ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА
НЕКСАВАР
NEXAVAR
Препаратнинг савдо номи: Нексавар
Таъсир этувчи модда (ХПН): сорафениб (sorafenib)
Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.
Таркиби:
1 таблетка қуйидагиларни сақлайди:
фаол модда: сорафениб тозилати – 274 мг (200 мг сорафениб асосига эквивалент);
ёрдамчи моддалар: микрокристалл целлюлоза, натрий кроскармеллоза, гипромеллоза
(5 Ср), магний стеарати, натрий лаурилсульфати, гипромеллоза 15 сР);
қобиқ таркиби: гипромеллоза, макрогол 3350, титан диоксиди, темир III оксиди.
Таърифи: думалоқ, икки ёқлама қавариқ, қизил рангли плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар, таблетканинг бир томонида компания логотипи, бошқа томонида 200 рақами босиб туширилган.
Фармакотерапевтик гуруҳи: ўсмаларга қарши препарат, протеинкиназа ингибитори.
АТХ коди: L01XE05.
Фармакологик таъсири
Фармакодинамикаси
Сорафениб мультикиназа ингибитори хисобланади. In vitro шароитда ўсма хужайраларини пролиферациясини камайтиради.
Сорафенибни кўпсонли хужайра ички киназаларини (c-CRAF, BRAF ва мутант BRAF) ва хужайра юзасида жойлашган киназаларни (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 ва PDGFR-β) фаоллигини сусайтириши кўрсатилган. Бу киназалардан айримлари ўсма хужайрасининг сигнал тизимларида, ангиогенез ва апоптоз жараёнларида қатнашади деб тахмин қилинади. Сорафениб одамда жигар хужайраси ракида, буйрак-хужайраси ракида, қалқонсимон безининг дифференциацияланган ракида ўсмани ўсишини сусайтиради.
Фармакокинетикаси
Сорафениб таблеткалари қабул қилинганидан кейин, унинг ўртача биокираолишлиги 38-49% ни ташкил қилади. Сорафенибнинг ярим чиқарилиш даври тахминан 25-38 соатларни ташкил қилади. Сорафенибнинг такрорий дозаларини 7 кун давомида қабул қилиш, бир марталик дозани қабул қилишга нисбатан тўпланишини 2,5-7 марта ошишига олиб келган.
Сорафенибнинг плазмадаги мувозанат концентрациясига 7 кун давомида эришилади, максимал/минимал концентрацияларининг нисбати 2 дан камроқни ташкил қилади.
Суткада 2 марта 400 мг дозада ичга қабул қилинганда мувозанат ҳолатидаги сорафенибнинг фармакокинетикаси қалқонсимон безининг раки, жигар-хужайраси раки, буйрак-хужайраси раки бўлган беморларда ўрганилган. Энг юқори экспозиция, гарчи экспозициянинг ҳар хиллиги ўсмаларнинг барча турлари учун юқори бўлган бўлсада, қалқонсимон безининг раки бўлган беморларда аниқланган. Қалқонсимон безининг раки бўлган беморлардаги “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги катта майдонининг (AUC) клиник аҳамияти аниқланмаган.
Сўрилиши ва тақсимланиши
Сорафенибнинг плазмадаги максимал концентрациясига (Cmax) ичга қабул қилинганидан кейин тахминан 3 соат ўтгач эришилади. Ёғни ўртача сақловчи овқат билан бирга қабул қилинганида сорафенибнинг биокираолишлиги, тахминан оч қоринга қабул қилингандаги биокираолишлигига мувофиқ келади. Ёғни кўп сақловчи овқат билан бирга қабул қилганда, препарат оч қоринга қабул қилингандаги биокираолишлиги билан солиштирилганда тахминан 29% га пасаяди.
Суткада 2 марта 400 мг дан юқори перорал дозалар буюрилганда ўртача Cmax ва “концентрация-вақт” эгри чизиғи ости майдони (AUC) нопропорционал ошади. Оқсиллар билан боғланиши – 99,5%.
Метаболизми ва чиқарилиши
Сорафенибнинг метаболизми асосан жигарда CYP3A4 ёрдамида оксидланиш йўли билан, шунингдек UGT1A9 ёрдамида глюкуронланиш йўли билан амалга оширилади.
Сорафенибнинг конъюгатлари меъда-ичак йўлларида бактериал глюкуронидаза фаоллиги туфайли парчаланиши мумкин, бу конъюгацияланмаган дори воситасини қайта сўрилиш имконини беради. Неомицинни бир вақтда қўллаш бу жараёнга таъсир қилади ва сорафенибнинг ўртача биокираолишлигини 54% гача камайтиради. Мувозанат ҳолатига етганидан кейин сорафенибга тахминан 70-85% тўғри келади. Сорафенибнинг 8 метаболити идентификацияланган, улардан 5 таси плазмада аниқланган. Сорафенибнинг плазмада айланиб юрадиган асосий метаболити – пиридин N-оксиди in vitro шароитда сорафенибнинг фаоллигига ўхшаш фаолликка эга, ва тахминан 9-16% ни ташкил қилади.
