ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
БОСМОН
BOSMON
Препаратнинг савдо номи: Босмон
Таъсир этувчи модда (ХПН): бозентан
Дори шакли: қобиқ билан қопланган таблеткалар
Таркиби:
Қобиқ билан қопланган бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: 64,54 мг бозентан моногидрати (62,5 мг бозентанга қайта ҳисоблаганда);
ёрдамчи моддалар: маккажўхори крахмали, натрий крахмалгликоляти, повидон РVP К-30, ўта желатинланган крахмал, магний стеарати;
қобиғи: гидроксипропилметил целлюлоза, титана диоксиди, тальк, полиетиленгликоль (PEG 6000), темир (III) оксиди.
Таърифи: узунчоқ шаклли, икки томонлама қавариқ, бир томонида “Т2” ёзувли ва бошқа томони силлиқ, қизил-тўқ сариқ рангли қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Фармакотерапевтик гуруҳи: қон томирларини кенгайтирувчи восита.
АТХ коди: C01D
Фармакологик хусусиятлари
Фармакодинамикаси
Бозентан А ва В (ЕТА ва ЕТВ) тур эндотелин рецепторларига афинликка эга бўлган эндотелин рецепторларининг (ЭРА) носелектив антагонисти хисобланади. Бозентан ҳам ўпка, ҳам тизимли қон томирлар қаршилигини пасайтиради, бу юрак қисқаришлари тез-тезлигини (ЮҚТТ) ошишисиз, юракдан отилиб чиқаётган қон хажмини ошишига олиб келади.
Эндотелин-1 (ЕТ-1) нейрогормони маълум бўлган вазоконстрикторлар орасида энг кучлиларидан бири хисобланади, фиброз, хужайра пролиферациясини қўзғатиш, миокарднинг гипертрофияси ва ремоделлаш қобилиятига эга, шунингдек яллиғланишга қарши фаоллик намоён қилади. Тўқималар ва қон плазмасида ЕТ-1 нинг концентрацияси айрим юрак-томир касалликларида ва бириктирувчи тўқима патологиясида, шу жумладан ўпка артериал гипертензиясида (ЎАГ), склеродермияда, ўткир ва сурункали юрак етишмовчилигида, миокард инфарктида, тизимли гипертензия ва атеросклерозда ошади, бу ЕТ-1 ни бу касалликларнинг патогенези ва ривожланишида иштирок этишини тахмин қилишга асос беради.
ЎАГ ва юрак етишмовчилигида ЕТ рецепторларига антагонизм бўлмаганида ЕТ-1 концентрациясини ошиши, кўрсатилган касалликларнинг оғирлиги ва прогнози билан қатъий корреляция қилади.
Фармакокинетикаси
Соғлом кўнгиллиларда бозентаннинг фармакокинетикаси дозага ва препаратни қабул қилинган вақтига боғлиқ. Бозентан вена ичига юборилганидан кейин уни тақсимланиш хажми ва клиренси доза ошиши билан камаяди ва вақт ўтиши билан ошади. Ичга қабул қилинганидан кейин тизимли экспозицияси 500 мг гача дозаларда пропорционал бозентаннинг юқорироқ дозалари ичга қабул қилинганида қон плазмасидаги максимал концентрацияси (Cmax) ва AUC (“концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдони) қабул қилинган дозага нисбатан ошиши дозага пропорционал эмас ва камроқ тезлик билан эришилади.
Сўрилиши: соғлом кўнгиллиларда ичга қабул қилингандан кейин бозентаннинг мутлоқ биокираолишлиги тахминан 50% ни ташкил қилади, овқат қабул қилиш биокираолишлигига таъсир қилмайди. Плазмадаги Cmax га препарат ичга қабул қилинганидан кейин 3-5 соат давомида эришилади.
