Липримар

ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

ЛИПРИМАР^®

LIPRIMAR

Препаратнинг савдо номи: Липримар^®

Таъсир этувчи модда (ХПН): аторвастатин

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар

Таркиби

Плёнка қобиқ билан қопланган 1 таблеткада қуйидагилар сақланади:

фаол модда: аторвастатин кальций (10 мг, 20 мг, 40 мг ёки 80 мг аторвастатинга эквивалент)

ёрдамчи моддалар: кальций карбонати, микрокристалл целлюлоза, лактоза моногидрати, натрий кроскармеллезаси, полисорбат-80, гипролоза, магний стеарати;

парда қобиғи: оқ опадрай YS-1-7040 (гипромеллоза, полиэтиленгликол, титан диоксиди, тальк сақлайди), симетикон эмульсияси (симетикон, стеарин эмульгатори, сорбин кислотасини, сув сақлайди).

Таърифи:

10 мг ли таблеткалар: оқ, думалоқ, бир томонида “10” ва бошқа томонида “ATV” гравировкаси бўлган қобиқ билан қопланган таблеткалар.

20 мг ли таблеткалар: оқ, думалоқ, бир томонида “20” ва бошқа томонида “ATV” гравировкаси бўлган қобиқ билан қопланган таблеткалар.

40 мг ли таблеткалар: оқ, думалоқ, бир томонида “40” ва бошқа томонида “ATV” гравировкаси бўлган қобиқ билан қопланган таблеткалар.

80 мг ли таблеткалар: оқ, думалоқ, бир томонида “80” ва бошқа томонида “ATV” гравировкаси бўлган қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Фармакотерапевтик гуруҳи: гиполипидемик восита – ГМГ-КоА-редуктаза ингибитори

АТХ коди: С10АА05

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Аторвастатин – стероидларнинг ўтмишдоши – 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоАни мевалонатга айлантирувчи муҳим фермент ГМГ-КоА-редуктазанинг селектив рақобатли ингибиторидир.

Гомозигот ва гетерозигот наслий гиперхолестеринемия, гиперхолестеринемияларнинг наслий бўлган шакллари ва аралаш дислипидемияси бўлган пациентларда аторвастатин қон плазмасида умумий холестерин (Хс), паст зичликдаги липопротеид холестерини (Хс-ПЗЛП) ва В аполипопротеин (апо-В) концентрациясини, шунингдек жуда паст зичликдаги липопротеид холестерини (Хс-ЖПЗЛП) ва триглицеридлар (ТГ) концентрациясини пасайтиради, юқори зичликдаги липопротеид холестеринининг (Хс-ЮЗЛП) концентрациясини ошишини чақиради.

Аторвастатин ГМГ-КоА-редуктаза ва жигарда холестерин синтезини ингибиция қилиб, қон плазмасида холестерин ва липопротеидларнинг концентрациясини камайтиради ва хужайралар юзасида “жигар” ПЗЛП рецепторлари сонини оширади, бу Хс-ПЗЛП ни қамраб олиниши ва катаболизмини кучайишига олиб келади.

Аторвастатин Хс-ПЗЛП ни ҳосил бўлиши ва ПЗЛП заррачаларининг сонини камайтиради, ПЗЛП-заррачаларининг ижобий сифатли ўзгаришлари билан бирга, ПЗЛП-рецепторларининг фаоллигини яққол ва барқарор ошишини чақиради, шунингдек бошқа гиполипидемик воситалар билан даволашга чидамли гомозигот наслий оилавий гиперхолестеринемияси бўлган пациентларда Хс-ПЗЛП концентрациясини пасайтиради.

Аторвастатин 10 мг дан 80 мг гача дозада умумий холестериннинг концентрациясини 30%-46%, Хс-ПЗЛП – 41%-61% га, аполипопротеин-В 34%-50% га ва ТГ – 14%-33% га пасайтиради. Даволаш натижалари гетерозигот оилавий гиперхолестеринемия, гиперхолестеринемиянинг оилавий бўлмаган шакллари ва аралаш гиперлипидемияси, шу жумладан инсулинга қарам қандли диабети бўлган пациентларда ўхшаш бўлган.

Алоҳида гипертриглицеридемияси бўлган пациентларда аторвастатин умумий холестерин, Хс-ПЗЛП, Хс-ЖПЗЛП, апо-В ва ТГ концентрациясини камайтиради ва Хс-ПЗЛП концентрациясини оширади. Дисбеталипопротеинемияси бўлган пациентларда аторвастатин оралиқ зичликдаги липопротеидининг холестерини концентрациясини камайтиради.

Фредриксон таснифи бўйича IIа ва IIb турдаги гиперлипопротеинемияси бўлган пациентларда, аторвастатин билан даволашда Хс-ЮЗЛП концентрациясини ошишининг ўртача кўрсаткичи дастлабки кўрсаткичга нисбатан 5,1%-8,7% ни ташкил қилади ва дозага боғлиқ эмас. Нисбатларнинг кўрсаткичларини дозага боғлиқ сезиларли камайиши: умумий холестерин/Хс-ЮЗЛП ва Хс-ПЗЛП/Хс-ЮЗЛП мувофиқ 29%-44% ва 37%-55% қайд этилади.

Липримар^® 80 мг дозада 16-хафталик курсдан кейин ишемик асоратларни ривожланиш хавфини ва ўлим кўрсаткичларини 16% га, миокард ишемияси белгилари билан кечувчи стенокардия туфайли қайта госпитализация хавфини 26% га ишончли равишда камайтиради (жадал гиполипидемик даволаш фонида миокард ишемияси яққоллик даражасини камайишини ўрганиш юзасидан тадқиқот (MIRACL)). Хс-ПЗЛП нинг дастлабки концентрацияси ҳар хил бўлган пациентларда аторвастатин ишемик асоратлар ва ўлим хавфини (Q тишчасиз миокард инфаркти бўлган пациентларда ва ностабил стенокардияси бўлган эркакларда, аёлларда ҳам, 65 ёшдан кичик ва катта пациентларда ҳам) камайишини чақиради.

Қон плазмасида Хс-ПЗЛП нинг концентрациясини пасайиши, қон плазмасидаги унинг концентрациясига нисбатан, препаратнинг дозасига кўпроқ мос келади. Доза терапевтик самарани ҳисобга олган ҳолда танланади (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг). Даволаш бошланганидан кейин 2 хафта ўтгач терапевтик самарага эришилади, 4 хафтадан кейин максимумга эришилади ва бутун даволаш жараёни давомида сақланади.

Юрак-қон томир асоратларини профилактикаси

Аторвастатин 10 мг дозада артериал гипертензияси ва уч ва ундан ортиқ хавф омиллари бўлган пациентларда плацебога нисбатан фатал ва нофатал инфарктларни камайтиради (Юрак касалликларининг якунини баҳолаш бўйича Инглиз-Скандинавия тадқиқоти (ASCOT-LLA)).

Аторвастатин 10 мг дозада 1-жадвалда келтирилган асоратларни ривожланиш хавфини  камайтиради.

1-жадвал.

Қандли диабет

Қандли диабети бўлган пациентларда аторвастатин билан даволаш пациентнинг жинси, ёши ёки ХС-ПЗЛПнинг дастлабки концентрациясидан қатъий назар, қуйидаги юрак-қон томир асоратларини (2-жадвал) ривожланиш хавфини пасайтирган (қандли диабетнинг 2 типида аторвастатинни қўллашни ўрганиш бўйича тадқиқот (CARDS тадқиқоти)).

2-жадвал.

Атеросклероз

ЮИК бўлган пациентларда аторвастатин суткада 80 мг дозада 1,8 ойлик даволаш давомида атероманинг умумий хажмини 0,4% га камайишига олиб келган (жадал гиполипидемик даволаш фонида коронар атеросклерозни ортга ривожланишини ўрганиш бўйича тадқиқот (REVERSAL тадқиқоти)).