Эритма шаклидаги сорафенибнинг 100 мг дозаси ичга қабул қилинганидан кейин 14 кун давомида буюрилган дозанинг 96%, 77% ичак орқали чиқарилади, 19% – буйрак орқали глюкуронидлар шаклида чиқарилади. Буюрилган дозанинг 51% миқдоридаги ўзгармаган сорафениб аҳлатда аниқланади.
Алоҳида популяциялардаги фармакокинетикаси
Демографик маълумотларнинг таҳлили, ёш ёки жинсга қараб, препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмаслигидан далолат беради.
Болалар
Препаратни болалардаги фармакокинетикаси бўйича маълумотлар йўқ.
Буйрак етишмовчилиги
Сорафенибнинг фармакокинетикаси буйрак фаолияти нормал бўлган беморларда ва диализга муҳтож бўлмаган буйрак фаолияти енгил (креатинин клиренси (КК) минутига 50-80 мл), ўртача оғирликда (КК 30 дан <50 мл/мин гача) ва оғир (КК <30 мл/мин) пасайган беморларда 400 мг бир марталик доза қабул қилгандан кейин ўрганилган. Буйрак фаолиятини пасайишини сорафенибнинг фармакокинетикасига таъсири аниқланмаган. Гемодиализга мухтож бўлмаган буйрак етишмовчилигининг енгил, ўртача оғир ёки оғир даражаси бўлган беморлар учун дозани пасайтириш зарурати йўқ.
Жигар етишмовчилиги
Сорафениб, асосан жигар орқали чиқарилади. Сорафенибнинг фармакокинетик параметрлари, жигар фаолияти нормал бўлган пациентлардаги билан ўхшаш бўлган. Жигар етишмовчилигининг енгил (Чайлд-Пью таснифи бўйича А синфи) ёки ўртача оғир (Чайлд-Пью таснифи бўйича В синфи) даражасили жигар-хужайрали раки бўлган пациентларда сорафенибнинг фармакокинетикаси соғлом одамлардаги сорафенибнинг фармакокинетикаси билан ўхшаш бўлган. Оғир даражали жигар етишмовчилиги (Чайлд-Пью таснифи бўйича С синфи) бўлган беморларда сорафенибнинг фармакокинетикаси ўрганилмаган.
Қўлланилиши
Метастатик буйрак-хужайраси раки.
Жигар-хужайраси раки.
Радиофаол йодга резистент бўлган қалқонсимон безининг махаллий-тарқалган ёки метастатик дифференциацияланган раки.
Қўллаш усули ва дозалари
Нексавар препаратининг тавсия этилган суткалик дозаси 800 мг (200 мг дан 4 таблетка) ни ташкил этади. Суткалик доза икки марта қабул қилишга (2 таблеткадан суткада 2 марта) ёки овқат қабул қилишлар орасида, ёки паст ёки ўртача миқдорда ёғ сақловчи овқат билан бирга буюрилади. Таблеткалар бир стакан сув билан бирга ютилади.
Даволаш препаратнинг клиник самарадорлиги сақланган вақтгача ёки унинг тўғри келмайдиган токсик таъсири пайдо бўлгунича давом эттирилади.
Мумкин бўлган дори реакцияларини ривожланиши Нексавар препаратини қўллашни вақтинча тўхтатишни ва/ёки дозани пасайтиришни талаб қилиши мумкин.
Метастатик буйрак-хужайраси раки ва жигар-хужайраси раки бўлган беморларда дозани пасайтириш
Зарурати бўлганида Нексавар препаратининг дозаси суткада 1 марта 400 мг гача ёки кунора 400 мг гача пасайтирилиши мумкин.
Терида токсик белгилари ривожланганида Нексавар препаратининг дозасини пасайтириш бўйича тавсиялар:
1-жадвал.
| Теридаги токсиклик даражаси | Терида токсиклик эпизодлари | Нексавар препарати дозасига тузатиш киритиш бўйича тавсиялар |
| 1-нчи даража: увишиш, дизэстезия, парастезия, оғриқсиз шиш ҳолати, эритема ёки пациентнинг нормал фаоллигига тўсқинлик қилмайдиган кафтлар ёки оёқ товонларида дискомфорт ҳисси | Ҳисоб бўйича ҳар қандай эпизодлар | Нексавар препарати билан даволашни маҳаллий симптоматик даволаш фонида давом эттирилади. |
| 2-нчи даража: оғриқ ва/ёки дискомфорт ҳисси билан кечувчи пациентнинг нормал фаоллигини чеклайдиган кафт ёки оёқ товонларининг эритемаси ва шиши | 1-нчи эпизод | Нексавар препарати билан даволаш маҳаллий симптоматик даволаш фонида давом эттирилади. 7 кун давомида яхшиланиш бўлмаган ҳолда – қуйидагича қаранг |
| 7 кун давомида теридаги симптоматиканинг жадаллиги камаймаган ҳолат ёки 2-нчи ёки 3-нчи эпизод | Терида токсик белгилари йўқотилмагунича ёки унинг яққоллиги 1-нчи даражали токсикликкача пасаймагунича, Нексавар препарати билан даволаш тўхтатилади. | |
| 4-нчи эпизод | Нексавар препарати билан даволаш тўхтатилади. | |
| 3-нчи даража: нам десква- мация, яраланиш, кафтлар ёки оёқ товонларида қавариқлар ёки яққол оғриқ ёки пациентнинг ўзиниг касбий мажбуриятларини бажариш ёки ўзига-ўзи хизмат кўрсатиш имконини бермайдиган яққол дискомфорт | 1-нчи ёки 2-нчи эпизодлар | Терида токсик белгилари йўқотилмагунича ёки унинг яққоллиги 1-нчи даражали токсикликкача пасаймагунича, Нексавар препарати билан даволаш тўхтатилади. Даволаш қайта бошланганида Нексавар препаратининг дозасини суткада 1 марта 400 мг гача ёки кунора 400 мг гача пасайтириш керак. |
| 3-нчи эпизод | Нексавар препарати билан даволашни тўхтатиш керак. |
Қалқонсимон безининг дифференциацияланган раки бўлган беморларда дозани пасайтириш
Нексавар препаратининг дозасини суткада 600 мг гача пасайтиришнинг зарурати бўлганида, препарат кунига 2 марта қабул қилинади ((2 таблетка ва 1 таблетка 12 соатлик интервал билан).