Тақсимланиши, метаболизми ва чиқарилиши: бозентан қон плазмаси оқсиллари, асосан альбумин билан юқори даражада (98% дан кўпроқ) боғланади. Бозентан эритроцитларга кирмайди. Вена ичига 250 мг дозада юборилганидан кейин тақсимланиш хажми 18 л, клиренси – 8,2 л/соат, ярим чиқарилиш даври (t1/2) – 5,4 соатни ташкил қилади.
Бозентан жигарда цитохром Р450 – CYP2C9 ва CYP3A4 изоферментлари иштирокидаги метаболизми якунланганидан кейин сафро билан ичак орқали чиқарилади. Ичга қабул қилинган дозанинг 3% дан камроғи буйраклар орқали чиқарилади.
Қўлланилиши
Катталар ва 3 ёшдан ошган болаларда жисмоний юкламани ўзлаштириш қобилиятини, шунингдек ЖССТ таснифи бўйича II-IV функционал синфи (ФС) пациентларда касаллик симптомларини яхшилаш учун ўпка артериал гипертензиясини (ЎАГ), шу жумладан қуйидагиларни даволашда қўлланади:
- бирламчи (идеопатик ва наслий) ЎАГ;
- ўпкаларни яққол интерстициал патологиясисиз склеродермия фонидаги иккиламчи ЎАГ;
- туғма ўпка-тизимли шунтлаш ва Эйзенменгер комплекси билан ассоциацияланган ЎАГ.
Тизимли склеродермия ва оёқ-қўлларнинг авж олувчи ярали шикастланиши бўлган пациентларда янги дигитал яралар сонини пасайтиришда қўлланади.
Қўллаш усули ва дозалари
Таблеткалар эрталаб ва кечқурун, овқат қабул қилишдан қатъий назар, чайнамасдан, сув билан бирга ичга қабул қилинади.
Ўпка артериал гипертензияси
Бошланғич босқичда даволаш ва кузатишни фақат ЎАГ даволаш тажрибасига эга бўлган шифокор ўтказиши керак.
Катта пациентлар учун бозентаннинг дозаси 62,5 мг ни ташкил қилади, суткада икки марта 4 ҳафта давомида, сўнгра доза суткада икки марта 125 мг самарани бир маромда ушлаб турувчи дозагача оширилади.
Алоҳида гуруҳ пациентлари
Жигар фаолиятини бузилишидаги дозалаш
Жигар фаолиятини енгил даражали бузилиши (Чайлд-Пью бўйича А синфи) бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Жигар фаолиятини ўртача ва оғир даражали бузилиши бўлган пациентларда бозентанни қўллаш мумкин эмас.
Буйрак фаолиятини бузилишида дозалаш
Буйрак фаолиятини енгил бузилиши бўлган пациентларда препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Гемодиализ ўтказишда дозани ўзгартириш талаб этилмайди.
Кекса пациентларда дозалаш
65 ёшдан ошган пациентларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.
Ножўя таъсирлари
Энг кўп учрайдиган нохуш реакциялар (бозентан қабул қилган минимум 1% ва плацебо қабул қилган 0,5% пациентларда учраган) бош оғриғи (9,8% га қарши 11,5%), шиш/суюқликни тутилиши (10,9% га қарши 13,2%), жигар фаолиятининг кўрсатгичларини оғиши (4,6% га қарши 10,9%) ва анемия/гемоглобин даражасини пасайиши (4,9% га қарши 9,9%) бўлган.
Бозентан билан даволаш жигар трансаминазаларини дозага боғлиқ ошиши ва гемоглобинни пасайиши билан ассоциацияланган.
Ножўя ракциялар/нохуш самаралар тадқиқотларда пайдо бўлишини тез-тезлигига мувофиқ қуйидаги тарзда гуруҳланган: жуда тез-тез (≥1/10); тез-тез (≥1/100 – <1/10); тез-тез эмас (≥1/1000 – <1/100); кам ҳолларда (≥1/10000 – <1/1000); жуда кам ҳолларда (<1/10000).