Такрорий  инсульт

Аторвастатин суткада 80 мг дозада анамнезида ЮИК бўлмаган инсульт ёки транзитор ишемик хуружни (ТИХ) ўтказган пациентларда плацебога нисбатан қайта фатал ва нофатал инсульт хавфини 15% га камайтирган (холестерин концентрациясини жадал пасайтиришда инсультни олдини олинишини ўрганиш юзасидан тадқиқот (SPARCL)). Бунда асосий юрак-қон томир ва реваскуляризация муолажалари асоратларининг хавфи аҳамиятли даражада камайган. Аторвастатин билан даволашда юрак-қон томир бузилишларининг хавфини камайиши, бирламчи ёки такрорий геморрагик инсульт бўлган беморлар гуруҳидан ташқари, барча пациентлар гуруҳларида кузатилган.

Юрак-қон томир асоратларини иккиламчи профилактикаси

ЮИК бўлган пациентларда аторвастатин 80 мг дозада, 10 мг дозага нисбатан, 3-жадвалда келтирилган асоратларни ривожланишини ишончли пасайтиради (TNT-тадқиқоти – липидларнинг янги мақсадли концентрацияларига эришишгача даволаш юзасидан тадқиқот маълумотлари бўйича).

3-жадвал.

Фармакокинетикаси

Сўрилиши

Ичга қабул қилинганидан кейин аторвастатин тез сўрилади: қон плазмасида унинг максимал концентрациясига эришиш вақти (ТС_max) 1-2 соатни ташкил этади. Аёлларда эркакларга нисбатан, аторвастатиннинг максимал концентрацияси (С_max) 20% га юқори, “концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдон (AUC) эса – 10% га паст. Сўрилиш даражаси ва қон плазмасидаги концентрацияси дозага пропорционал равишда ошади. Таблетка шаклидаги аторвастатиннинг биокираолишлиги, эритма кўринишидаги аторвастатинга нисбатан 95-99% ни ташкил этади. Мутлоқ биокираолишлиги – тахминан 14% ни, ГМГ-КоА-редуктазага нисбатан ингибиция қилувчи фаоллигининг тизимли биокираолишлиги эса – тахминан 30% ни ташкил этади. Паст даражали тизимли биокираолишлиги меъда-ичак йўлларининг шиллиқ қаватида ва/ёки жигар орқали “бирламчи ўтиш” даги тизим олди метаболизми билан боғлиқ. Овқат истеъмол қилиш препаратни сўрилиш тезлиги ва даражасини пасайтиради (мувофиқ равишда 25% ва 9% га, бу ҳақида С_max ва AUC ни аниқлаш натижалари гувоҳлик беради), бироқ Хс-ПЗЛП ни пасайиши аторвастатинни оч қоринга қабул қилингандаги шундай пасайиши билан бир хил бўлган. Аторвастатинни кечқурун қабул қилингандан кейин, тонгги вақтларда қабул қилинганига нисбатан, унинг қон плазмасидаги концентрацияси паст (С_max ва AUC, тахминан 30% га паст) бўлишига қарамай, препаратни қабул қилиш вақтидан қатъий назар, Хс-ПЗЛП нинг концентрациясини пасайиши препаратни қабул қилинаётган суткадаги вақтга боғлиқ эмас.

Тақсимланиши

Аторвастатиннинг ўртача тақсимланиш хажми тахминан 381 л ни ташкил қилади. Плазма оқсиллари билан боғланиши камида 98% ни ташкил этади. Эритроцитлар/плазмадаги миқдорининг нисбати тахминан 0,25 ни ташкил қилади, яъни аторвастатин эритроцитларга ёмон киради.

Метаболизми

Аторвастатин орто- ва пара-гидроксилланган ҳосилалари ва β-оксидланишнинг турли маҳсулотларини ҳосил қилиб, аҳамиятли даражада метаболизмга учрайди. In vitro шароитида орто- ва парагидроксилланган метаболитлари ГМГ-КоА-редуктазага аторвастатиннинг таъсири билан бир хил ингибиция қилувчи таъсир кўрсатади. ГМГ-КоА-редуктазанинг фаолигини тахминан 70% га пасайиши, қонда айланиб юрувчи фаол метаболитларининг таъсири ҳисобига юз беради. In vitro шароитлардаги тадқиқотларнинг натижалари жигарнинг цитохром CYP3A4 изоферменти аторвастатиннинг метаболизмида муҳим роль ўйнашидан далолат беради. Бу фактни ушбу изоферментнинг ингибитори ҳисобланган эритромицинни бир вақтда қабул қилинганда қон плазмасида препаратнинг концентрацияси ошишини тасдиқлайди. Шунингдек in vitro шароитидаги тадқиқотлар аторвастатин цитохром CYP3A4 изоферментининг кучсиз ингибитори эканлигини кўрсатди. Аторвастатин асосан цитохром CYP3A4 изоферменти томонидан метаболизмга учровчи терфенадиннинг қон плазмасидаги концентрациясига клиник аҳамиятли даражада таъсир кўрсатмайди, шунинг учун унинг цитохром CYP3A4 изоферментининг бошқа субстратларининг фармакокинетикасига аҳамиятли даражада таъсир кўрсатишини эҳтимоли кам (“Бошқа дори препаратлари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Чиқарилиши

Аторвастатин ва унинг метаболитлари асосан жигар ва/ёки жигардан ташқари метаболизмидан (аторвастатин кучли ичак-жигар рециркуляциясига учрамайди) кейин сафро билан чиқарилади. Препаратнинг ярим чиқарилиш даври (Т_1/2) тахминан 14 соатни ташкил қилади, препаратнинг ГМГ-КоА-редуктазага нисбатан ингибиция қилувчи самараси тахминан 70% айланиб юрувчи метаболитлари фаоллиги билан белгиланади ва уларнинг мавжудлиги туфайли тахминан 20-30 соат сақланади. Ичга қабул қилинганидан кейин препаратнинг қабул қилинган дозасини 2% дан  камроғи сийдикда аниқланади.

Алоҳида гуруҳ пациентлари.

Кекса ёшдаги пациентлар

Ёш пациентларга нисбатан 65 ёшдан ошган пациентларда аторвастатиннинг қон плазмасидаги концентрацияси юқори (С_max тахминан 40% га, AUC тахминан 30% га) бўлади. Кекса ёшдаги пациентларда умумий популяция билан солиштирганда, препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги ёки гиполипидемик даволаш мақсадларига эришиш орасида фарқлар аниқланмаган.

Болалар

8 хафталик очиқ клиник тадқиқотда гетерозигот оилавий гиперхолестеринемияси ва холестерин-ПЗЛП дастлабки концентрацияси ≥ 4 ммоль/л бўлган болалар 5 мг ёки 10 мг ли чайналадиган таблеткалар кўринишида ёки қобиқ билан қопланган таблеткалар кўринишида мувофиқ равишда 10 мг ёки 20 мг дозада суткада бир марта аторвастатин билан даволанганлар. Аторвастатин қабул қилган популяциянинг фармакокинетик моделидаги ягона муҳим ковариат – бу тана вазни бўлган. Болаларда аторвастатиннинг тахминий клиренси пациентнинг тана вазни бўйича аллометрик ўлчанганда катта ёшдаги пациентлардаги худди шундай кўрсаткичдан фарқ қилмаган. Аторвастатин ва о-гидроксиаторвастатиннинг таъсир диапазонида ХС-ПЗЛП ва ХС концентрациясини кетма-кет пасайиши аниқланган.

Буйрак функциясини етишмовчилиги

Буйраклар функциясини бузилиши аторвастатиннинг қон плазмасидаги концентрациясига ёки унинг липид алмашинувига бўлган самарасига таъсир қилмайди, шунинг учун буйрак функциясини бузилиши бўлган пациентларда дозани ўзгартириш талаб қилинмайди (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг).