Зарурати бўлганида Нексавар препаратининг дозаси суткада 400 мг гача (1 таблеткадан кунига 2 марта) ёки кунига 1 марта 200 мг гача қўшимча пасайтирилиши мумкин. Ноҳуш реакциялар яққоллиги камайганидан кейин, гематологикдан ташқари, Нексавар препаратининг дозаси оширилиши мумкин.
Дозани пасайтирилиши талаб қилинадиган қалқонсимон безининг дифференциацияланган раки бўлган беморлар учун Нексавар препаратининг тавсия этилган дозалари:
2-жадвал.
| Дозани пасайтириш | Нексавар препаратининг суткалик дозаси | |
| Дозани биринчи пасайтириш | 600 мг | 2 таблетка ва 1 таблетка 12 соатлик интервал билан қабул қилинади (биринчи қабулга бу дозалардан исталган тўғри келиши мумкин) |
| Дозани иккинчи пасайтириш | 400 мг | 1 таблеткадан кунига 2 марта |
| Дозани учинчи пасайтириш | 200 мг | 1 таблеткадан кунига 1 марта |
Терили токсиклик ривожланганида Нексавар препаратининг дозасини пасайтириш бўйича тавсиялар:
3-жадвал.
| Теридаги токсиклик даражаси | Эпизодлар | Нексавар препаратининг дозаларини модификацияси бўйича тавсиялар* |
| 1-нчи даража: увишиш, дизес- Тезия, парастезия, оғриқсиз шиш, эритема ёки пациентнинг нормал фаоллигига тўсқинлик қилмайдиган кафтлар ва оёқ товонларида дискомфорт ҳисси. | Ҳисоб бўйича ҳар қандай эпизодлар | Маҳаллий симптоматик даволаш фонида Нексавар препарати билан даволаш давом эттирилади. |
| 2-нчи даража: пациентнинг нормал фаоллигими чеклайдиган кафтлар ва оёқ товонларида оғриқ ва/ёки дискомфорт ҳис қилиш билан бирга кечувчи эритема ёки шиш. | 1-нчи эпизод | Даволаш Нексавар препаратини суткада 600 мг пасайган дозаси (400 мг ва 200 мг 12 соатлик интервал билан) ва махаллий симптоматик даволашни қўллаш билан давом эттирилади. 7 кун давомида яхшиланиш бўлмаган холда – қуйига қаранг). |
| 7 кун давомида теридаги симптоматикани камайиши бўлмаган ҳолати ёки 2-нчи эпизод | Теридаги токсиклик белгилари йўқолмагунича ёки унинг яққоллиги 1-нчи даражали токсикликкача пасаймагунича Нексавар препарати билан даволаш тўхтатилади. Даволаш қайта бошланганида Нексавар препаратининг дозаси пасайтирилади (2 жадвалга қаранг) | |
| 3-нчи эпизод | Теридаги токсиклик белгилари йўқолмагунича ёки унинг яққоллиги 1-нчи даражали токсикликкача пасаймагунича Нексавар препарати билан даволаш тўхтатилади. Даволаш қайта бошланганида Нексавар препаратининг дозаси пасайтирилади (2 жадвалга қаранг) | |
| 4-нчи эпизод | Нексавар препарати билан даволашни бутунлай тўхтатиш керак. | |
| 3-нчи даража: нам десквама- ция, яраланиш, қўл ёки оёқ кафтларида қавариқлар ёки яққол оғриқ, ёки пациентнинг касбий мажбуриятларини бажариш ёки ўзига-ўзи хизмат қилиш имконини бермайдиган яққол дискомфорт | 1-нчи эпизод | Теридаги токсиклик белгилари йўқолмагунича ёки унинг яққоллиги 1-нчи даражали токсикликкача пасаймагунича Нексавар препарати билан даволаш тўхтатилади. Даволаш қайта бошланганида Нексавар препаратининг дозаси пасайтирилади (2 жадвалга қаранг) |
| 2-нчи эпизод | Теридаги токсиклик белгилари йўқолмагунича ёки унинг яққоллиги 1-нчи даражали токсикликкача пасаймагунича Нексавар препарати билан даволаш тўхтатилади. Даволаш қайта тикланганида Нексавар препаратининг дозаси пасайтирилади (2 жадвалга қаранг) | |
| 3-нчи эпизод | Нексавар препарати билан даволашни бутунлай тўхтатиш керак. |
* Агар Нексавар препарати билан пасайтирилган дозада 28 кун даволаш давомида теридаги токсиклик 1-нчи даражадан юқори бўлмаса, Нексавар препаратининг дозасини пасайтирилган дозага нисбатан, бир доза даражасигача ошириш мумкин.
