни рандомизацияланган плацебо-назоратли текширишларини мета-тахлили хам, тиришишга қарши препаратларни қабул қилган хамма пациентларда, плацебо қабул қилган пациентлардаги уларнинг тез-тезлиги билан солиштирганда, суицидал фикрлар ва уринишларни 0,19% га ошишини кўрсатган (шу жумладан, тутқаноқ бўйича тиришишга қарши препаратларни қабул қилган пациентларда бу хавфни 0,24% га ошиши). Бу самаранинг механизми номаълум.

Шунинг учун Депакин сироп препаратини қабул қилаётган пациентларни, доимо суицидал фикрлар ва уринишларга назорат қилиш, ва, улар пайдо бўлган холда, мувофиқ даволашни ўтказиш керак. Пациентлар ва уларни парвариш қилувчи шахсларга, пациентда суицидал фикрлар ёки уринишлар пайдо бўлганда дархол шифокорга мурожаат қилиш тавсия этилади.

Карбапенемлар

Карбапенемларни бир вақтда қўллаш тавсия этилмайди («Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Аниқланган митохондриал касалликлар ёки уларга гумон қилинган пациентлар

Вальпроат кислотаси митохондриал ДНК, шунингдек митохондриал фермент γ-полимеразани (POLG) кодловчи ядро генининг мутациялари чақирадиган пациентда бўлган митохондриал касалликларни инициация қилиши ёки кўринишларини оғирлаштириши мумкин. Хусусан, γ-полимеразани (POLG) кодловчи генининг мутациялари чақирадиган туғма нейрометаболик синдромлари бўлган пациентларда: масалан, Альперс-Хуттенлохр синдроми бўлган пациентларда вальпроат кислотасини қўллаш ўткир буйрак етишмовчилигини ривожланиши ва жигарнинг шикастланиши билан боғлиқ бўлган ўлим тез-тезлиги юқорироқлиги билан ассоциацияланган. γ-полимераза нуқсонлари билан боғлиқ бўлган касалликлар, бундай касалликлар ёки симптомларнинг, оилавий анамнези, уларни мавжудлигига, тушунтираб бўлмайдиган энцефалопатия, рефрактер тутқаноқ (фокал, миоклоник), тутқаноқ статуси, рухий ва жисмоний ривожланишни кечикиши, психомотор регрессия, аксонал сенсомотор нейропатия, миопатия, мияча атаксияси, офтальмоплегия ёки кўриш (энса) аураси билан асоратланган мигрен ва бошқаларни хам қўшиб, уларни мавжудлигига гумон қилинган пациентларда гумон қилиниши мумкин.

Бундай касалликларни ташхис қилиш учун замонавий клиник амалиётга мувофиқ, γ-полимераза (POLG) генининг мутациясига тестлашни ўтказиш керак (“Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар” бўлимига қаранг).

Тиришиш хуружларини тез-тезлиги ва оғирлигини парадоксал ошиши (тутқаноқ статуси ривожланишини хам қўшиб) ёки тиришишларнинг янги турларини пайдо бўлиши

Бошқа тиришишга қарши препаратларни қўллашдаги каби, вальпроат кислотасини қабул қилганда айрим пациентларда, яхшиланиш ўрнига, тиришиш хуружлари тез-тезлигини ва оғирлигини қайтувчи ошиши (тутқаноқ статуси ривожланишини хам қўшиб) ёки тиришишларнинг янги турларини пайдо бўлиши кузатилган. Тиришишлар кучайган холда пациентлар дархол даволовчи шифокор билан маслахатлашишлари керак (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг).

Болалар (маълумот Депакин препаратининг уч ёшдан кичик болалар қабул қилиши мумкин бўлган дори шаклларига тегишли)

Уч ёшдан кичик болаларда, препаратни қўллаш зарурати бўлган холда, уни монотерапияда ва болалар учун тавсия этиладиган дори шаклида қўллаш тавсия этилади. Бунда даволашни бошлаш олдидан вальпроат кислотасини қўллашдан фойда ва жигарнинг шикастланишини ва у қўлланганда панкреатитни ривожланишини хавфи нисбатини бахолаш керак.

3 ёшдан кичик болаларда жигарга токсик таъсири хавфи туфайли, вальпроат кислотаси ва салицилатларни бир вақтда қўллашдан сақланиш керак.

Буйрак етишмовчилиги

Қон зардобида вальпроат кислотасининг эркин фракциясини ошиши туфайли унинг дозасини пасайтириш талаб қилиниши мумкин. Вальпроат кислотасининг плазмадаги концентрацияларини мониторлаш мумкин бўлмаган холда, пациентни клиник кузатуви асосида препаратнинг дозасини тўғирлаш керак.

Карбамид цикли (мочевина цикли) фермент етишмовчилиги

Карбамид цикли фермент етишмовчилигига гумон қилинганда вальпроат кислотасини қўллаш мумкин эмас. Бундай пациентларда ступор ва кома билан гипераммониемиянинг бир неча холлари таърифланган. Бундай холларда вальпроат кислотаси билан даволашни бошлашгача метаболизмнинг текширишларини ўтказиш керак (“Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар” бўлимига қаранг).