Аторвастатинни буйрак етишмовчилигининг терминал босқичи бўлган пациентларда қўлланишини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Аторвастатинни қон плазмаси оқсиллари билан жадал боғланиши туфайли гемодиализ жараёнида чиқарилмайди.

Жигар функциясини етишмовчилиги

Жигарнинг алкоголли циррози (Чайлд-Пью таснифи бўйича В синфи) бўлган пациентларда препаратнинг концентрацияси аҳамиятли даражада ошади (С_max тахминан 16 марта, AUC тахминан 11 марта) (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг).

ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларини, шу жумладан аторвастатинни жигарда қамраб олиниши OATP1B1 транспортери иштирокида рўй беради. SLCO1B1 ни генетик жиҳатдан полиморфизми бўлган пациентларда аторвастатинни экспозициясини ошиш хавфи бўлади, бу рабдомиолизни ривожланиш хавфини ошишига олиб келиши мумкин. OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) ни кодловчи геннинг полиморфизми, бундай генотипик ўзгаришлари (c.521TT) бўлмаган пациентларга нисбатан, аторвастатинни экспозициясини (AUC) 2,4 марта ошиши билан боғлиқ бўлади. Жигар томонидан аторвастатинни қамраб олинишини генетик бузилишлар билан боғлиқ издан чиқиши шундай пациентларда ҳам кузатилиши мумкин. Препаратнинг самарадорлиги юзасидан рўй бериши мумкин бўлган оқибатлар маълум эмас.

Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири

4 жадвал. Аторвастатиннинг фармакокинетикасига бошқа

препаратларнинг таъсири

^& ўзгариш коэффициенти [(I-B)/B], бу ерда I = ўзаро таъсир вақтида фармакокинетик кўрсаткичлар ва B = нормада фармакокинетик кўрсаткичлар;

* Грейпфрут шарбатини анча кўп миқдорда (суткада ≥ 750  мл – 1,2 л) истеъмол қилинганда AUC ни (1,5 мартагача) ва/ёки C_max ни (0,71 мартагача) анча каттароқ ошиши аниқланган;

** Намуна препарат қабул қилингандан кейин 8-16 соатдан сўнг бир марта олинган;

^† Рифампицин икки томонлама ўзаро таъсир қилиш механизмига эга бўлганлиги туфайли, аторвастатин ва рифампицинни бир вақтда юбориш тавсия қилинади. Аторвастатинни рифампициндан кейин бироз кечроқ қабул қилиш қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини анча пасайишига олиб келади.

‡ Саквинавир ва ритонавирнинг ушбу тадқиқотда қўлланилган дозалари, клиник амалиётда қўлланилаётган дозаларидан фарқ қилади. Шуни ҳисобга олиш лозимки, клиник шароитда қўлланганда аторвастатиннинг экспозициясини ошиши, ушбу тадқиқотда кузатиладигандан анча юқорироқдир. Шу боисдан аторвастатиннинг анча пастроқ дозасини қўллаш керак.

5 жадвал. Бошқа препаратларнинг фармакокинетикасига

аторвастатиннинг таъсири

 0,19

 0,23

 0,30

10 мг, бир мартаТипранавир 500 мг суткада 2 марта/ритонавир 200 мг суткада 2 марта, 7 кун давомидаЎзгармайдиЎзгармайди10 мг суткада бир марта, 4 кун давомидаФосампренавир 1400 мг суткада 2 марта, 14 кун давомида 0,27 0,1810 мг суткада бир марта, 4 кун давомидаФосампренавир 700 мг суткада 2 марта/ритонавир 100 мг суткада 2 марта, 14 кун давомидаЎзгармайдиЎзгармайди

^& ўзгариш коэффициенти [(I-B)/B], бу ерда I = ўзаро таъсир вақтида фармакокинетик кўрсаткичлар ва B = нормада фармакокинетик кўрсаткичлар;

Қўлланилиши

Бирламчи гиперхолестеринемия (гетерозигот оилавий ва оилавий бўлмаган гиперхолестеринемия (Фредериксон бўйича IIа тур));

Мажмуавий (аралаш) гиперлипидемия (Фредериксон бўйича IIа ва IIb турлари);

Дисбеталипопротеинемия (Фредериксон бўйича III тур) (парҳезга қўшимча сифатида);

Парҳезга резистент бўлган оилавий эндоген гипертриглицеридемия (Фредериксон бўйича IV тур);

Парҳез билан даволаш ва бошқа нофармакологик даволаш усулларнинг самарадорлиги етарли бўлмаган ҳолларда гомозигот оилавий гиперхолестеринемия;

ЮИК клиник белгилари бўлмаган, аммо уни ривожланиш хавф омиллари – никотинга қарамлик, артериал гипертензия, қандли диабет, қон плазмасида Хс-ЮЗЛП нинг паст концентрациялари, генетик мойиллик бўлган пациентларда, шу жумладан дислипидемия фонида юрак-қон томир асоратларини бирламчи профилактикаси;

Ўлим, миокард инфаркти, инсульт, стенокардия ва реваскуляризация зарурати туфайли қайта госпитализациянинг умумий кўрсаткичини пасайтириш мақсадида ЮИК бўлган пациентларда юрак-қон томир асоратларини иккиламчи профилактикасида қўлланилади.

Педиатрия амалиётда 10-17 ёшдаги пациентларда:

Липримар^® умумий холестерин, паст зичликдаги липопротеид холестерини ва аполипопротеин В миқдорини гетерозигот оилавий гиперхолестеринемияси бўлган пациентларга парҳезга ёрдамчи восита сифатида буюрилади, агарда парҳезга амал қилинганида қуйидаги шартлар аниқланса:

а. Хс-ПЗЛП миқдори > 190 мг/дл ташкил қилади

б. Хс-ПЗЛП миқдори > 160 мг/дл ташкил қилади ва

• оилавий анамнезида ёшдагик даврида юрак-қон томир касалликларини пайдо бўлиши ҳоллари борлиги ёки
• пациентда юрак-қон томир касалликларини ривожланиш хавфининг иккита ёки ундан кўп омилларини борлиги.

Қўллаш усули ва дозалари.

Ичга қабул қилиш учун буюрилади. Овқат қабул қилишдан қатъий назар, сутканинг исталган вақтида қабул қилиш мумкин.

Липримар^® препарати билан даволашни бошлашдан олдин парҳез, жисмоний машқлар ва семизлик билан хасталанган пациентларда тана вазнини камайтириш ёрдамида, шунингдек асосий касалликни даволаш билан гиперхолестеринемияни назорат қилишга эришишга ҳаракат қилиш керак.

Препаратни пациентга буюришда даволашнинг бутун даври давомида амал қилиши керак бўлган стандарт гипохолестеринемик парҳезни тавсия қилиш керак.

Препаратнинг дозаси суткада 1 марта 10 мг дан 80 мг гача ўзгариб туради ва Хс-ПЗЛП нинг дастлабки миқдори, даволаш мақсади ва ўтказилаётган даволашга индивидуал жавобни ҳисобга олган ҳолда титрланади.

Препаратнинг максимал суткалик дозаси 80 мг ни ташкил қилади.

Даволашни бошида ва/ёки Липримар^® препаратининг дозасини ошириш вақтида ҳар 2-4 хафтада қон плазмасида липидлар миқдорини назорат қилиш ва препаратнинг дозасига мувофиқ тарзда тузатиш киритиш керак.

Бирламчи гиперхолестеринемия ва мажмуавий (аралаш) гиперлипидемия.

Кўпчилик пациентлар учун Липримар^® препаратининг дозаси суткада 1 марта 10 мг ни ташкил этади; терапевтик самараси 2 хафта давомида намоён бўлади ва одатда 4 хафта давомида максимумга эришади. Узоқ муддатли даволашда самараси сақланиб туради.

Гомозигот оилавий гиперхолестеринемия.

Кўпчилик ҳолларда 80 мг дан суткада 1 марта буюрилади (Хс-ПЗЛП миқдорини 18-45% га камайиши кузатилади).