Алоҳида гуруҳ беморлари
Болалар
Болаларда Нексавар препаратининг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган. Беморнинг ёши (65 ёшдан катта), жинси ёки тана вазнига қараб, дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.
Жигар фаолиятини пасайиши
Жигар фаолиятини Чайлд-Пью таснифи бўйича А ва В синфи бўйича пасайиши бўлган беморларда дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди. Чайлд-Пью таснифи бўйича С синфи жигар фаолиятини пасайиши бўлган беморларни Нексавар препарати билан даволаш ўрганилмаган.
Буйрак фаолиятини пасайиши
Енгил, ўртача оғирликдаги ва оғир даражали буйрак етишмовчилиги бўлган беморларда Нексавар препаратининг дозасини пасайтириш талаб этилмайди. Гемодиализда бўлган беморларни даволашда Нексавар препаратини ишлатиш ўрганилмаган.
Буйрак фаолиятини бузилишлари хавфи бўлган пациентларда сув-электролит балансини мониторлаш керак.
Ножўя таъсирлари
Нексавар препарати клиник тадқиқотлар давомида қўлланганида ёки постмаркетинг қўллаш маълумотлари асосида аниқланган ножўя кўринишлар қуйида санаб ўтилган ва пайдо бўлиш тез-тезлиги бўйича қуйидаги мезонларга мувофиқ тақсимланган: жуда тез-тез (≥1/10), тез-тез (≥1/100 дан <1/10), тез-тез эмас (≥1/1000 дан <1/100), кам ҳолларда (≥1/10000 дан <1/1000).
Постмаркетинг кузатувлар жараёнида аниқланган ва улар учун тез-тезлигини баҳолаш ёки препаратни қабул қилиш билан сабаб боғлиқлигини аниқлаш мумкин бўлмаган нохуш самаралар учун “тез-тезлиги номаълум” деб кўрсатилган.
Ҳар бир тез-тезлик гуруҳида ноҳуш кўринишлар, уларнинг аҳамиятини камайиши тартибида берилган.
Қон яратиш тизими томонидан:
жуда тез-тез – лимфопения;
тез-тез – лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения;
Юрак-қон томир тизими томонидан:
жуда тез-тез – қон кетиши (шу жумладан меъда-ичак йўллари*, нафас йўллари*дан қон кетиши ва бош мияга қон қўйилиши*), артериал босимни ошиши;
тез-тез – сурункали юрак етишмовчилиги*, миокард ишемияси ва/ёки миокард инфаркти*, қизиб кетиш ҳисси;
тез-тез эмас – гипертоник криз*;
кам ҳолларда – QT интервалини узайиши.
Нафас тизими томонидан:
тез-тез –ринорея, дисфония;
тез-тез эмас – ўпканинг интерстициал касалликларига ўхшаш кўринишлар* (шу жумладан пневмонит, нур билан даволаш оқибатидаги пневмонит, ўткир респиратор дистресс-синдром, интерстициал пневмония, пульмонит, ўпкани яллиғланиши).
Тери ва тери қўшимчалари томонидан:
жуда тез-тез – терини қуруқлиги, тери тошмаси, алопеция, кафт ва товон эритродизестезияси, эритема, терини қичишиши;
тез-тез – кератоакантома/терининг ясси хужайрали раки, эксфолиатив дерматит, акне, терини қипиқланиши, гиперкератоз, фолликулит;
тез-тез эмас –экзема, кўп шаклли эритема;
тез-тезлиги номаълум – ёшга боғлиқ нур таьсиридаги дерматит, Стивенс-Джонсон синдроми, лейкоцитокластик васкулит, токсик эпидермал некролиз*.
Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан:
жуда тез-тез – диарея, кўнгил айниши, қусиш, қабзият, анорексия;
тез-тез – стоматит (шу жумладан оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватининг қуруқлиги ва глоссодиния), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеал рефлюкс;
тез-тез эмас – гастрит, панкреатит, меъда-ичак йўлларини тешилиши*, билирубин концентрациясини ошиши (шу жумладан сариқлик), холецистит, холангит);
кам – дори таьсиридаги гепатит*.
Нерв тизими томонидан:
тез-тез – периферик сенсор нейропатия, дисгвезия;
тез-тез эмас – ортга қайтувчан энцефалопатия синдроми*.
Рухий бузилишлар:
тез-тез – депрессия.
Эшитиш аъзоси томонидан:
тез-тез – қулоқларни жаранглаши.
Суяк-мушак тизими томонидан:
жуда тез-тез – артралгия;
тез-тез – миалгия, мушак спазмлари;
тез-тезлиги номаълум – рабдомиолиз, жағ некрози.