Анемия, гемоглобинни пасайиши
Гемотрансфузия ўтказишни талаб қилган анемия ёки гемоглобинни пасайиши
Тромбоцитопения
Нейтропения, лейкопения
Ўта юқори сезувчанлик реакциялари (шу жумладан, дерматит, тери қичишиши ва тошма сыпь)
Анафилаксия ва/ёки ангионевротик шиш
Бош оғриғи
Ҳушдан кетиш
Юрак уриб кетиши
Қизиб кетиш, АБ пасайиши
Гастроэзофагеал рефлюкс касаллиги, диарея
Жигар фаолиятининг лаборатор кўрсаткичларини оғиши
Гепатит ва/ёки сариқлик билан боғлиқ трансаминазалар даражасини ошиши
Жигар циррози, жигар етишмовчилиги
Эритема
Шишлар суюқликни тутилиши.
Лаборатория кўрсаткичларини ўзгариши
“Жигар” трансаминазалари фаоллигини ўзгариши
Клиник дастурда жигар трансаминазалари фаоллигини дозага боғлиқ ошиши, одатда, даволашни биринчи 26 ҳафтасида кузатилган, аста-секин ривожланган, симптомсиз кечган ва барча ҳолларда дастлабки даражаларига спонтан ёки юборилаётган доза пасайтирилган/бекор қилинганидан сўнг кейинги таъсирларсиз қайтган.
Жигар трансаминазалари фаоллигини ошиши билиар обструкция белгиларисиз билирубиннинг даражасини ошиши (НЮЧ 2 ва кўпроқ марта юқори) билан бозентан қабул қилган 0,2% (5 нафар пациент) ва плацебо қабул қилган 0,3% (6 нафар пациент) пациентларда ассоциацияланган.
Гемоглобин
Дастлабки қиймат билан солиштирганда гемоглобиннинг миқдорини 10 г/дл дан камайиши, бозентан қабул қилган 8,0% пациентларда ва плацебо қабул қилган 0,3% пациентларда аниқланган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
- Бозентан ёки препаратнинг ҳар қандай компонетларидан бирига юқори сезувчанлик;
- Буйрак фаолиятини ўртача ёки оғир даражали бузилиши (Чайлд-Пью бўйича В ёки С синфи);
- Жигар трансаминазалари фаоллигини бошланғич ошиши: аспартаттрансаминазани (АСТ) ва/ёки аланинтрансаминазани (АЛТ) норманинг юқори чегарасидан (НЮЧ) уч мартадан кўпроқ ошиши;
- Циклоспорин А ни бир вақтда қўллаш;
- Ҳомиладорлик;
- Контрацепциянинг ишончли усулларини ишлатмайдиган репродуктив ёшдаги аёллар;
- Уч ёшгача бўлган болаларда (қаттиқ дори шакли) қўллаш мумкин эмас.
Эҳтиёткорлик билан:
Оғир ЎАГ бўлган пациентларда бозентаннинг самарадорлиги аниқланмаган. Бозентан билан даволашни фақат агар, тизимли систолик артериал босим (АБ) 85 мм сим. уст. дан юқори бўлган ҳолда бошлаш мумкин. Клиник ҳолат ёмонлашган холда касалликни оғир босқичида тавсия этилган бошқа дори воситаларига (масалан, эпопростенол) ўтиш мақсадга мувофиқлигини кўриб чиқиш керак. Бозентан учун фойда/хавф нисбати ЖССТ таснифи бўйича 1 функционал синфи ўпка артериал гипертензияси бўлган пациентлар учун аниқланмаган.
Мавжуд бўлган бармоқ яраларини битишига бозентаннинг ижобий самараси аниқланмаган.
Дориларнинг ўзаро таъсири
CYP3A4 изоферментини кучли ингибитори (кетоконазол, итраконазол ёки ритонавир каби) ва CYP2C9 изоферментини ингибитори (вориконазол каби) ва бозентанни бир вақтда буюриш тавсия этилмайди.
Циклоспорин А: бозентан ва циклоспорин А ни (кальциневриннинг ингибитори) бир вақтда буюриш мумкин эмас.