Гетерозигот оилавий гиперхолестеринемия.

Бошланғич доза суткада 10 мг ни ташкил этади. Дозани индивидуал равишда танлаш ва дозанинг долзарблигини хар 4 хафтада суткада 40 мг гача ошириш эҳтимоли билан баҳолаш керак. Сўнгра доза максимал – суткада 80 мг гача оширилиши мумкин, ёки аторвастатинни 40 мг дозада қабул қилиш билан бирга ўт кислоталарининг секвестрантларини бирга қўшиб қўллаш мумкин.

Юрак-қон томир касалликларини олдини олиш.

Бирламчи профилактикани ўрганиш юзасидан тадқиқотларда аторвастатиннинг дозаси суткада 10 мг ни ташкил қилган. ХС-ПЗЛП нинг замонавий тавсияларга мувофиқ кўрсаткичларига эришиш мақсадида дозани ошириш талаб этилиши мумкин.

10-17 ёшдаги болаларда гетерозигот оилавий гиперхолестеринемияда қўлланиши.

Тавсия қилинган бошланғич дозаси – суткада 1 марта 10 мг ни ташкил қилади. Доза клиник самарага қараб, 20 мг гача оширилиши мумкин. 20 мг дан ортиқ дозани (0,5 мг/кг дозага мувофиқ келади) қўллаш тажрибаси чекланган.

Препаратнинг дозасини гиполипидемик даволаш мақсадига боғлиқ ҳолда титрлаш керак. Дозага тузатиш киритиш 4 хафтада 1 марта ёки ундан ортиқ интервал билан ўтказилиши керак.

Жигар функциясини етишмовчилиги

Жигар функциясини етишмовчилигида “жигар” трансаминазалари: аспартатаминотрансфераза (АСТ) ва аланинаминотрансфераза (АЛТ) фаоллигини доимий назорати билан бирга, Липримар^® препаратининг дозасини камайтириш керак.

Буйрак функциясини етишмовчилиги.

Буйрак функциясини бузилиши қон плазмасида аторвастатиннинг концентрацияси ёки Хс-ПЗЛП миқдорини камайиши даражасига таъсир қилмайди, шунинг учун препаратнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Кекса ёшдаги пациентлар.

Умумий папуляцияга нисбатан, кекса ёшдаги пациентларда Липримар^® препаратининг самарадорлиги, хавфсизлиги ёки терапевтик самараси орасида фарқ аниқланмаган ва дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди (“Фармакокинетикаси” бўлимига қаранг).

Бошқа дори воситалари билан мажмуада қўлланилиши.

Циклоспорин билан, телапревир ва типранавир/ритонавир мажмуаси билан бирга қўллаш зарурати бўлганида Липримар^® препаратининг дозаси 10 мг дан ошмаслиги керак (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

ОИТВ протеазаси ингибиторлари, С гепатити протеазаси ингибиторлари (боцепревир), кларитромицин ва итраконазол билан бир вақтда қўлланганда аторвастатиннинг энг паст самарали дозасини қўллаш ва эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Ножўя таъсирлари

Липримар^® одатда яхши ўзлаштирилади; ножўя таъсирлари одатда енгил ва ўткинчидир.

Ножўя реакциялар учраш тезлигига қараб қуйидаги таснифга мувофиқ тақсимланган: тез-тез – ≥ 1/100 дан < 1/10 гача, тез-тез эмас – ≥ 1/1000 дан < 1/100 гача, кам ҳолларда – ≥ 1/10000 дан < 1/1000 гача, жуда кам ҳолларда – ≤ 1/10000, номаълум – мавжуд маълумотлар асосида баҳолаб бўлмайди.

Руҳиятни бузилиши:

Тез-тез эмас – «даҳшатли» туш кўришлар, уйқусизлик.

Номаълум – депрессия.

Нерв тизими томонидан бузилишлар:

Тез-тез – бош оғриғи.

Тез-тез эмас – бош айланиши, парестезия, гипестезия, таъм сезишни бузилиши, амнезия.

Кам ҳолларда – периферик нейропатия.

Номаълум – хотирани пасайиши ёки йўқолиши.

Кўриш аъзоси томонидан бузилишлар:

Тез-тез эмас – кўз олдида  «парда» пайдо бўлиши.

Кам ҳолларда – кўришни бузилиши.

Эшитиш аъзоси томонидан бузилишлар ва лабиринт бузилишлари:

Тез-тез эмас – қулоқларни шанғиллаши.

Жуда кам ҳолларда – эшитишни йўқолиши.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан бузилишлар:

Тез-тез – томоқда оғриқ, бурундан қон кетиши.

Номаълум – ўпканинг интерстициал касаллигини якка ҳолатлари (одатда узоқ муддат қўлланганда).

Овқат ҳазм қилиш йўллари томонидан бузилишлар:

Тез-тез – қабзият, метеоризм, диспепсия, кўнгил айниши, диарея.

Тез-тез эмас – қусиш, қоринда оғриқ, кекириш, панкреатит, қоринда дискомфорт.

Жигар ва ўт чиқариш йўллари томонидан бузилишлар:

Тез-тез эмас – гепатит.

Кам ҳолларда – холестаз.

Жуда кам ҳолларда – иккиламчи жигар етишмовчилиги.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан бузилишлар:

Тез-тез эмас – эшакеми, терини қичишиши, тошма, алопеция.

Кам ҳолларда – ангионевротик шиш, буллез тошма, полиморф экссудатив эритема (шу жумладан Стивенс-Джонсон синдроми), токсик эпидермал некролиз (Лайелл синдроми).

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқима томонидан бузилишлар:

Тез-тез – миалгия, артралгиялар, қўл-оёқларда оғриқ, мушакларни тортишиши, бўғимларни шиши, белда оғриқ, мушак-суякларда оғриқ.

Тез-тез эмас – бўйинда оғриқ, мушакни кучсизлиги.

Кам ҳолларда – миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (айрим ҳолларда пайни узилиши билан кечади).

Номаълум – иммунитетга боғлиқ некрозга олиб келувчи миопатия.

Жинсий аъзолар ва сут безлари томонидан бузилишлар:

Тез-тез эмас – импотенция.

Жуда кам ҳолларда – гинекомастия.

Умумий бузилишлар ва юбориш жойидаги бузилишлар:

Тез-тез эмас – лоҳаслик, астеник синдром, кўкракда оғриқ, периферик шишлар, кучли толиқиш, иситма.

Лаборатор ва инструментал маълумотлар:

Тез-тез – «жигар» тестлари (АСТ ва АЛТ) натижаларини нормадан силжиши, зардобда креатинфосфокиназа (КФК) фаоллигини ошиши.

Тез-тез эмас – лейкоцитурия.

Номаълум – глюкоза билан бириккан гемоглобин (HbA1) концентрациясини ошиши.

Иммун тизими томонидан бузилишлар:

Тез-тез – аллергик реакциялар.

Жуда кам ҳолларда – анафилаксия.

Моддалар алмашинуви ва озиқланиш томонидан бузилишлар:

Тез-тез – гипергликемия.

Тез-тез эмас – гипогликемия, тана вазнини ошиши, анорексия.

Номаълум – қандли диабет: учраш тезлиги хавф омиллари (қонда глюкоза концентрацияси оч қоринга ≥ 5,6 ммоль/л, тана вазни индекси (ТВИ) > 30 кг/м², триглицеридлар концентрациясини ошиши, анамнезда артериал гипертензия) борлиги ёки йўқлигига боғлиқ.

Қон яратиш аъзолари томонидан бузилишлар:

Кам ҳолларда – тромбоцитопения.

Инфекциялар ва инвазиялар:

Тез-тез – назофарингит.

Болалар

Клиник хавфсизликни ўрганиш бўйича маълумотлар базаси аторвастатин қабул қилган 249 нафар пациент болаларни ўз ичига олади. Улар ичида 7 пациент 6 ёшдан кичик, 14 нафар пациент 6 ёшдан 9 ёшгача бўлган ва 228 нафар пациент 10-17 ёшда бўлганлар.