Урогенитал тизим томонидан:
тез-тез – буйрак етишмовчилиги, протеинурия;
кам ҳолларда- нефротик синдром.
Репродуктив фаолият томонидан:
тез-тез – эректил дисфункция;
тез-тез эмас – гинекомастия.
Эндокрин тизим томонидан:
тез-тез – гипотиреоз;
тез-тез эмас – гипертиреоз.
Иммун тизими томонидан:
тез-тез эмас – анафилактик реакциялар, юқори сезувчанлик реакциялари (шу жумладан тери реакциялари ва эшакеми);
тез-тезлиги номаълум – ангионевротик шиш.
Лаборатория кўрсаткичларининг бузилишлари:
жуда тез-тез – гипофосфатемия, липаза ва амилаза фаоллигини ошиши;
тез-тез – трансаминазалар (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза) фаоллигини ўткинчи ошиши, гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия;
тез-тез эмас – дегидратация, ишқорий фосфатаза фаоллигини ўткинчи ошиши, халқаро нормаллаштирилган нисбат (ХНН) ва протромбиннинг нормал қийматдан силжиши.
Бошқалар:
жуда тез-тез – кучли толиқиш, турли соҳаларда жойлашган оғриқ синдроми (шу жумладан оғиз бўшлиғида оғриқ, қорин оғриғи, суякларда оғриқ, ўсма сохасида оғриқ, бош оғриғи), тана вазнини камайиши, инфекциялар, тана ҳароратини ошиши;
тез-тез – астения, гриппсимон синдром, шиллиқ қаватларни яллиғланиши.
* – ножўя реакциялар хаёт учун хавфли ёки ўлим билан якунланувчи кейинги таъсирларга эга бўлиши мумкин. Бундай кўринишлар тез-тез эмас ёки ундан ҳам камроқ юз берган. Қалқонсимон безининг дифференциацияланган раки бўлган беморлардаги клиник тадқиқотларда кафт-товон эритродизестезияси, диарея, алопеция, тана вазнини камайиши, тана хароратини ошиши, гипокальциемия, керантоакантомаси/ терининг ясси хужайрали раки, буйрак-хужайраси раки ва жигар-хужайраси раки бўлган пациентларга қараганда сезиларли кўпроқ кузатилган.
Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар
Сорафенибга ёки препаратнинг ҳар қандай бошқа компонентларига юқори сезувчанлик.
Ҳомиладорлик ва эмизиш даври.
Болалик даврида қўллаш мумкин эмас (қўллаш самарадорлиги ва хавфсизлиги аниқланмаган).
Эҳтиёткорлик билан: тери касалликларида, артериал гипертензияда, анамнездаги юқори қоновчанлик ёки қон кетишларда, беқарор стенокардияда, ўтказилган миокард инфарктида, иринотекан ва доцетаксел билан бирга даволашда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.
Дориларнинг ўзаро таъсири
CYP3A4 индукторлари: CYP3A4 фаоллигини индукцияловчи препаратлар (масалан, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон ва далачой ўти экстрактини сақловчи препаратлар), сорафенибнинг метаболизмини оширишлари, ва шундай қилиб, организмда унинг концентрациясини пасайтиришлари мумкин. Сорафенибни рифампицин билан бир вақтда давомли қабул қилиш, сорафенибнинг AUC (“концентрация-вақт” эгри чизиғи ости майдони) кўрсаткичини ўртача 37% га пасайишига олиб келган.
CYP3А4 ингибиторлари: сорафенибни цитохром CYP3А4 ингибиторлари билан клиник фармакокинетик ўзаро таъсирининг эхтимоли кам.
CYP2С9 субстратлари: сорафениб ва варфаринни бир вақтда қабул қилиш протромбин вақти ва халқаро нормаллаштирилган нисбатнинг (ХНН) ўртача қийматларини плацебога нисбатан ўзгаришига олиб келмаган. Лекин варфарин ва сорафениб билан қўшма даволанаётган барча беморларда ХНН ни мунтазам аниқлаш тавсия этилади.
Цитохром Р450 гурухига мансуб бўлган специфик изоферментларнинг субстрати: мувофиқ цитохром CYP3А4, CYP2D6 ва CYP2С19 субстратлари бўлган мидазолам, декстрометорфан ва омепразолни, ва 4 хафталик сорафениб курсини бир вақтда буюриш, санаб ўтилган препаратларнинг экспозицияси даражасини ўзгаришига олиб келмаган. Бу кузатувлар сорафенибни цитохром Р450 гурухига мансуб бўлган изоферментларни на ингибиция қилмаслиги, на индукция қилмаслигидан далолат беради. Сорафениб ва паклитаксел бир вақтда қўлланиши натижасида, CYP2С8 ёрдамида ҳосил бўлувчи паклитакселнинг фаол метаболити 6-ОН-паклитакселнинг экспозициясини пасайиши эмас, балки ошиши кузатилган. Бу маълумотлар сорафениб in vivo шароитда CYP2С8 нинг ингибитори эмаслигидан далолат беради. Сорафениб ва циклофосфамидни бир вақтда қўллаш, циклофосфамиднинг экспозициясини аҳамиятсиз пасайишига олиб келган, лекин бунда асосан CYP2С8 ёрдамида ҳосил бўлувчи циклофосфамиднинг фаол метаболити 4-ОН-циклофосфамиднинг тизимли экспозициясини пасайиши кузатилмаган. Бу маълумотлар сорафениб in vivo CYP2С8 ингибитори эмаслигидан далолат беради.