Такролимус, сиролимус: Бозентанни бир вақтда қўллаш қон плазмасида такролимус ва сиролимуснинг концентрациясини пасайтириши мумкин. Шунинг учун, бозентан ва такролимус ёки сиролимусни бир вақтда буюриш тавсия этилмайди.
Глибенкламид: Глибенкламид ҳам, бозентен ҳам ўт кислоталарининг тузларини экспорти насосини сусайтиради, бу трансаминазалар даражасини ошишини тушунтириши мумкин. Шунинг учун бозентан ва глибенкламид мажмуада ишлатилмаслиги керак.
Гормонал контрацептивлар: суткада икки марта 125 мг бозентан ва1 мг норэтистерон ва 35 мкг этинилэстрадиол сақловчи бир марта қўллаш учун перорал контрацептивни бир вақтда буюриш, норэтистерон ва этинилэстрадиолнинг AUC ни мувофиқ 14% ва 31% га пасайтиради. Бунда норэтистерон ва этинилэстрадиолнинг экспозициясини пасайиши алоҳида пациентларда мувофиқ 56% ва 66% га етган. Шундай қилиб, гормонал контрацепция препаратни юбориш йўлидан қатъий назар – ичга, инъекцион, трансдермал ёки имплантантлар кўринишида, контрацепциянинг етарлича ишончли усули ҳисобланмайди.
Варфарин: Бозентан билан даволашни бошида варфарин ёки бошқа перорал антикоагулянтларнинг дозаларига тузатиш киритиш талаб қилинмайди, лекин даволашни бошида ва дозани ошириш босқичларида ХМН ни синчиклаб назорат қилиш тавсия этилади.
Симвастатин: Симвастатин бир вақтда қабул қилинганида бозентаннинг қон плазмасидаги концентрацияси ўзгармаган. Бозентан ва симвастатин бирга қўлланганда холестериннинг даражасини, симвастатиннинг дозасига кейинги тузатиш киритиш билан назоратини ўтказиш керак.
Кетоконазол: суткада икки марта 62,5 мг дозада 6 кун давомида бозентан ва CYP3А4 изоферментнинг кучли ингибитори кетоконазолни бир вақтда буюриш, қон плазмасида бозентаннинг концентрациясини тахминан 2 марта оширган.
Силденафил: суткада икки марта 125 мг дозада бозентанни (мувозанат ҳолат) ва суткада уч марта 80 мг дозада силденафилни (мувозанат ҳолат) 6 кун давомида бир вақтда буюриш, соғлом кўнгиллиларда силденафилнинг AUC ни 63% га пасайишига ва бозентаннинг AUC ни 50% га ошишига олиб келган. Бу препаратлар бир вақтда буюрилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш талаб этилади.
Дигоксин, нимодипин, лозартан: бир вақтда суткада икки марта 500 мг дозада бозентанни дигоксин билан 7 кун давомида буюриш, дигоксиннинг AUC, Сmax ва Сmin (қон плазмасидаги минимал концентрацияси) мувофиқ 12%, 9% ва 23% га пасайтирган. Бу ўзаро таъсирнинг механизми Р-гликопротеинни қўзғатилиши бўлиши мумкин. Бундай ўзаро таъсирнинг клиник ахамияти жиддий ҳисобланмайди.
Лопинавир/ритонавир
Бозентан 9,5 кун давомида бир вақтда буюрилганидан кейин лопинавир ва ритонавирнинг таъсири клиник бироз пасайган (мувофиқ тахминан 14% ва 17% гача). Маълумки, бозентан билан тўлиқ индукцияга эришилмаган ва протеазалар ингибиторлари самарадорлигини янада пасайишини истисно қилиш мумкин эмас. Ўтказилаётган ОИТВ терапияси самарадорлигини назорат қилиш тавсия этилади. Юқори фаолликдаги бошқа протеаза ингибиторларини ишлатишда ҳам ўхшаш самараларни кутиш мумкин.