Нерв тизими томонидан бузилишлар:

Тез-тез: бош оғриғи

Овқат ҳазм қилиш йўллари томонидан бузилишлар:

тез-тез: қоринда оғриқ.

Лаборатор ва инструментал маълумотлар:

тез-тез: аланин аминотрансфераза даражасини ошиши, зардобда креатинфосфокиназа (КФК) фаоллигини ошиши.

Липримар^® препаратини қабул қилиш билан боғлиқ ножўя реакциялар сон жиҳатдан плацебони қабул қилиш фонидаги реакциялар сонидан фарқ қилмаган. Энг кўп учрайдиган ножўя реакциялар, назорат қилиш тезлигидан қатъий назар, инфекциялар экан.

Ҳозирги вақтда болаларда узоқ муддатли қўллаш хавфсизлиги юзасидан чекланган тажриба мавжуд.

Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар.

Препаратнинг ҳар қандай компонентига юқори сезувчанлик.

Жигарнинг фаол касаллиги ёки қон плазмасида “жигар” трансаминазаларининг фаоллигини номаълум генезли, норманинг юқори чегарасидан 3 мартадан ортиқ ошиши. Ҳомиладорлик.

Эмизиш даври.

Контрацепциянинг адекват усулларидан фойдаланмайдиган туғруқ ёшидаги аёллар томонидан қўллаш.

18 ёшгача бўлган пациентлар (ушбу ёш гуруҳида препаратнинг самарадорлиги ва хавфсизлиги бўйича клиник маълумотлар етарли эмас), гетерозигот оилавий гиперхолестеринемия бундан мустасно (10 ёшгача бўлган болаларда қўллаш мумкин эмас).

Фузидат кислотаси билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Туғма лактаза танқислиги, лактозани ўзлаштира олмаслик, глюкоза-галактоз мальабсорбцияда қўллаш мумкин эмас.

Эҳтиёткорлик билан

Алкоголни суистеъмол қилувчи пациентларда; анамнезида жигар касаллиги бўлган пациентларда.

Рабдомиолизни ривожланиш хавф омили (буйрак функциясини бузилиши, гипотиреоз, анамнезида ёки оилавий анамнезида пациентда наслий мушак бузилишлари, ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларининг (статинларнинг) ёки фибратларнинг мушак тўқимасига аллақочон ўтказилган токсик таъсири, анамнезда жигар касалликлари ва/ёки алкоголни анча кўп миқдорларда истеъмол қилувчи пациентлар, 70 ёшдан ошган пациентлар, қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини ошиши кутилаётган вазиятлар (масалан, бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири)) бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак.

Дориларнинг ўзаро таъсири.

ГМК-КоА-редуктаза ингибиторлари билан даволаш вақтида циклоспорин, фибратлар, ва липидлар миқдорини пасайтирувчи дозада никотин кислотаси (суткада 1 г дан ортиқ дозада) ёки CYP3А4 изоферменти ингибиторлари (масалан, эритромицин, кларитромицин, замбуруғларга қарши воситалар – азол ҳосилалари) билан бир вақтда қўлланилганида миопатия хавфи ошади (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Цитохром CYP3A4 изоферменти ингибиторлари

Аторвастатин цитохром CYP3A4 изоферменти томонидан метаболизмга учрагани туфайли, аторвастатинни цитохром CYP3A4 изоферменти ингибиторлари билан бирга қўлланилиши қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. Ўзаро таъсир ва потенция қилиш самарасининг даражаси цитохром CYP3A4 изоферментига таъсирнинг ўзгарувчанлиги билан аниқланади.

CYP3A4 изоферментининг кучли ингибиторлари қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини анча сезиларли ошишига олиб келиши аниқланган. CYP3A4 изоферментининг кучли  ингибиторлари (масалан, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол ва ОИТВ протеазаси ингибиторлари, шу жумладан ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, ва бошқ.) билан бир вақтда қўлланишидан иложи борича сақланиш керак. Агар бу препаратларни бир вақтда қўллаш зарур бўлса, даволашни минимал дозадан бошлаш имкониятини кўриб чиқиш, шунингдек аторвастатиннинг максимал дозасини пасайтириш имкониятини баҳолаш керак.

CYP3A4 изоферментининг ўртача ингибиторлари (масалан, эритромицин, дилтиазем, верапамил ва флуконазол) қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин. ГМК-КоА-редуктаза ингибиторлари (статинлар) ва эритромицинни бир вақтда қўллаш фонида миопатияни ривожланишининг юқори хавфи аниқланган. Амиодарон ёки верапамилни ва аторвастатинни ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Маълумки, ҳам амиодарон ҳам верапамил CYP3A4 изоферментининг фаоллигини ингибиция қилади ва бу препаратларни аторвастатин билан бир вақтда қўлланиши аторвастатиннинг экспозициясини ошишига олиб келиши мумкин. Шу боисдан, CYP3A4 изоферментининг ўртача ингибиторлари бир вақтда қўлланганда аторвастатиннинг максимал дозасини пасайтириш ва пациентнинг ҳолатини тегишли мониторингини ўтказиш керак. Назоратни даволаш бошлангандан кейин ва ингибиторнинг дозасини ўзгартириш фонида амалга ошириш керак.

ОАТР1В1 транспорт оқсилининг ингибиторлари.

Аторвастатин ва унинг метаболитлари ОАТР1В1 ташувчи оқсилининг субстратлари ҳисобланади. ОАТР1В1 ингибиторлари (масалан, циклоспорин) аторвастатиннинг биокираолишлигини ошириши мумкин. Хусусан, аторвастатинни 10 мг дозада ва циклоспоринни суткада 5,2 мг/кг дозада бирга қўллаш, қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини 7,7 марта ошишига олиб келади (“Қўллаш усули ва дозалари” бўлимига қаранг). Гепатоцитларда жигар томонидан қамраб олиниши транпортерларининг функциясини сусайишини аторвастатиннинг концентрациясига таъсири номаълум. Агар бундай препаратларни бир вақтда қўллашдан сақланишнинг иложи бўлмаса, дозаларни камайтириш ва даволашнинг самарадорлигини назорат қилиш тавсия қилинади.

Гемфиброзил / фибратлар

Фибратларни монотерапияда қўллаш фонида вақти-вақти билан ноҳуш реакцияларни, шу жумладан, скелет-мушак тизимига тааллуқли бўлган рабдомиолиз аниқланган. Бундай реакцияларнинг хавфи фибратлар ва аторвастатинни бир вақтда қўлланганда ошади. Агар бундай препаратларни бир вақтда қўллашдан сақланишнинг иложи бўлмаса, унда аторвастатиннинг минимал самарали дозасини қўллаш, шунингдек пациентнинг ҳолатини мунтазам назоратини ўтказиш керак.

Эзетимиб

Эзетимибни қўлланиши нохуш реакциялар, шу жумладан скелет-мушак тизими томонидан рабдомиолизга олиб келиши мумкин. Бундай реакцияларнинг хавфи эзетимиб ва аторвастатинни бир вақтда қўлланганда ошади. Бундай пациентлар учун синчков кузатув тавсия этилади.

Эритромицин/кларитромицин

Аторвастатин ва CYP3A4 изоферментининг ингибиторлари эритромицин (500 мг дан

суткада 4 марта) ёки кларитромицинни (500 мг дан суткада 2 марта) бир вақтда қўлланганда қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини ошиши кузатилган (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Протеаза ингибиторлари

Аторвастатин ва CYP3A4 изоферментининг ингибиторлари сифатида маълум протеаза ингибиторлари билан бир вақтда қўллаш, қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини ошиши билан кечади.

Дилтиазем

Аторвастатинни 40 мг дозада 240 мг дозада дилтиазем билан бирга қўллаш, қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини ошишига олиб келади.