Бошқа ўсмаларга қарши препаратлар билан мажмуаси: сорафениб гемцитабин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин ва циклофосфамиднинг фармакокинетикасига клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.
Паклитаксел/карбоплатин
Паклитаксел (225 мг/м2 дан) ва карбоплатинни (AUC = 6) сорафениб (≤400 мг кунига 2 марта) билан бирга, сорафенибни қўллашдаги 3 кунлик интерваллар билан бир вақтда қўллаш, паклитаксел ва карбоплатин буюрилишидан олдин ва кейин, паклитакселнинг фармакокинетикасига ҳеч қандай аҳамиятли таъсир кўрсатмаган.
Паклитаксел (225 мг/м2 дан 3 ҳафтада 1 марта) карбоплатинни (AUC = 6) сорафениб (сорафенибни 400 мг дан кунига 2 марта танафуссиз қўллашда) сорафенибнинг экспозициясини 47% га , паклитакселни – 29% га ва паклитакселнинг 6-ОН ҳосиласини – 50% га ошишига олиб келган. Карбоплатиннинг фармакокинетикаси ўзгармай қолган.
Бу маълумотлар паклитаксел ва карбоплатинни сорафенибни қабул қилишда 3 кунлик интерваллар билан сорафениб билан бирга қабул қилишда, дозага тузатиш киритишнинг зарурати йўқлигини кўрсатади. Сорафениб билан бир вақтда қўллашда уни қўллашдаги танафуссиз, сорафениб ва паклитакселнинг экспозициясини ошишини клиник аҳамияти номаълум бўлиб қолмоқда.
Капецитабин
Каецитабин (750-1050 мг/м2 кунига 2 марта 1-14 кунлари хар 21 кун ўтгач) ва сорафенибни (200 мг дан кунига 2 марта танаффуссиз қабул қилиш) бир вақтда қўллаш, сорафенибнинг экспозициясида ахамиятли ўзгаришларга олиб келмаган, лекин капецитабиннинг экспозицияси 15-50% га, фторурацилнинг (капецитабиннинг метаболити) экспозицияси эса 0-52% га ошган. Бир вақтда сорафениб қабул қилинганида капецитабин ва фторурацилнинг экспозициясини катта бўлмаган ёки ўртача ошишининг клиник аҳамияти номаълум бўлиб қолмоқда.
Доксорубицин/иринотекан
Сорафениб ва доксарубицинни бир вақтда буюриш доксорубициннинг AUC кўрсаткичини 21% га ошишига олиб келади. Сорафениб ва иринотекан бир вақтда буюрилганида унинг фаол метаболити SN-38 кейинчалик UGTIA1 иштирокида метаболизмга учрайди, SN-38 AUC кўрсаткичини 67-120% га ошиши, иринотеканнинг AUC кўрсаткичини 26-42% га ошиши аниқланган. Бу кузатувларнинг клиник аҳамияти номаълум бўлиб қолмоқда.
Доцетаксел
Доцетаксел (75 ёки 100 мг/м2 бир марта хар 21 кун ўтгач) ва сорафениб (200 ёки 400 мг кунига 2 марта 2-19 кунлари 21 кунлик цикл давомида) 3 кунлик интерваллар билан бир вақтда қўлланганида доцетаксел буюрилишидан олдин ва кейин, доцетакселнинг AUC ва Сmax ни мувофиқ 36-80% ва 16-32% га ошиши билан кечган. Сорафениб ва доцетаксел бир вақтда буюрилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Неомицин
Меъда-ичак флорасининг эрадикацияси учун тизимли бўлмаган антибактериал препарат неомицинни бир вақтда қўллаш, сорафенибнинг кейинги экспозициясини пасайиши билан сорафенибнинг энтерогепатик циркуляциясига таъсирига олиб келади. 5 кун давомида неомицин олган соғлом кўнгилликларда, сорафенибнинг ўртача биокираолишлиги 54% гача пасайган. Бу маълумотларнинг клиник аҳамияти номаълум. Сорафенибнинг фармакокинетикасига бошқа антибиотикларнинг таъсири ўрганилмаган, бу таъсир антибиотикларнинг глюкуронидаза фаоллигини пасайтириш қобилияти билан аниқланади деб тахмин қилинади.
Протон насосининг ингибиторлари билан мажмуаси
Омепразол
Омепразолни бир вақтда қўллаш сорафенибнинг фармакокинетикасига таъсир қилмайди. Сорафенибнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.
Махсус кўрсатмалар
Нексавар препарати билан даволашни ўсмаларга қарши препаратларни қўллаш тажрибасига эга бўлган мутахассис кузатуви остида ўтказиш керак.
Нексавар препарати билан даволаш вақтида, вақти-вақти билан периферик қон кўрсаткичларини (шу жумладан лейкоцитар формула ва тромбоцитларни) назорат қилиш керак.