Тушунтириб бўлмайдиган меъда-ичак симптомлари (анорексия, қусиш, цитолиз холлари), анамнезда летаргия ёки кома, ақлий ривожланишнинг кечикиши бўлган ёки оилавий анамнезда янги туғилган чақалоқ ёки боланинг ўлими бўлган болаларда, вальпроат кислотаси билан даволашни бошлашгача, метаболизмни текширишлари, хусусан, оч қоринга ва овқат қабул қилгандан кейин аммониемияни (қонда аммиак ва унинг бирикмаларини бўлиши) аниқлаш ўтказилиши керак (“Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар” бўлимига қаранг).

Тизимли қизил югирик бўлган пациентлар

Гарчи Депакин сироп препарати билан даволаш жараёнида иммун тизимининг бузилишлари ўта кам учраши кўрсатилган бўлса хам, тизимли қизил югирики бўлган пациентларда препаратни қўллашда, уни қўллашдан потенциал фойдани потенциал хавф билан солиштириш керак.

Тана вазнини ошиши

Пациентларни даволашни бошида тана вазнини ошишини хавфи хақида огохлантириш ва бу кўринишни минимумга етказиш учун асосан пархез чораларини кўриш керак.

Қандли диабети бўлган пациентлар

Вальпроат кислотасини меъда ости безига нохуш таъсир қилиши мумкинлигини ҳисобга олиб, қандли диабети бўлган пациентларда препарат қўлланганда, қонда глюкозанинг концентрациясини синчиклаб мониторлаш керак. Қандли диабети бўлган пациентларда сийдикда кетон таначалари мавжудлигига текширишда сохта мусбат натижалар олиниши мумкин, чунки вальпроат кислотаси буйраклар орқали қисман кетон таначалари кўринишида чиқарилади.

Одам иммун танқислиги варуси (ОИТВ) билан инфекцияланган пациентлар

In vitro вальпроат кислотасини маълум экспериментал шароитларда ОИТВ репликациясини рағбатлантиради. Буни клиник ахамияти, агар улар бўлса, номаълум. Бундан ташқари, in vitro текширишларда олинган бу маълумотьларин ахамияти, максимал супрессив антиретровирус терапиясини олаётган пациентлар учун аниқланмаган. Лекин бу маълумотларни вальпроат кислотасини олаётган, ОИТВ-инфекцияланган пациентларда вирус юкламасини доимий мониторинги натижаларини интерпретация қилишда хисобга олиш керак.

II тур карнитин пальмитоилтрансфераза (КПТ) етишмовчилигига эга бўлган пациентлар

II тур КПТ етишмовчилигига эга бўлган пациентлар, вальпроат кислотасини қабул қилганда рабдомиолиз ривожланишини юқорироқ хавфи хақида огохлантирилган бўлишлари керак.

Этанол

Вальпроат кислотаси билан даволаниш вақтида этанол истеъмол қилиш тавсия этилмайди.

Транспорт воситаларини бошқариш ёки бошқа потенциал хавфли фаолият турлари билан шуғулланиш қобилиятига таъсири

Пациентлар уйқучанлик ривожланиши, айниқса мажмуавий тутқаноққа қарши даволаш ўтказилишида ёки Депакин сироп препарати бензодиазепинлар билан қўшилганда, хавфи хақида огохлантирилган бўлишлари керак (“Дориларнинг ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтганидан кейин ишлатилмасин.

Дозани ошириб юборилиши

Дозани ўткир катта ошириб юборилиши одатда мушаклар гипотонияси, миоз, нафасни сусайиши, метаболик ацидоз, артериал босимни хаддан зиёд пасайиши билан кома ва томирли коллапс/шок кўринишида кечади. Бош миянинг шиши билан боғлиқ бўлган бош суяги ички гипертензия холлари таърифланган.

Доза катта ошириб юборилганда ўлим билан якунланиши мумкин, лекин одатда доза ошириб юборилган холда прогноз ижобий.

Дозани ошириб юборилишининг симптомлари ўзгариши мумкин, вальпроат кислотасининг плазмадаги жуда катта концентрацияларида тиришиш хуружлари ривожланиши хақида хабарлар берилган.

Дозани ошириб юборилишини даволаш

Доза ошириб юборилганда стационардаги шошилинч ёрдам қуйидагича бўлиши керак: меъдани ювиш, у препарат қабул қилингандан кейин 10-12 соат давомида самарали. Вальпроат кислотасининг сўрилишини камайтириш учун фаолланган кўмирни қабул қилиш самарали бўлиши мумкин, шу жумладан уни бурун меъда зонди орқали юбориш Юрак-томир ва нафас тизимларининг холатини кузатиш, самарали диурезни тутиб туриш, симптоматик даволаш ўтказиш талаб қилинади. Жигар ва меъда ости бези фаолиятини назорат қилиш керак. Нафас сусайганда ўпканинг сунъий вентиляциясини ўтказиш талаб қилиниши мумкин. Алохида холларда налоксон муваффақият билан қўлланган. Дозани катта ошириб юборилишини жуда оғир холларида гемодиализ ва гемоперфузия самарали бўлган.

Чиқарилиш шакли

Сироп 57,64 мг/мл.

150 мл дан биринчи очиш назоратили буралувчи қопқоқли тўқ шиша флаконда.

1 флакондан дозаловчи қошиқ ёки дозаловчи шприц ва қўллаш бўйича йўриқномаси билан картон қутида.

Сақлаш шароити

25^оС дан юқори бўлмаган хароратда, тўғри қуёш нурларидан химоялаб.

Яроқлилик муддати

3 йил.