Бошқа антиретровирус препаратлар: маълумотлар бўлмаганлиги учун бошқа мавжуд бўлган антиретровирус препаратларга нисбатан специфик тавсиялар бериш мумкин эмас. Невирапинни яққол гепатотоксиклиги туфайли, у бозентаннинг гепатотоксиклиги билан қўшилиши мумкин, препаратларнинг бу мажмуасини тавсия этиб бўлмасликни таькидлаш керак.
Махсус кўрсатмалар
Жигар фаолияти
Бозентан билан ассоциацияланган жигар трансаминазалари, яъни аспартат- ва аланинтрансаминазалар (АСТ ва/ёки АЛТ) даражасини ошиши дозага боғлиқ ҳисобланади. Жигар ферментларининг даражасини ўзгариши даволашни биринчи 26 ҳафтасида аниқланади, лекин шунингдек кечроқ ҳам намоён бўлиши мумкин.
Жигар трансаминазаларининг даражаси даволашни бошлашдан олдин, сўнгра бозентан буюрилишини ҳамма даври давомида ҳар ойда аниқланиши керак. Препаратнинг дозасини ҳар қандай оширилишидан кейин икки ҳафта ўтгач жигар трансаминазалари даражасини қўшимча аниқлаш керак.
Жигар фаолиятини бузилиши билан ассоциацияланган клиник симптомлар ҳолатида, масалан, кўнгил айниши, қусиш, иситма, қорин оғриғи, сариқлик, одатдаги бўлмаган летаргия ёки толиқиш, гриппсимон симптомлар (бўғимларда оғриқ, мушакларда оғриқ, иситма), даволашни тўхтатиш керак, бозентан қўллашни қайта бошлаш кўриб чиқилмайди.
Трансаминазалар даражасини даволаш қайта бошланганидан кейин 3 кундан кеч бўлмаган вақтда, сўнгра такроран – 2 ҳафта ўтгач, шундан кейин – юқорида баён қилинган тавсияларга мувофиқ назорат қилиш керак.
Гемоглобин
Бозентан билан даволаш гемоглобинни дозага боғлиқ пасайиши билан ассоциацияланган.
Бола туғиш ёшидаги аёллар
Бола туғиш ёшидаги аёлларга, агар улар контрацепциянинг ишончли усулларини ишлатмасалар, шунингдек, агар ҳомиладорликка тестнинг салбий натижаларига эга бўлмасалар, бозентан билан даволаш буюрилмаслиги керак.
Бола туғиш ёшидаги аёлларда бозентан билан даволашни бошлашдан олдин ҳомиладорлик йўқлиги аниқланиши, контрацепциянинг ишончли усулларидан фойдаланиш ҳақида тавсиялар берилиши ва ишончли контрацепция таъминланиши керак
Ўпканинг веноокклюзион касаллиги
Ўпканинг веноокклюзион касаллиги бўлган пациентларда вазодилитаторлар ишлатилганида (асосан простациклинлар) ўпка шишини ривожланиш ҳоллари таърифланган.
Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши
Бозентанни ҳомиладорликда қўллаш мумкин эмас.
Бозентан билан даволанишда эмизиш тавсия этилмайди.
Транспорт воситаларини ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири.
Бозентан бош айланишини чақириши мумкин, фаолиятнинг бундай турларини бажаришда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Бозентан 2400 мг бир марталик доза кўринишида соғлом кўнгиллиларда ва суткада
2000 мг 2 ой давомида ўпка гипертензиясидан ташқари бошқа касалликлари бўлган пациентларда қўлланган. Энг кўп учрайдиган ножўя кўринишлари енгил ёки ўртача жадалликдаги бош оғриғи бўлган.
Дозани ошириб юборилиши тиббий аралашувни талаб қилувчи яққол артериал гипотензияга олиб келиши мумкин.
Чиқарилиши шакли
Қобиқ билан қопланган 7 таблеткадан Ал/Ал блистерда.
2 блистер қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.
Сақлаш шароити
Қуруқ, ёруғликдан ҳимояланган жойда, 30оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.
Яроқлилик муддати
2 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.