Нексавар препарати қабул қилинганида энг кўп учрайдиган ножўя реакциялар қўл-оёқлар сохасидаги тери реакциялари (кафт-товон эритродиэстезияси) ва тошма бўлган. Кўпчилик ҳолларда улар 1-нчи ва 2-нчи оғирлик даражасида бўлган ва асосан Нексавар препарати билан даволашнинг биринчи олти ойи давомида намоён бўлган. Теридаги токсик реакцияларни даволаш учун симптоматик таъсирга эга бўлган махаллий препаратларни ишлатиш мумкин. Зарурати бўлганида даволаш вақтинча тўхтатилади ва/ёки Нексавар препаратининг дозаси ўзгартирилади ёки, тери реакцияларининг оғир ёки такрорланувчи ҳолларида, Нексавар препарати билан даволаш бекор қилинади.
Нексавар препарати билан даволаш олган беморларда, артериал гипертензияни учраш тез-тезлигини ошиши қайд қилинган. Артериал гипертензия одатда енгил ёки ўртача характерга эга бўлган, даволашнинг бошида кузатилган ва стандарт антигипертензив препаратлар билан даволашда бартараф бўлган. Нексавар препарати билан даволаш вақтида артериал босимни мунтазам назорат қилиш ва зарурати бўлганида унинг ошишини антигипертензив даволаш билан мувофиқлаштириш керак. Оғир ёки барқарор артериал гипертензия ривожланган ёки адекват антигипертензив даволаш ўтказилишига қарамай, гипертоник криз юз берган ҳолларда, Некавар препарати билан даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш керак.
Нексавар препарати қон кетишлари хавфини ошишига олиб келиши мумкин. Тиббий аралашувни талаб қилувчи хар қандай қон кетишлар пайдо бўганида, Некавар препарати билан даволашни тўхтатиш масаласини кўриб чиқиш тавсия этилади. Қон кетишининг потенциал хавфини ҳисобга олиб, қалқонсимон безининг дифференциацияланган раки бўлган пациентларда Нексавар препаратини буюриш олдидан, трахея, бронхлар ва қизилўнгачнинг ўсмали инфильтратларини маҳаллий даволашни ўтказиш керак. Варфарин ва Нексавар препарати бирга буюрилганида, айрим пациентларда қоновчанлик ёки Халқаро Нормаллаштирилган Нисбатни (ХНН) ошишини камдан-кам эпизодлари аниқланган. Варфарин ва Нексавар препарати бирга буюрилганида протромбин вақтини, ХНН, қоновчанликнинг клиник белгаларини мунтазам аниқлаш керак.
Хирургик аралашувлар ўтказилган ҳолларда эҳтиёткорлик чораси сифатида Нексавар препарати билан даволашни вақтинчалик тўхтатиш тавсия этилади. Хирургик аралашувлардан кейин Нексавар препаратини қабул қилишни қайта бошлашга тааллуқли клиник кузатувлар, жуда кам. Шунинг учун хирургик аралашувлардан кейин Нексавар препарати билан даволашни қайта бошлаш хақидаги қарор, жароҳатнинг битишини адекватлигини клиник баҳолашга асосланиши керак.
Ишемия ва/ёки миокард инфаркти юз бергани, Нексавар препарати билан даволашни вақтинчалик ёки доимий тўхтатиш керак.
Нексавар препаратини қўллаш QT/QTc интервалини узайишига олиб келиши аниқланган, бу юрак қоринчалари аритмияларини ривожланиш хавфини ошириши мумкин. QTc интервалини жорий ошиши бўлган ёки бундай ҳолатни ривожланиш хавфи бўлган қуйидаги пациентларда: QT интервалини туғма узайиш синдроми бўлган; юқори умумий дозада антрациклинлар билан даволаш олаётган; маълум антиаритмик воситаларни ёки QT интервалини узайишига олиб келувчи бошқа дори препаратларини олаётганлар; шунингдек электролитли бузилишлари бўлган пациентларда ҳам, шу жумладан гипокалиемия, гипокальциемия ёки гипомагниемияда Нексавар препаратини эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Бундай пациентларда Нексавар препарати қўлланганида вақти-вақти билан электрокардиографик назоратни ўтказиш ва электролитлар (магний, калий, кальций) нинг концентрациясини ўлчаш керак.
Меъда-ичак йўлларини тешилиши камроқ учрайди ва Нексавар препаратини олган 1% дан камроқ беморларда таърифланган. Айрим ҳолларда бу ходисалар қорин бўшлиғидаги ўсмалар билан боғлиқ бўлмаган. Меъда-ичак йўлларини тешилиши ҳолларида Нексавар препарати билан даволашни бекор қилиш керак.
Жигар фаолиятини оғир бузилишлари (Чайлд-Пью таснифи бўйича С синфи) бўлган беморларда Нексавар препаратини қўллаш бўйича ҳеч қандай маълумотлар йўқ. Сорафениб асосан жигар орқали чиқарилиши туфайли, жигар фаолиятини оғир бузилишлари бўлган беморларда препаратнинг таъсири кучайиши мумкин.