Циметидин

Аторвастатинни циметидин билан клиник аҳамиятга эга ўзаро таъсири аниқланмаган.

Итраконазол

Аторвастатинни 20 мг дан 40 мг гача дозада ва итраконазолни 200 мг доза бир вақтда қўллаш аторвастатиннинг AUC кўрсаткичини ошишига олиб келган.

Грейпфрут шарбати

Грейпфрут шарбати CYP3A4 изоферментини ингибиция қилувчи битта ва ундан ортиқ компонентлар сақлагани туфайли, уни ҳаддан ташқари кўп (кунига 1,2 л дан ортиқ) истеъмол қилиниши қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини ошишини чақириши мумкин.

CYP3A4 изоферментининг индукторлари

Аторвастатинни цитохром CYP3A4 изоферментининг индукторлари (масалан, эфавиренз, рифампицин билан ёки тешик далачой препаратлари) билан бирга қўллаш, қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини пасайишига олиб келиши мумкин. Рифампицин билан ўзаро таъсирнинг икки ёқлама механизми (CYP3A4 изоферментининг индуктори ва гепатоцитларнинг ОАТР1В1 транспортер оқсилининг ингибитори) туфайли, аторвастатин ва рифампицинни бир вақтда қўллаш тавсия қилинади, чунки рифампицинни қабул қилгандан кейин аторвастатинни кечиктирилган қабул қилиниши қон зардобида аторвастатиннинг концентрациясини аҳамиятли даражада камайишига олиб келади.

Антацидлар.

Магний гидроксиди ва алюминий гидроксидини сақловчи суспензияни бир вақтда ичга қабул қилиш қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини тахминан 35% га камайтирган, аммо бунда Хс-ПЗЛП миқдорини камайиш даражаси ўзгармаган.

Феназон.

Аторвастатин феназоннинг фармакокинетикасига таъсир қилмайди, шунинг учун цитохромнинг худди шу изоферментлари томонидан метаболизмга учровчи бошқа препаратлар билан ўзаро таъсири кутилмайди.

Колестипол.

Колестипол билан бир вақтда қўлланилганида қон плазмасидаги аторвастатиннинг концентрацияси тахминан 25% га камайган; аммо аторвастатин ва колестиполнинг мажмуасини гиполипидемик самараси ҳар бир препаратнинг алоҳида самарасидан юқори бўлган.

Дигоксин.

Дигоксин ва 10 мг дозада аторвастатинни такроран қабул қилинганда қон плазмасидаги дигоксиннинг мувозанат концентрациялари ўзгармаган. Аммо дигоксинни суткада 80 мг дозадаги аторвастатин билан мажмуада қўлланганда дигоксиннинг концентрацияси тахминан 20% га ошган. Дигоксинни аторвастатин билан бирга қабул қилаётган пациентлар учун тегишли назорат талаб қилинади.

Азитромицин.

Аторвастатинни 10 мг дозада суткада 1 марта ва азитромицинни 500 мг дозада суткада 1 марта бир вақтда қабул қилинганида қон плазмасида аторвастатиннинг концентрацияси ўзгармаган.

Перорал контрацептивлар

Аторвастатин ва норэтистерон ва этинилэстрадиол сақловчи перорал контрацептивларни

бир вақтда қўлланганда, норэтистерон ва этинилэстрадиолнинг AUC кўрсаткичини мувофиқ равишда 30% ва 20% га аҳамиятли ошиши кузатилган. Ушбу самарани аторвастатинни қабул қилувчи аёллар перорал контрацептивни танлаган вақтда ҳисобга олишлари керак.

Терфенадин

Аторвастатин ва терфенадинни бир вақтда қўллашда терфенадиннинг фармакокинетикасини клиник аҳамиятли ўзгаришлари аниқланмаган.

Варфарин

Варфарин билан мунтазам даволанаётган пациентларда ўтказилган тадқиқотларда аторвастатинни суткада 80 мг дозада бир вақтда қўлланганда, даволашнинг биринчи 4 куни давомида протромбин вақтини тахминан 1,7 секундга бироз ошишига олиб келган. Бу кўрсаткич аторвастатин билан 15 кун даволаш давомида нормага қайтган. Фақат кам ҳолларда антикоагулянт функцияга таъсир этувчи аҳамиятли ўзаро таъсир аниқланганига қарамай, кумарин антикоагулянлари билан даволанаётган пациентларда аторвастатин билан даволаш бошлангунича ва протромбин вақтини анча сезиларли ўзгаришини олдини олиш мақсадида даволаш даврида етарли даражада тез-тез протромбин вақтини аниқлаб туриш лозим. Протромбин вақтининг барқарор кўрсаткичлари қайд этилиши биланоқ, бу кўрсаткичнинг назоратни кумарин антикоагулянтларини қабул қилаётган пациентлар учун тавсия этилганидек ўтказиш мумкин. Аторвастатининг дозаси ўзгартирилганда ёки даволаш тўхтатилганида, протромбин вақтининг назоратини юқорида таърифланган тамойилларга муфовиқ ўтказиш керак. Аторвастатин билан даволаш антикоагулянтларни қабул қилмаган пациентларда қон кетишларини ривожланиши ёки протромбин вақтини ўзгаришлари билан боғлиқ бўлмаган.

Колхицин

Колхицин ва аторвастатинни бир вақтда қўллаш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаганига қарамай, ушбу мажмуани қўллаганда миопатияни ривожланиши тўғрисида хабарлар мавжуд. Аторвастатин ва колхицин бир вақтда қўлланганда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Амлодипин

80 мг дозада аторвастатин ва 10 мг дозада амлодипинни бир вақтда қўллашда мувозанат ҳолатида аторвастатиннинг фармакокинетикаси ўзгармаган.

Фузидат кислотаси

Постмаркетинг тадқиқотлар вақтида статинларни, шу жумладан аторвастатин ва фузидат кислотасини бир вақтда қабул қилаётган пациентларда рабдомиолизни ривожланиш ҳоллари аниқланган. Ушбу ўзаро таъсирнинг механизми маълум эмас. Фузидат кислотасини қабул қилиш зарур ҳисобланган ҳолларда, статинлар билан даволаш фузидат кислотасини бутун қўллаш даври давомида тўхтатилиши лозим. Статинлар билан даволаш фузидат кислотаси охирги марта қабул қилинганидан кейин 7 кундан сўнг қайтадан бошланиши мумкин. Камдан-кам ҳолларда, фузидат кислотаси билан узоқ муддатли тизимли даволаш, масалан оғир инфекцияларни даволаш учун зарур бўлса, аторвастатин ва фузидат кислоатсини бирга қўллаш зарурати, ҳар бир конкрет ҳолатда ва шифокорнинг қатъий кузатуви остида кўриб чиқилиши лозим. Мушак кучсизлиги ва сезувчанлик ёки оғриқ симптомлари пайдо бўлганида пациент дарҳол тиббий ёрдам олиш учун мурожаат қилиши лозим.

Бошқа ёндош даволаш

Клиник тадқиқотларда аторвастатин антигипертензив воситалар ва ўрин босувчи даволаш мақсадида эстрогенлар билан бирга қўлланган; нохуш ўзаро таъсирнинг клиник аҳамиятли белгилари аниқланмаган; специфик препаратлар билан ўзаро таъсирини ўрганиш бўйича тадқиқотлар ўтказилмаган.

Бундан ташқари, ОИТВ протеазаси ингибиторлари (лопинавир ва ритонавир, саквинавир ва ритонавир, дарунавир ва ритонавир мажмуаси, фосампренавир, фосампренавирнинг ритонавир билан мажмуаси ва нелфинавир), С гепатити протеазаси ингибиторлари (боцепревир), кларитромицин ва итраконазол билан бир вақтда қўлланганда аторвастатиннинг концентрациясини ошиши аниқланган. Бу препаратларни бир вақтда қўлланганда эҳтиёткорликка риоя қилиш, шунингдек аторвастатиннинг энг паст самарали дозасини қўллаш керак.

Махсус кўрсатмалар.

Жигарга таъсири

Ушбу синфнинг бошқа гиполипидемик воситаларини қўллаганда бўлгани каби, Липримар^® препарати билан даволашдан кейин “жигар” трансаминазалари АСТ ва АЛТ фаоллигини ўртача (норманинг юқори чегарасидан 3 мартадан ортиқроқ) ошиши аниқланган. Зардобда “жигар” трансаминазаларининг миқдорини (норманинг юқори чегарасига нисбатан 3 мартадан ортиқроқ) ошиши, Липримар^® препаратини қабул қилган пациентларнинг 0,7% да кузатилган. Бундай ўзгаришларнинг тезлиги препаратни 10 мг, 20 мг, 40 мг ва 80 мг дозаларда қўллаганда мувофиқ равишда 0,2%, 0,2%, 0,6% ва 2,3% ни ташкил қилган. “Жигар” трансаминазаларининг фаоллигини ошиши одатда сариқлик ёки бошқа клиник кўринишлар билан кечмаган. Липримар^® препаратининг дозаси пасайтирилганда, препарат вақтинча ёки тўлиқ бекор қилинганда “жигар” трансаминазаларининг фаоллиги дастлабки даражасига қайтган. Кўпчилик пациентлар ҳеч қандай клиник оқибатларсиз, Липримар^® препаратини камайтирилган дозада қабул қилишни давом эттирганлар.

Даволашни бошлашдан олдин, Липримар^® препаратини қўллаш бошланганидан 6 хафта ва 12 хафтадан кейин ёки унинг дозаси оширилганидан кейин, шунингдек даволашнинг бутун курси вақтида жигар функцияси кўрсаткичларини назорат қилиш керак. Жигар функциясини, шунингдек жигарни шикастланиши белгилари пайдо бўлганида ҳам текшириш керак. “Жигар” трансаминазалари фаоллиги ошган ҳолларда уларнинг фаоллиги нормаллашгунигача назорат қилиш керак. Агар АСТ ва АЛТ фаоллигини норманинг юқори чегарасига нисбатан 3 мартадан ортиқроқ ошиши сақланса, дозани пасайтириш ёки Липримар^® препаратини бекор қилиш тавсия қилинади (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг).

Липримар^® ни алкоголни кўп миқдорда истеъмол қилувчи ва/ёки анамнезида жигар касаллиги бўлган пациентларда эҳтиёткорлик билан қўллаш керак. Жигарнинг фаол касаллиги ёки қон плазмасида “жигар” трансаминазалари фаоллигини номаълум генезли доимий ошиши, Липримар^® препаратини қўллашга қарши кўрсатма бўлиб ҳисобланади (“Қўллаш мумкин бўлмаган ҳолатлар” бўлимига қаранг).

Скелет мушакларига таъсири

Липримар^® препаратини қабул қилган пациентларда миалгия аниқланган (“Ножўя таъсирлари” бўлимига қаранг). Миопатия (КФК фаоллигини норманинг юқори чегарасидан 10 мартадан ортиқроқ ошиши билан кечувчи мушакларда оғриқ ёки мушак кучсизлиги) ташҳисини диффуз миалгия, мушакларда оғриқ ёки мушак кучсизлиги ва/ёки КФК фаоллигини яққол ошиши бўлган пациентларда тахмин қилиш мумкин. КФК фаоллигини яққол ошиши, тасдиқланган миопатия мавжудлигида ёки тахмин қилинган ҳолларда Липримар^® препарати билан даволашни тўхтатиш керак. Ушбу синфнинг бошқа препаратлари билан даволаганда миопатия хавфи, CYP3A4 изоферментининг кучли ингибиторлари (масалан, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол ва ОИТВ протеаза ингибиторлари, шу жумладан ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир ва бошқалар), гемфиброзил ёки бошқа фибратлар, боцепревир, эритромицин, никотин кислотаси липидлар миқдорини пасайтирувчи дозада (суткада 1 г дан ортиқ дозада), эзетимиб, азол замбуруғларга қарши воситалар, колхицин, телапревир, боцепревир ёки типранавир/ритонавир билан бир вақтда қўллаганда ошган. Бу препаратларнинг кўпчилиги CYP3A4 изоферменти билан боғлиқ метаболизмни ва/ёки дори воситаларини ташилишини ингибиция қилади. Маълумки, CYP3A4 изоферменти – аторвастатиннинг биотрансформациясида иштирок этувчи жигарнинг асосий изоферментидир. Липримар^® препаратини фибратлар, эритромицин, иммунодепрессантлар, азол замбуруғларга қарши воситалари ёки липидлар миқдорини пасайтирувчи дозаларда (суткада 1 г дан ортиқ дозада) никотин кислотаси билан бирга буюрилганда, шифокор даволашдан кутилаётган фойда ва бўлиши мумкин бўлган хавфни синчиклаб баҳолаши керак. Мушакларда оғриқ ва кучсизликни аниқлаш мақсадида, айниқса даволашнинг биринчи ойлари давомида ва кўрсатилган воситаларнинг биронтасининг дозасини оширишда пациентларни мунтазам кузатиш керак. Мажмуавий даволашга зарурат бўлган ҳолларда юқорида санаб ўтилган воситаларнинг пастроқ бошланғич ва самарани бир маромда сақлаб турувчи дозаларини қўллаш имкониятини кўриб чиқиш керак. Аторвастатин ва фузидат кислотасини бир вақтда ишлатиш тавсия этилмайди, шунинг учун фузидат кислотаси билан даволаниш вақтида аторвастатинни бекор қилиш тавсия этилган. Бунга ўхшаш вазиятларда КФК фаоллигини вақти-вақти билан назорат қилишни тавсия қилиш мумкин, лекин бундай кузатиш оғир даражали миопатияни ривожланишини олдини олиш имконини бермайди (“Бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири” бўлимига қаранг).

Даволашни бошлашдан олдин

Аторвастатинни рабдомиолизни ривожланишига олиб келиши мумкин бўлган омиллари бўлган пациентларга эҳтиёткорлик билан буюриш керак. КФК фаоллигининг назоратини аторвастатин билан даволашни бошлашдан олдин қуйидаги ҳолларда ўзказиш керак:

• буйрак функциясини бузилиши,
• гипотиреоз,
• анамнезда ёки оилавий анамнезда пациентда наслий мушак бузилишлари,
• аввал ўтказилган ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари (статинлар) ёки фибратларнинг мушак тўқимасига токсик таъсири,
• анамнезда жигар касалликлари ва/ёки алкоголни анча кўп миқдорларда истеъмол қилувчи пациентлар,
• 70 ёшдан ошган пациентларда, бу пациентларда рабдомиолизни ривожланишига олиб келиши мумкин бўлган омиллар аллақачондан борлигини ҳисобга олиб, КФК назорат қилиш заруратини баҳолаш керак,
• қон плазмасида аторвастатиннинг концентрациясини ошиши кутилган вазиятлар, масалан, бошқа дори воситалари билан ўзаро таъсири («Дориларнинг ўзаро таъсири» бўлимига қаранг).

Бундай вазиятларда хавф/фойда нисбатини баҳолаш ва пациентнинг ҳолатини тиббий кузатувини амалга ошириш керак.

КФК фаоллиги анча ошган (норманинг юқори чегарасидан 5 мартадан ортиқ ошган) ҳолларда, аторвастатин билан даволашни бошламаслик керак.