Қалқонсимон безининг дифференциацияланган раки бўлган пациентларда Нексавар препарати қўлланганида, қонда кальцийнинг концентрациясини назорат қилиш тавсия этилади. Қалқонсимон безининг дифференциацияланган раки бўлган, айниқса анамнезида гипотиреози бўлган пациентлардаги клиник текширишларда, буйрак-хужайраси ва жигар-хужайраси раки бўлган пациентларга қараганда, гипокальциемиянинг кўпроқ ва оғирроқ кўринишлари аниқланган.
Қалқонсимон безининг дифференциацияланган раки бўлган Нексавар препарати билан даволанган беморларнинг бир қисмида тиреотроп гормонининг концентрацияси 0,5 мЕд/л дан юқори бўлган. Бундай пациентларда Нексавар препарати қўлланганида тиреотроп гормонининг концентрациясини назорат қилиш керак. Асосан UGT1A1 иштирокида метаболизмга учрайдиган/чиқариладиган препаратлар (масалан, иринотекан) билан бирга Неквавар эҳтиёткорлик билан буюрилади.
Доцетаксел (75 ёки 100 мг/м2 ) ва Нексавар препарати (200 ёки 400 мг кунига 2 марта 3 кунлик интерваллар билан доцетакселни буюришдан олдин ёки кейин бир вақтда қўллаш, доцетакселнинг AUC ни 36-80% га ошиши билан бирга кечган. Нексавар препарати ва доцетаксел бир вақтда буюрилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.
Неомицинни бир вақтда қўллаш сорафенибнинг биокираолишлигини пасайишига олиб келиши мумкин.
Икки рандомизацияланган плацебо-назоратли тадқиқотларда платина препаратлари (карбоплатин/паклитаксел ва алоҳида гемцитабин/цисплатин) асосидаги икки компонентли химиотерапиянинг биринчи қатори сифатида сорафениб билан мажмуада ёки усиз ўпканинг майда хужайрали бўлмаган ракининг (ЎМХБР) кечки босқичлари бўлган пациентларда қўллаш хавфсизлиги ва самарадорлиги солиштирилганда, умумий яшаб қолишни яхшиланиши бўйича маълумотлар олишга эришилмаган. Хавфсизлиги бўйича маълумотлар умуман олганда, илгари таърифланган натижаларга мувофиқ бўлган. Лекин, иккала текширишларда ўпканинг ясси хужайрали раки бўлган сорафениб билан мажмуада платина препаратлари асосидаги икки компонентли химиотерапия олган пациентлар гурухида, фақат платина препаратлари асосидаги икки компонентли химиотерапия олган пациентлар гурухига нисбатан юқорироқ ўлим кўрсаткичи аниқланган (паклитаксел/карбоплатин: хавфлар нисбати 1,81, 95%; ишонч интервали 1,19-2,7; гемцитабин/карбоплатин: хавфлар нисбати 1,22, 95%; ишонч интервали 0,82-1,80). Бу ҳолатни аниқловчи сабаблар аниқланган эмас.
Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши
Ҳомиладорлик
Нексавар препарати билан даволаш даврида аёллар ҳомиладорлик юз беришидан сақланишлари керак. Репродуктив қобилияти сақланган аёлларга Нексавар препарати ҳомила учун потенциал хавф туғдириши мумкинлиги тўғрисида маьлумот бериш керак, у тератогенлик, ҳомилани яшаб қолиш муаммолари ва эмбриотоксикликни ўз ичига олади. Нексавар препарати билан даволаш вақтида ва даволашдан кейин энг камида 2 хафта давомида контрацепциянинг ишончли усулларини қўллаш керак.
Ҳомиладор аёлларда Нексавар препаратининг тадқиқотлари ўтказилмаган. Хайвонлардаги тадқиқотларда сорафенибнинг ушбу модданинг ривожланиш нуқсонларини чақириш ҳусусиятини ўз ичига олувчи, репродуктив токсиклиги кўрсатилган. Каламушларда ўтказилган тажрибаларда сорафениб ва унинг метаболитларини йўлдош орқали ўтиши кўрсатилган. Сорафенибни хомилада ангиогенезни сусайтириши таҳмин қилинади.
Эмизиш даври
Сорафенибни аёл сути билан чиқарилиши номаълум. Хайвонларда сорафенибни ва/ёки унинг метаболитларини сут билан чиқарилиши аниқланади. Кўпчилик дори воситалари кўкрак сути билан чиқарилиши ва сорафенибни эрта ёшли болаларга таъсири ўрганилмаганлиги туфайли, аёллар Нексавар препарати билан даволаниш даврида эмизишдан сақланишилари керак.
Препарат болалар олаолмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.
Дозани ошириб юборилиши
Доза ошириб юборилган ҳолларда юқорида санаб ўтилган ноҳуш кўринишлар, айниқса диарея ва тери реакциялари кучайиши мумкин.
Даволаш симптоматик, Сорафенибга антидот номаълум.
Чиқарилиш шакли
Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар 200 мг. 28 таблеткадан ПП/А1 блистер. 4 блистердан қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.
Сақлаш шароити
25оС дан юқори бўлмаган ҳароратда.
Яроқлилик муддати
3 йил.
Дорихоналардан бериш тартиби
Рецепт бўйича.