Бошқа ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларини қўллаганда бўлгани каби, Липримар^® препаратини қўллаганда ҳам миоглобинурия билан боғлиқ ўткир буйрак етишмовчилиги билан кечувчи рабдомиолизнинг кам ҳоллари таърифланган. Рабдомиолизни ривожланиш хавф омили бўлиб, ундан олдин юз берувчи буйрак функциясини бузилиши ҳисобланиши мумкин. Бундай пациентларда скелет-мушак тизими ҳолатини янада синчков назоратини таъминлаш лозим. Миопатия симптомлари пайдо бўлганида ёки рабдомиолиз фонида буйрак етишмовчилигини ривожланиш хавф омиллари (масалан, оғир даражали ўткир инфекция, артериал гипотензия, катта жарроҳлик аралашувлари, жароҳатлар, метаболик, эндокрин ва электролит бузилишлари ва назорат қилиб бўлмайдиган тиришишлар) бўлган ҳолларда, Липримар^® препарати билан даволашни вақтинча тўхтатиш ёки тўлиқ бекор қилиш керак.

Диққат! Тушунтириб бўлмайдиган оғриқлар ва мушак кучсизлиги пайдо бўлганида, айниқса агар улар лоҳаслик ёки иситма билан кечса, дарҳол шифокорга мурожаат қилиш кераклиги ҳақида пациентларни огоҳлантириш керак.

Холестерин концентрациясини фаол пасайтириш ёрдамида инсультни олдини олиш (профилактикаси) (SPARCL)

Юрак ишемик касаллиги бўлган, яқинда инсульт ёки транзитор ишемик хуружни ўтказган, бошланғич босқичида аторвастатинни 80 мг дозада қабул қилган пациентларда инсультнинг кичик турларининг ретроспектив таҳлилида, плацебо қабул қилган пациентларга нисбатан, геморрагик инсультни ривожланиш тезлиги анча юқори эканлиги аниқланган. Юқори хавф тадқиқотнинг бошида анамнезида геморрагик инсульт ёки лакунар инфаркти бўлган пациентларда айниқса сезиларли бўлган. Ушбу гуруҳ пациентларда аторвастатинни 80 мг дозада қабул қилинганда фойда/хавф нисбати етарли даражада аниқланмаган, шу боисдан даволашни бошлашдан олдин бундай пациентларда геморрагик инсультни ривожланиш хавфини синчиклаб баҳолаш керак.

Инсульт ёки транзитор ишемик хуруж ((ТИХ) ни аввалги 6 ой давомида ўтказган, суткада 80 мг аторвастатин буюрилган, юрак ишемик касаллиги (ЮИК) бўлмаган 4731 нафар пациент иштирокида ўтказилган клиник тадқиқотнинг махсус таҳлилидан сўнг, аторвастатинни 80 мг дозада қабул қилган гуруҳда, плацебо гуруҳига нисбатан, геморрагик инсультни кўпроқ учраши аниқланган (плацебо гуруҳидаги 33 га нисбатан аторвастатин гуруҳида 55). Геморрагик инсульти бўлган пациентларда тадқиқотга киритилаётган пайтда такрорий геморрагик инсульт учун янада юқори хавф бўлган (плацебо гуруҳидаги 2 га нисбатан аторвастатин гуруҳида 7). Бироқ, аторвастатинни суткада 80 мг дозада қабул қилган пациентларда бошқа ҳар қандай турдаги инсультлар камроқ (311 га нисбатан 265) ва юрак-қон томир асоратлари ҳам камроқ бўлган (204 га нисбатан 123).

Қандли диабет

Айрим маълумотлар, ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари (статинлар), дори воситалари синфи сифатида қон плазмасида глюкозанинг концентрациясини ошишига олиб келиши мумкин, қандли диабетини ривожланиш хавфи юқори бўлган айрим пациентларда эса, қандли диабетда бўлгани каби мувофиқлаштиришни талаб этувчи гипергликемия ҳолати ривожланиши мумкинлигини тасдиқлайди. Шундай бўлсада, бу хавф, қон томир асоратлари хавфи нуқтаи назаридан, ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари (статинлар) билан даволашдан кутиладиган фойдадан устун бўла олмайди, шунинг учун бу давлашни бекор қилишга сабаб бўла олмайди. Хавф гуруҳига (қонда глюкозанинг концентрацияси оч қоринга 5,6 дан 6,9 ммоль/л гача, ТВИ > 30 кг/м², қон плазмасида триглицеридларнинг юқори концентрацияси, артериал гипертензия) мансуб пациентлар тиббий назорат остида бўлишлари, шу жумладан маҳаллий тавсияларга мувофиқ қоннинг биокимёвий параметрларини назоратини ўтказиш лозим.

Ўпканинг интерстициал касаллиги

Айрим ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари (статинлар) билан даволаш фонида, айниқса узоқ муддатли даволаш фонида ўпканинг интерстициал касаллигининг якка ҳолатлари аниқланган. Ҳансираш, балғамсиз йўтал ва соғлиғининг умумий ҳолатини ёмонлашуви (толиқиш, тана вазнини камайиши ва иситма) кузатилиши мумкин. Агар пациентда ўпканинг интерстициал касаллиги шубҳа қилинса, аторвастатин билан даволашни бекор қилиш керак.

Эндокрин функция

ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари (статинлар), шу жумладан аторвастатин қўлланганда,  глюкоза билан бириккан гемоглобин (HbA1) ва оч қоринга қон плазмасида глюкозанинг концентрациясини ошиши аниқланган. Шундай бўлсада, ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторлари (статинлар) ни қабул қилиш фонида қон томир асоратлари хавфини пасайиш даражасига нисбатан, гипергликемия хавфи пастроқ бўлган.

Ҳомиладорлик ва эмизиш даврида қўлланиши.

Липримар^® ни ҳомиладорликда қўллаш мумкин эмас.

Репродуктив ёшдаги аёллар даволаш вақтида контрацепциянинг адекват усулларидан фойдаланишлари керак. Липримар^® препаратини контрацепциянинг адекват усулларини қўллмайдиган туғруқ ёшидаги аёлларда қўллаш мумкин эмас.

ГМГ-КоА-редуктаза ингибиторларининг (статинларнинг) ҳомилага она қорнида таъсиридан сўнг туғма аномалияларнинг кам ҳоллари аниқланган. Ҳайвонларда ўтказилган тадқиқотларда репродуктив функцияга токсик таъсири кўрсатилган. Липримар^® ни эмизиш даврида қўллаш мумкин эмас. Аторвастатин кўкрак сути билан чиқариладими, ёки йўқми маълум эмас. Лактация даврида препаратни қўллаш зарурати туғилганида эмизикли болаларда ноҳуш кўринишлар хавфидан сақланиш мақсадида эмизишни тўхтатиш керак.

Автомобилни ва мураккаб техникани бошқариш қобилиятига таъсири

Липримар^® препаратини транспорт воситаларини бошқариш ва диққатни юқори жамлаш ва психомотор реакцияларнинг тезлигини талаб этувчи потенциал хавфли фаолият туралари билан шуғулланиш қобилиятига таъсири ҳақида маълумотлар йўқ. Бироқ, бош айланиши ривожланиши мумкинлигини ҳисобга олиб, санаб ўтилган фаолият турларини бажаришда эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

Препарат болалар ололмайдиган жойда сақлансин ва яроқлилик муддати ўтгач қўлланилмасин.

Дозани ошириб юборилиши.

Липримар^® препаратининг дозасини ошириб юборилишини даволаш учун специфик антидоти йўқ.

Доза ошириб юборилган ҳолларда заруратга қараб, симптоматик даволашни ўтказиш керак. Жигарнинг функционал синамаларини ўтказиш ва КФК фаоллигини аниқлаш керак. Препарат қон плазмаси оқсиллари билан фаол боғланганлиги сабабли, гемодиализ самарасиздир.

Чиқарилиш шакли

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар 10 мг, 20 мг, 40 мг ва 80 мг.

10 таблеткадан поливинилхлорид ва алюмин фольгали блистерда.

10 таблеткадан 3 блистер қўллаш бўйича йўриқномаси билан бирга картон қутида.

Сақлаш шароити

25^оС дан юқори бўлмаган ҳароратда сақлансин.

Яроқлилик муддати

3 йил.